אכונדרופלזיה - Achondroplasia

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

אכונדרופלזיה
Achondroplasia
שחקן הפעלולים האמריקאי ג'ייסון אקונה הלוקה באכונדרופלזיה.
שמות נוספים	אכונדרופלסיה
יוצר הערך	פרופסור מוטי שוחט

אכונדרופלזיה Achondroplasia היא פגם גנטי הגורם לגמדות.

גופם של הלוקים בפגם ניכר בגפיים עליונות ותחתונות קצרות באופן יחסי, בעוד הגו (טורסו) באורך נורמלי ביחס לגיל. גובהם הממוצע של בני אדם כאלה הוא 131 סנטימטר לגברים ו- 123 ס"מ לנשים. בחלק מהמקרים ייתכנו שינויים נוספים, כמו היקף ראש מוגדל, מצח בולט וגשר אף שקוע. אכונדרופלזיה נגרמת כתוצאה ממוטציה גנטית בקולטן להורמון הגדילה של פיברובלסטים מסוג 3 (Fibroblast growth factor receptor 3). ב-80% מהמקרים התהליך מתרחש כמוטציה ספונטנית (חדשה) בשלב ההתפתחות המוקדמת. במקרים אחרים, המוטציה עוברת בתורשה מההורים ביחסי דומיננטיות. אלה הסובלים מפגיעה בשני גנים, בדרך כלל לא שורדים. האבחנה מבוססת לעיתים קרובות על פי הסימפטומים, אך אם אינה וודאית, היא יכולה להתבסס גם על בדיקות גנטיות. הטיפולים יכולים לכלול קבוצות תמיכה וניתוחים להארכת גפיים. בנוסף, מתבצעים מאמצים למנוע סיבוכים שיכולים להתלוות להפרעה, כמו השמנת יתר, הידרוצפלוס, דום נשימה במהלך שינה, דלקת האוזן התיכונה והיצרות בתעלת עמוד השדרה. תוחלת החיים של הסובלים מההפרעה פחותה בעשר שנים מהממוצע.

סוגים

• Thanatophoric Dysplasia - זוהי הצורה הקשה ביותר של המחלה שאינה מאפשרת יילודים ברי חיות, מתאפיינת בקיצור ניכר של הגפיים, בראש גדול (Clover Leaf), בעיניים בולטות, בחזה צר וקטן, בבטן בולטת ובמומים בלב ובמוח. ברנטגן אופיינית צורת "U" של החוליות במבט קדמי. העצמות הארוכות קצרות מאוד ומעוקמות (לעצם הפמור מראה של "ידית טלפון"). במטאפיזות רואים שלוחות מחודדות (Spikes). נמצא, שהפגם הגנטי הוא בגן FGFR3, אותו הגן הגורם לאכונדרופלזיה והיפוכונדרופלזיה. המוטציה גם כאן היא באתר ספציפי בגן (באזור פעילות חשוב של הגן) והיא חוזרת ברוב הגדול של החולים. רוב המקרים הם מוטציה ספונטנית.

• אכונדרופלזיה – צורה יחסית שכיחה של קומה נמוכה מאד עקב ליקוי בגדילת העצמות הארוכות. זה הוא הפגם הגנטי השכיח ביותר בקרב מחלות השלד הקשות.
  ההפרעה מועברת בצורה אוטוזומלית-דומיננטית, אך 80% מן המקרים נובע ממוטציות חדשות. המחלה מאופיינת בהאטה של קצב גדילת העצם האנכונדרלית, אף כי מתחת המיקרוסקופ כל שכבות העצם נראות תקינות. העצמות השטוחות (האחראיות על גדילת החוליות/גו) תקינות, ולכן הדיספרופורציה. המראה הקליני די אופייני. קיים קיצור גפיים, בעיקר באזורים הפרוקסימליים (Rhizomelic Type). הגפיים קצרות כבר מלידה, ולרוב קיים גם היקף ראש גדול יחסית, בליטה של המצח קדימה (Frontal Bossing) וגשר אף שקוע. בתקופת הילדות הגפיים מכוסות קפלי עור מיותרים, כפות הידיים קצרות ורחבות, וקיים רווח יחסית גדול בין האגודל לאצבע 2, ובין אצבע 3 לאצבע 4. בינקות קיימת גיבנת (Gibus) באזור הגב התחתון (לומברי). הגיבנת מתחלפת ובהדרגה הופכת ללורדוזיס (מגיל שנה אחת). אופייני שהפיבולה ארוכה יותר מעצם הטיביה ועקב כך יש רגלי O.
  לרוב החולים יש היפוטוניה, ומוצאים בדרך-כלל איחור בהתפתחות המוטורית בתקופת הינקות (משני להיפוטוניה). ההתפתחות השכלית נורמלית. קיימת גמישות מרובה של הפרקים, ולכן אכונדרופלסטים מצליחים כלוליינים בקרקסים. היקף הראש, כאמור, גדול (קיימות עקומות גדילה של היקף הראש מיוחדות לאכונדרופלסטים). היקף הראש הממוצע הוא מעל אחוזון 97 של ילדים נורמליים, וקיימות עקומות נפרדות להיקפי ראש של אכונדרופלסטים. ב-CT ניתן לראות עודף נוזל בחדרים וסביב המוח: הלחץ החדרי בדרך-כלל תקין. בנוסף, קיימים מאפיינים בפנים: עצם המקסילה אינה מפותחת יחסית והלסת התחתונה נראית בולטת קדימה (פרוגנטיזם יחסי), לכן יש לחולים אלה בעיות במנשך. החולים סובלים מדלקות אוזניים רבות, ולכן שכיחות הפרעות שמיעה בגיל מבוגר.
  גם צילומי הרנטגן אופייניים. אין שינויים באפיפיזות או במטאפיזות של העצמות. לעצם ה-Iliac יש צורת "אוזני פיל". הפלביס קצר. בצילום עמוד השדרה קיים סימן אבחנתי. המרחק ה-Interpedicular הולך וקטן בהדרגה מחוליה L1 עד ל-L5, במקום לגדול. ייתכנו גם שינויים נוספים בחוליות. ה-Foramen Magnum קטן ואינו סדיר בצורתו. בצילום העצמות הארוכות ניתן להבחין שהן קצרות ורחבות, ובפרט באזורים הפרוקסימליים של הגפיים. לעתים למטאפיזות יש צורת V. בצילום חזה צדדי ניתן להבחין בקיצור הממד האנטריופוסטריורי (קידמי-אחורי).
  הטיפול נשמר לסיבוכים: לעתים נדירות מופיע הידרוצפלוס (חסימה בגובה Foramen Magnum), אשר לעתים קרובות מלווה בלחץ על מח השדרה והשורשים הספינליים - ובאלה יש לטפל. חשוב הייעוץ הפסיכו-סוציאלי. כאמור בהקדמה, קיימת חשיבות רבה ביותר לאבחנה מדויקת, שכן אם נולד ילד עם אכונדרופלזיה להורים בריאים - ניתן להבטיח להורים סיכויים רגילים בהמשך לילד בריא.
  בשנה ראשונה לחיים יש שכיחות יתר של מוות פתאומי. עקב היצרות דרכי האוויר העליונות יש בחולים שכיחות רבה של הפסקות נשימה (אפניאות) חסימתיות.
  תוחלת החיים תקינה, פרט למקרים שמתפתחים הידרוצפלוס או סימני לחץ על עצבים. הגובה הממוצע שאליו מגיעים החולים הוא כ-125 סנטימטר בבנות ו-131 סנטימטר בבנים. לעתים דרושים ניתוחים אורתופדיים כדי למנוע, למשל, Bowing של הרגליים. החולים המבוגרים סובלים מבעיות גב, ועקב היצר של חלל חוט השדרה להרבה מהם יש לחץ על חוט השדרה וכלי הדם המזינים אותו, אשר מתבטא בתופעות נוירולוגיות, בעיקר בזמן הליכה.
  פותחו ברוסיה, בספרד ובאיטליה שיטות להארכת גפיים. שוברים את העצמות הארוכות ומותחים את הקלוס הנוצר במקום השבר. ניתן לקבל הארכה של כ-15 סנטימטר בגובה הטיביה ועוד 15 סנטימטר בגובה הפמור. קצב הארכה הוא כ-1 מילימטר ביום וכל התהליך נמשך כשנה וחצי, שמתוכה הילדים על כיסא גלגלים כחצי שנה. עדיף לבצעה בגילים 20-12 שנה.
  טיפול בהורמון גדילה הוא ניסיוני בשלב זה, ואף שהוא מדגים הגברת קצב גדילה, יעילותו פחותה מזו של הארכת גפיים, ובשלב זה אינו חלק מהטיפול המקובל.
  נמצא האחראי הגנטי למחלה: FGFR3 (קולטן להורמון גדילה של פיברובלסטים מסוג 3). בכ-98% מהחולים יש אותו שינוי בחלק הטרנסממברנלי של הגן. מכיוון שרוב המקרים מהווים מוטציות ספונטניות, הרי שמקום המוטציה באכונדרופלזיה הוא "הנקודה הכי חמה" בגנום למוטציה ספונטניות (Hot Spot). איתור הגן והפגם מאפשר אבחון מדויק כבר בשלב תוך-רחמי מוקדם ומבטיח קידום של אמצעי טיפול ספציפיים בעתיד.

• היפוכונדרופלזיה - כהכללה זוהי צורה קלה יותר (וסימנים יחסית קלים) של אכונדרופלזיה.
  התמונה הקלינית של מחלה זו דומה מאוד לאכונדרופלזיה, אך היא קלה יותר ומאובחנת לרוב בגיל 3-2 שנים. היא כנראה שכיחה יותר מאכונדרופלזיה, ואינה מאובחנת ברוב המקרים, היות שהפגיעה בגובה קלה. ואמנם נמצא, שהפגם הגנטי באותו גן - FGFR3 וברוב החולים אותן 3-2 מוטציות - שונות מזו שבאכונדרופלזיה. גם צורה זו מועברת בצורה דומיננטית. היא מתבטאת בגפיים קצרות בחלקן הפרוקסימלי ובשינויים רדיולוגיים דומים לאלו שבאכונדרופלזיה, אם כי במידה קלה יותר. ברוב המקרים לא מופיעים השינויים בפנים, והיקף הראש הוא בגבול הנורמה.

סימנים קליניים

הצורה של אכונדרופלזיה זו הצורה המוכרת לציבור יותר מכל צורה אחרת של מחלת עצם מולדת - לסובלים מבעיה זו יש קיצור ניכר של הגפיים, וא הגו כמעט לגמרי תקין. לכן כשהם יושבים לא ניכר שהם כה קטנים - רק בעמידה ניתן להבחין בקיצור קיצוני של הגובה. לחולים עם אכונדרופלזיה הקף הראש גדול מהנורמה (עקב גדילה לא פרופורציונלית של עצמות הגולגולת) אך אין להם בעיה שכלית.

האבחנה ניתנת לאישור בבדיקת סקירת השלד בצילומי רנטגן.

בתקופת הילדות יש להם גמישות יתר ניכרת של הפרקים - זו הסיבה שחלק מהם שימשו כ"נערי גומי" בקירקסים. הם נוטים לדלקות אזניים מרובות. בגיל מבוגר יתכנו כאבי גב (בעיקר בעת הליכה). לעיתים יש עקמומיות של הרגליים בצורת רגלי O הניתנים ליישור בניתוח. ישנם גם ניתוחים להארכת גפיים - התוצאות הן טובות יחסית.

הצורה הפחות חמורה של אותה מחלה המכונה היפוכונדרופלזיה - אצלם הגובה יכול להגיע ל-140 סנטימטר עד 150 סנטימטר, היקף הראש תקין לרוב, וישנם פחות סיבוכים עם השנים.

חשובה אבחנה מדויקת ולא תמיד האבחנה נעשתה בעבר בצורה הנוכחית המקובלת - יש תמיד לוודא אבחנה במכון גנטי. עדיף לעשות זאת דרך בדיקת החולה עצמו ע״י רופא גנטיקאי (או לפחות תמונות וצילומי רנטגן ו/או נתונים אחרים).

צורת ההעברה התורשתית

הורשה אוטוזומלית דומיננטית. 80% מהמקרים נולדים להורים בריאים ומייצגים מוטציה טרייה - כלומר להורים אין את הפגם הגנטי והוא נוצר בביצית או הזרע הספציפיים שיצרו את העובר.

מידת ביטוי המחלה: ביטוי מלא.

בעיות נילוות שאפשר להדגים בבדיקות בהיריון

קשה לאבחן סוג זה של מחלת עצם במהלך ההיריון שכן הקיצור בגדילה (נמדד על ידי מדידת הירך של העובר) או עליית הקף הראש הופכים לחריגים רק אחרי שבוע 32-30.

בשבוע 24 להיריון (אז מבוצעת סריקת מערכות) הפער בין אורך הירך (או הקף הראש) של העובר לגודל הממוצע/הרגיל מאד קטן ולא חריג פער של עד (שבוע אחד בלבד) הנחשב לפער בתחום הנורמה. פער כזה יכול להישאר ללא שינוי עד שבועות 30-34 להיריון, ורק אז לחרוג לדרגה המחשידה לקיום מחלת עצם מולדת. לכן, יש הרואים בשילוב של הגדלת היקף הראש (בשבוע) וקיצור הירך (בשבוע) בתקופה של סריקת המערכות (שבוע 22-24 להיריון סיבה מספקת להעלות את החשד הקליני לאכונדרופלזיה. ברוב המכריע של המקרים שבהם נמצא פער כזה לא מדובר בחריגה הקשורה בבעיה רפואית אמיתית בעובר. אולם שילוב זה יכול לכוון לצורה מאד מסוימת של בעיות בצמיחת העצם כמו אכונדרופלזיה. כאמור, במחלה זו הקיצור של הירך והרחבת הקף הראש יכולים לבלוט יותר רק בשבועות מתקדמים מאד של ההיריון (שבוע 34 ויותר מאוחר), שבוע יחסית מאוחר לבצע את הברור ולפעול לפי התוצאות.

סיכון שהתופעה תחזור בהיריון נוסף

לחולים באכונדרופלזיה: אם רק אחד מבני הזוג עם אכונדרופלזיה הסיכון הוא 50% בכל היריון (אם גם לבן הזוג השני ישנה מחלת עצם, הסיכון של העובר לסבול ממחלת עצם תלוי בסוג המחלה של בן הזוג גם כן). אם לשני בני הזוג אכונדרופלזיה הסיכון לאכונדרופזיה הוא 50% אך קיים סיכון נוסף של עד 25% לילוד שיסבול מצורה ממיתה של מחלת שלד קשה שהיא תוצאה של שילוב שני גנים לא תקינים משני ההורים.

להורים בריאים שנולד להם ילד עם אכונדרופלזיה הסיכון להישנות בכל היריון נוסף אינו מוגבר וקטן מ- 1:1000. כך גם המצב לגבי בני משפחה רחוקי יותר.

מידע גנטי מולקולרי

הגן למחלה: הגן למחלה נמצא ונקרא FGFR3. מסתבר שבגן זה ישנו פגם מוטציה אחד שאופייני לכ-97% ממקרי אכונדרופלזיה. ישנה מוטציה אחרת שאחראית לכ-70% ממקרי היפוכונדרופלזיה. כיון שרוב החולים מייצגים מוטציה טרייה (ההורים בריאים) המסקנה היא שהמוטציות הללו מתרחשות בנקודות "חמות" הנוטות במיוחד לעבור מוטציה. עוד ניתן להסיק שהמוטציה הגורמת לאכונדרופלזיה פוגעת בגן בנקודה יותר קריטית לחלבון מאשר המוטציה בהיפוכונדרופלזיה. מאידך, מוכרות מוטציות אחרות בגן שגורמות אף למחלה קשה יותר מאכונדרופלזיה הנקראת anatophoric dwarfism (צורה זו קשה ולא מאפשרת חיים "צורה ממיתה").

אמצעים לברור גנטי

בדיקה אבחנתית

בדיקה ישירה לחיפוש המוטציה השכיחה והאופינית ל- 99% ממקרי אכונדרופלזיה. נמצאו מקרים נדירים של אכונדרופלזיה או היפוכונדרופלזיה שבהם המוטציה היא באזורים אחרים של הגן FGFR3 - אך אלו קשים יותר לבדיקה ובדרך כלל לא נבדקים כבשיגרה.

בדיקת נשאות: אין נשאות - הנשאים הם חולים.

בדיקת העובר

כמו בבדיקה אבחנתית. ניתן לזהות את הפגם כבר בשבועות מוקדמים של ההיריון אך ורק על ידי בדיקת הפגם הגנטי בתאי מי שפיר. ניתן לשקול לבצע בדיקה זו ברגע שנמצאת הקומבינציה של קיצור ירך ועליית הקף ראש (מיד אחרי סקירת המערכות), כשהחריגה מהנורמה עדיין קטנה ולא אבחנתית (ורוב הסיכויים - הערכה גסה 99% - שהבדיקה תמצא בכל זאת תקינה). לחליפין ניתן לדחות את הבדיקה ולעקוב בעזרת אולטרסאונד - ורק אם הפערים במדדי הגדילה והחריגה מהנורמה יגדלו כי אז לבצע דיקור מי שפיר לבדיקה הגנטית-מולקולרית.

בדיקת צילום רנטגן של העובר יכולה לעזור באבחנה החל משבוע 28 להיריון - בתנאי שמסתכלים על הצילומים מומחים המנוסים בזיהוי המחלה ברנטגן בעובר.

טיפול

בניתוח להארכת הגפיים שוברים את העצמות הארוכות ומרחיקים אותן זו מזו, ובתהליך רגנרציה מתמלא מקום הרווח. ניתן לקבל הארכה של כ־20% מאורך העצם המקורית (תוספת של כ־15 ס"מ), קצב הארכה הוא כ-1 מ"מ ביום, כל התהליך נמשך כשנה וחצי, שמתוכו יושבים החולים על כיסא גלגלים כחצי שנה.[6]

ביבליוגרפיה

אנציקלופדיה גנופדיה - למידע המיועד לציבור הרחב: אנציקלופדיה גנטית לייעוץ גנטי, מחלות גנטיות ובדיקות גנטיות בשפה העברית ובצורה המתאימה גם למידע עבור המשפחות

המידע שבדף זה נכתב על ידי מוטי שוחט