שינוי בפרדיגמה הטיפולית לילדים עם אכונדרופלזיה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

שינוי בפרדיגמה הטיפולית לילדים עם אכונדרופלזיה
'
יוצר הערך	ד"ר לאוניד צייטלין וד"ר רוית רגב

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפרעות גדילה

אכונדרופלזיה היא מחלת שלד המתאפיינת בקומה נמוכה קיצונית (בגברים, גובה ממוצע של 1.31 מטר ובנשים גובה ממוצע של 1.24 מטר). השכיחות באוכלוסייה היא כ־1:25,000-30,000 לידות חי. הקומה הנמוכה גורמת לפגיעה קשה באיכות החיים, חוסר יכולת לתפקד בסביבה רגילה וצורך בהתאמה והנגשה, בעיות שילוב בחברה והשלכות פסיכולוגיות הנובעות מכך.

לא פחות חשובים הם הביטויים האחרים של המחלה: היצרות של FM) foramen magnum), היצרות והפרעות נשימה בנאזופרינגס, היצרות תעלה ספינלית ופורמינות בעמוד שדרה תחתון. סיבוכים אלה עלולים לגרום למוות פתאומי בגיל הינקות, לחוסר שגשוג, למגבלה בניידות ולכאבים לאורך שנים.

היצרות של ה־FM מתבטאת בעיקר בשנתיים הראשונות לחיים. סיבוך זה, באם אינו מטופל, יכול לגרם לדום נשימה ולתמותה ולכן יש חשיבות מכרעת למעקב קליני והדמייתי כבר בשלב ראשוני זה. יש לבצע הדמיה מוקדם ככל האפשר על מנת לאבחן היצרות של היצרות של ה־FM ולבצע דהקומפרסיה על ידי נוירוכירורג במידת הצורך. בנוסף, על מנת למנוע לחץ על חוט השדרה בצומת הסרויקומדולרית, יש צורך בהדרכה להורים של מרפאה בעיסוק על דרכי נשיאה וישיבת התינוק בשלבים הראשונים של החיים למניעת לחץ נוסף על חוט השדרה.

גנטיקה של המחלה

אכונדרופלזיה נגרמת בשל שינוי בגן Fibro blast growth factor receptor 3 (FGFR3) הגורם להגברה של המערכת המדכאת את שפעול הכונדרוציטים. ההורשה היא אוטוזומלית דומיננטית, אולם רוב השינויים הם ספורדיים.

הכונדרוציטים הם תאי הסחוס מהם נוצרת העצם בתהליך אשר נקרא אוסיפיקציה (מעבר בין סחוס לעצם). התהליך מתרחש בכל תקופת הגדילה ועד לסגירה של האפיפיזות, המסמנת את סוף תהליך הגדילה. באכונדרופלזיה ישנה הגברה של מסלול זה המונעת שגשוג של כונדרוציטים ובכך מעכב גדילה ליניארית.

הטיפולים הקיימים

הטיפול באכונדרופלזיה היה תומך בעיקרו. הטיפול כלל טיפול בסיבוכים כגון ניתוחי דקומפרסיה של FM ולמינאקטומיה אחורית של חוליות מותניות המהווים מענה להיצרות מעבר קרניו־צרוויקלי ועמוד שדרה תחתון, בהתאמה. חסימה של דרכי נשימה עליונות מטופלת על ידי ניתוחים של הסרת שקדים ואדנואידים ואם התופעה חוזרת - באמצעות הנשמה לא פולשנית Bilevel Positive Airway Pressure‏ (BPAP). כמו כן נעשים ניתוחים לתיקון צירים ברגליים בשל genuvarum והתאמה של עזרים לקומה הנמוכה הקיצונית.

קיים אחוז לא קטן של חזרות הסיבוכים הנ"ל למרות הטיפולים הכירורגיים. חלק מהמטופלים בוחרים לעבור ניתוחים אורטופדיים להארכת גפיים עם מקבע חיצוני (מכשיר אליזרוב) או פנימי (מסמר מתארך). הטיפול במוסד שלנו נעשה בשניים-שלושה שלבים ומביא להארכה כוללת של בין 12 ס"מ ל־25 ס"מ. הניתוחים הללו מורכבים, כרוכים בתופעות לוואי, בתקופת שיקום ממושכת ובסבל מתמשך.

טיפול תרופתי המטפל בגורם המחלה - אנאלוג של CNP

בשנת 2021 אושרה על ידי ה־FDA וה־EMA תרופה לטיפול באכונדרופלזיה.

במקביל למסלול ה־FGFR3 המדכא את שגשוג תאי הכונדרוציטים ומדכא גדילה ליניארית, ישנו מסלול נגדי המעודד שפעול של כונדרוציטים וגורם לצמיחה ליניארית. מסלול זה מתווך על ידי CNP) c-natriuretic peptide). בשל המוטציה ב־FGFR3 אצל חולי אכונדרופלזיה, ה־CNP האנדוגני איננו מצליח לדכא את המסלול המופעל ביתר לדיכוי הכונדרוציטים על ידי FGFR3.

התרופה היא אנאלוג של CNP עם זמן מחצית חיים ארוך יותר מאשר הפפטיד האנדוגני, מה שמאפשר הפעלה של המסלול האנדוגני ועידוד צמיחה ליניארית. התרופה מאושרת לשימוש החל מגיל שנתיים ועד גיל סגירת לוחיות הגדילה וניתנת בהזרקה תת עורית יומיומית על ידי הורים בבית.

יעילות הטיפול - תוצאות מחקרים

מחקר פאזה III מבוקר פלצבו הכלל ילדים בגילאי חמש שנים ומעלה עם אכונדרופלזיה הדגים עלייה בקצב הגדילה השנתי של 1.57 ס"מ בשנה (0.0001>p) כתוספת לקצב הגדילה הבסיסי שלהם (שעמד על כ־4 ס"מ בשנה). כלומר, לאחר שנת טיפול אחת, הילדים שטופלו הדגימו קצב גדילה שנתי של כמעט 6 ס"מ בשנה. במחקר ההארכה בתווית גלויה השיפור במהירות הגדילה השנתית נשמר ואף היה מעט גבוה יותר, כך שלאחר שנתיים של טיפול נצפתה תוספת גובה של 3.52 ס"מ יותר מאשר בילדים בקבוצת הביקורת. כאמור, אכונדרופלזיה היא מחלה עם קומה נמוכה קיצונית המאופיינת בדיס־פרופורציה של הגפיים בהשוואה לגוף. לאחר שנתיים של טיפול, האנלוג של CNP הביא למגמה של שיפור פרופורציות הגוף שבאה לידי ביטוי בהקטנת היחס שבין פלג הגוף העליון לתחתון, בהשוואה לביקורת.

דעות מומחים בעולם

פורסם מאמר Delphi‏, סקירה ספרותית ודעות המומחים בעולם בנוגע ליעילות הטיפול. עבודה זו הדגימה כי המומחים סוברים כי הגברת קצב הגדילה השנתי שנצפתה במחקרים הקליניים תישמר מגיל שנתיים ועד לגיל ההתבגרות עד אשר יגיעו המטופלים לגובה בוגר, מה שיביא ככל הנראה לשיפור משמעותי קלינית ביחס שבין פלג הגוף העליון לתחתון.

בנוסף, ככל שהטיפול יתחיל מוקדם יותר, ההשפעה על הגובה הסופי תהיה גדולה יותר, תוך שמירה טובה יותר על יחס פלג גוף עליון לתחתון. למרות שהמידע מוגבל, מעל 75% מהמומחים במחקר חושבים שככל שטיפול ארוך טווח יחל מוקדם יותר, קיים סיכוי גבוה יותר להשפעה חיובית על סטנוזיס ספינלי, קיפוזיס, obstructive sleep apnea וסטנוזיס של ה־FM. בנוסף, המומחים סבורים כי ניתן יהיה לראות השפעה חיובית של הטיפול על ירידה בשכיחות ניתוחים לאורך החיים בסבירות גבוהה יותר אצל הילדים שהחלו טיפול מוקדם יותר.

בטיחות ויעילות הטיפול לפני גיל שנתיים

מחקר פאזה II שכלל תינוקות ופעוטות בגילאי 5-0 שנים הדגים אף הוא שיפור בקצב הגדילה השנתי ובמדד סטיות התקן של הגובה (Z-score) בהשוואה לקבוצת הביקורת. על בסיס תוצאות מחקר זה התקבלה ההתוויה באירופה מגיל שנתיים, לאחר שהטיפול נמצא יעיל וללא תופעות לוואי משמעותיות בגילאים אלה.

הניסיון בבית החולים דנה־דואק לילדים

טופלו אצלנו בבית החולים דנה־דואק לילדים שני ילדים עם אכונדרופלזיה. שניהם משלימים שנה של טיפול. לשניהם לא היו תופעות לוואי משמעותיות במתן התרופה והם מתמידים בזריקות יומיומיות של הטיפול.

הניסיון לגביהם תואם למידע הקליני מהמחקרים בהקשר של הגברת קצב הגדילה השנתי.

תופעות הלוואי שנצפו אצל הילדים המטופלים בבית החולים דנה־דואק לילדים דומות לתופעות הלוואי שנצפו במחקרים. מרבית החולים מדגימים תגובה מקומית באזור ההזרקה. בנוסף, במחקרים נצפה גם אחוז קטן של הקאות, תופעת לוואי שלא נצפתה אצל הילדים המטופלים אצלנו. היות I־CNP הינו פפטיד נטריאורטי, במחקרים וגם אצלנו נצפתה ירידה קלה בלחץ הדם. ירידה זו לא דורשת שום התערבות רפואית, ושתייה או אכילה טרם ההזרקה יוכלו לסייע.

ביבליוגרפיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר לאוניד צייטלין, מנהל המרכז לאכונדרופלזיה, בית החולים דנה לילדים וד"ר רוית רגב, אנדוקרינולוגית ילדים, מומחית בבריאות העצם בילדים, בית החולים דנה לילדים