עימדון מרה תוך כבדי תורשתי מתקדם - טיפול באדוויקסיבאט - Advanced hereditary intrahepatic biliary stasis - treatment with odevixibat

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

Odevixibat - תקווה חדשה לחולי PFIC
'
יוצר הערך	פרופ' אייל שטייר

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – עימדון מרה

לכבד יש תפקידים מגוונים בגוף האדם, החל מייצור חלבונים, פינוי תרופות ורעלים וכלה בייצור נוזל מרה. נוזל המרה חשוב ביותר לעיכול באמצעות מלחי המרה. יש מגוון רחב של גורמים לפגיעה בפינוי המרה מהכבד למעי, כגון חסימה מכנית של דרכי המרה כמו אבנים או גידולים, מחלות אוטואימונית ומחלות גנטיות. כל פגיעה בפינוי המרה לטווח ארוך, מה שמכונה כולסטאזיס, יכולה לגרום לנזק לכבד בעיקר בשל מלחי המרה.

עלייה של מלחי המרה בכבד לאורך זמן יכולה לגרום לפגיעה בלתי הפיכה בכבד ומובילה לשחמת הכבד עד לצורך להשתלת כבד.

כולסטזיס תוך כבדי משפחתי מתקדם

מחלת PFIC ‏(Progressive familial intrahepatic cholestasis - בעברית: כולסטזיס תוך כבדי משפחתי מתקדם) היא קבוצה של מחלות תורשתיות נדירות, אשר נגרמות על ידי מוטציות בגנים המקודדים לחלבונים החשובים לפינוי מלחי המרה מהכבד. בכל צורות המחלה יש פגיעה בייצור ובהפרשת מלחי המרה בכבד ותחילתן בגיל הינקות. חוסר פינוי של מלחי מרה, כולסטזיס, גורם להצטברות מלחי המרה בתוך הכבד, מה שגורם לנזק לרקמת הכבד אשר מתקדם לפיברוזיס, צירוזיס ולאי ספיקה סופית של הכבד על כל השלכותיה.

החולים במחלה סובלים מסימפטומים קליניים רבים אשר גורמים לירידה באיכות החיים ולתמותה מוקדמת. PFIC מסוג 1 וסוג 2 באים לביטוי כבר בינקות כצהבת מוקדמת בילוד. בהמשך, ילדים אלה מתחילים לסבול מתופעות משניות לפגיעה מתקדמת בכבד. בנוסף לצהבת, התינוקות סובלים מגרד קשה כללי ובלתי פוסק (intractable pruritus), משלשולים, צהבת ועיכוב בגדילה.

המחלה בדרך כלל פרוגרסיבית ומובילה לרוב כבר בעשור הראשון לחיים לפיברוזיס כבדי עד לשחמת ואי ספיקה כבדית. סימנים קליניים נוספים שיכולים להתלוות למחלה הם קומה נמוכה, הגדלת כבד וטחול ולעתים גם פגיעה בשמיעה. הגרד הוא כה קשה עד שמוביל לפציעות עוריות מתמשכות שפוגעות קשות באיכות החיים ונחשבות לסימפטום בולט וקשה של המחלה. עד 80% מהחולים סובלים מגרד קשה המוביל לפגיעה משמעותית בשינה, לירידה בריכוז ולפגיעה בלימודים ובאיכות החיים.

טיפולים למחלת PFIC

בעבר, לא היו טיפולים מאושרים לטיפול במחלת PFIC וילדים מטופלים סימפטומטית בלבד. לדוגמה, UDCA (חומצה אורסודיאוכסיכולית) שאמורה לשפר את זרימת המרה בכבד; Rifampicin אשר מאיץ הפרשת מלחי מרה מהכבד; ו-colestyramine שקושרת מלחי מרה ומונעת את ספיגתם חזרה מהמעי לכבד ובדרך זו מקלה במידה מסוימת על סימפטום הגרד. תרופות אלו יעילות בחלק מהחולים אולם אינן מטפלות במחלה עצמה.

קיימות גם אפשרויות טיפול כירורגיות בדמות ניתוח שנקרא PEBD ‏(Partial biliary diversion) - ניתוח מורכב אשר מותיר את החולה עם שקית סטומה חיצונית כתוצאה מהניתוח המנקזת את המרה מחוץ לגוף. לבסוף, באין ברירה, החולים מגיעים להשתלת כבד אשר אמנם יעילה אולם כרוכה בסיבוכים ובעלויות משמעותיות. יש מקרים בהם המחלה חוזרת גם בכבד המושתל. עם זאת, השרידות בחולי PFIC אשר לא עברו התערבות כירורגית (PEBD או השתלת כבד) עומדת על 50% מתחת לגיל עשר שנים ומתחת ל־10% בגיל 20.

תרופה פורצת דרך - Odevixibat

תוספת לאפשרויות הטיפול ב־PFIC היא Odevixibat. התרופה אושרה על ידי רשויות התרופות בארה"ב ובאירופה, נרשמה בישראל ומיועדת לטיפול בילדים עם PFIC. Odevixibat פועלת ישירות על הנשא של מלחי המרה במעי הדק הסופי. במעי הדק הסופי מתבצעת ספיגה חזרה של רוב מלחי המרה המופרשים בצואה, במה שנקרא המעגל האנטרוהפטי. הספיגה חזרה של מלחי המרה נעשית על ידי נשאים הנמצאים בחלק הסופי של המעי הדק הנקראים ileal bile IBAT) acid transporters). מעל ל־95% ממאגר חומצות המרה שעוברות סירקולציה חוזרים לכבד על בסיס יומי. לכן, IBAT הוא וסת המפתח של מאגר חומצות המרה ומשחק תפקיד מרכזי בסירקולציה האנטרו־הפטית. התרופה חוסמת את פעילות הנשא ובכך מורידה את רמת מלחי המרה בדם ובכבד.

המחקר על התרופה פורסם בעיתון Lancet Gastroenterol Hepatology עם השתתפות מרכזים מכל העולם כולל בית החולים שערי צדק בירושלים, שם טופלו ארבעה ילדים עם התרופה. במחקר הודגם שיפור משמעותי במדד גרד בקבוצה שקיבלה טיפול לעומת קבוצת הביקורת ובהתאמה חלה ירידה משמעותית ברמות חומצות מרה בסרום.

מאמר המשך על חולים אלה (Hepatology (reports, Apr. 2023 תיאר את המהלך המחלה לאורך 72 שבועות ודיווח על המשך יעילות השפעת התרופה ללא תופעות לואי משמעותיות. לא פחות חשוב הוא השיפור המשמעותי במדדי גדילה של הילדים הללו, שמראה שיש השפעה סיסטמית וכוללנית על בריאות הילדים. בנוסף, חל שיפור בשינה ובהתפתחות של הילדים.

מדדים אלה מראים שהתרופה לא רק מורידה את רמות מלחי המרה אלא גם משפרת את המצב הכללי של הילדים וייתכן שמשנה את מהלך המחלה. ואכן, בכנס השנתי של איגוד לחקר הכבד האירופאי בשנת 2023 הוצג מחקר שהשווה חולים אשר נלקחו ממאגר רישום בינלאומי שאוסף נתונים על חולים עם PFIC והשווה חולים שקיבלו טיפול תרופתי לאלה שלא קיבלו טיפול. נמצא שהחולים שקיבלו טיפול הגיעו להשתלת כבד או התערבות ניתוחית אחרת בשכיחות נמוכה משמעותית מאלה שלא קיבלו טיפול.

גם באופן פרטני, ממעקב אחרי הילדים שמטופלים בתרופה, הטיפול שינה את חיי הילד והמשפחה כולה. זמן קצר ביותר לאחר התחלת הטיפול הילדים הפסיקו לגרד, ישנו כל הלילה ואף חל שיפור במדדי גדילה והתפתחות שלהם. בעוד שהמחקרים והמעקבים הנוכחיים מראים שהתרופה משנה את מהלך המחלה ולא רק מטפלת בגרד, יש צורך במעקב לאורך שנים רבות שידגים זאת באופן מוחלט.

Odevixibat וסינדרום על שם אלג'יל

מחלה נוספת שבה המחקר הקליני עם Odevixibat מתקדם ביותר הוא בסינדרום על שם אלג’יל - (ALGS, Alagille syndrome). ‏ALGS הוא סינדרום גנטי המערב מערכות רבות כמו לב, מוח, כליות ועמוד שדרה, אולם הפגיעה המשמעותית ביותר היא בכבד. הבעיה בכבד נובעת מירידה בכמות צינורות המרה, מה שגורם לבעיה בפינוי המרה למעיים, להצטברות בגוף ובכבד אשר בחלק מהמקרים תוביל לשחמת הכבד. גם כאן, כמו ב־ PFIC, העלייה במלחי מרה בגוף ובעור עלולה להוביל לגרד קשה ביותר. במחקר ASSERT שבו נבדקו 37 ילדים עם ALGS שטופלו ב־Odevixibat לעומת 17 ילדים ללא טיפול, נמצאה ירידה משמעותית במלחי מרה ובגרד עם שיפור בשינה ובאיכות החיים. התרופה אושרה לטיפול ב־ALGS ב־FDA ובדיונים ב־EMA והובאה לרישום במדינת ישראל. בימים אלה נחקרת התרופה במחלות כבד כולסטטיות אחרות בילדים ובמבוגרים ומהווה תקווה לחולים רבים עם מחלות כבד כרוניות רבות. לסיכום, התרופה Odevixibat מהווה טיפול חדשני ופורץ דרך למחלות כבד כולסטאטיות נדירות וטיפול בה מביא לשיפור משמעותי במדדי המחלה עבור חולים קשים ואף עשוי להביא לדחיית הצורך בהשתלת כבד. •

ביבליוגרפיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' אייל שטייר, מנהל יחידת כבד ילדים, המכון לגסטרואנטרולוגיה ילדים, המרכז הרפואי שערי צדק