האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6836 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6836 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

מניעת דלקת אוזן תיכונה חדה בילדים באמצעות חיסונים - Prevention of acute otitis media in children with vaccination

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



מניעת דלקת אוזן תיכונה חדה בילדים באמצעות חיסונים
Prevention of acute otitis media in children with vaccination
250px
יוצר הערך פרופ' יוג'ין ליבוביץ
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – חיסונים, דלקת אוזן תיכונה


דלקת חדה של האוזן התיכונה (AOM, ‏Acute Otitis Media) היא מחלת ילדים שכיחה ביותר. היא הזיהום החיידקי הנפוץ ביותר והסיבה העיקרית לטיפול אנטיביוטי בילדים. ההשפעה הלא מספקת של התרופות האנטיביוטיות, העלייה בעמידות המחוללים של המחלה לאנטיביוטיקה והמחיר (ישיר ובלתי ישיר) הגבוה, הקשור בטיפול בה גורמים להתעניינות רבה בחיסונים יעילים נגד המחלה. החיסונים הקיימים כעת בשוק (החיסון המצומד ה-7 ערכי והחיסון ה-10 ערכי המצומד לחלבון D) נותנים בינתיים רק תשובה חלקית לשאיפה זו, אך עם הזמן צפוי שיפותחו חיסונים יעילים יותר נגד דלקת חדה של האוזן התיכונה.

אפידמיולוגיה ואתיולוגיה של דלקת חדה של האוזן התיכונה

דלקת חדה של האוזן התיכונה שכיחה בעיקר בגילאים שלושה חודשים עד שלוש שנים ושיא היארעותה מתרחש בגילאים 9-6 חודשים. הטיפול במחלה זו נעשה מסובך יותר בשני העשורים האחרונים עקב העלייה בעמידות החיידק לתרופות האנטיביוטיות.

המחוללים העיקריים של AOM הם: NTHI‏ (Non-Typeable Haemophilus Influenzae) ,‏ SP‏ (Streptococcus Pneumoniae)‏, Moraxella Catarrhalis‏, Group A Streptococcus.

בדיווחים מארה"ב שיעור הבידוד של SP מנוזל האוזן התיכונה של ילדים הסובלים מ-AOM הוא 51%-19% עם הבדלים משמעותיים ביחס למדינות, לשנים שבהן בוצעו המחקרים ולסוגי החולים שגויסו אליהם. בדיווחים מצרפת, מספרד, מפינלנד ומצ'ילה אחוז בידודי SP מנוזל אוזן תיכונה של ילדים הסובלים מ-AOM היו 31%, 43%, 38% ו-45%, בהתאמה[1]. ביחס ל-NTHI, בדיווחים מארה"ב אחוזי הבידוד של החיידק מנוזל אוזן תיכונה של ילדים הסובלים מ-AOM הם 53%-16%, ובדיווחים מצרפת, מספרד, מפינלנד ומצ'ילה אחוזי הבידוד היו 40%, 36%, 32% ו-40%, בהתאמה [1]. בדרום ישראל אחוזי הבידוד של SP מנוזל אוזן תיכונה של ילדים הסובלים מ-AOM היו 42%-30%, ואילו אחוזי הבידוד של NTHI היו 61%-51% [1].

ב-15-10 השנים האחרונות נרשמה עלייה מתמדת בעמידות לתכשירים אנטימיקרוביאליים במחוללים של AOM, ובעיקר במחוללים של SP. כ-60%-70% מן הבידודים של SP בדרום ישראל נמצאו לא רגישים לפניצילין בשנים 1998-2008, והעמידות של SP למקרולידים עלתה אף היא מ-14% ל-38% באותה תקופה [2]. הופעתם של זני SP עם עמידות למספר תכשירים אנטיביוטיים MDR ‏ (Multi drug resistant) הופכת את ההתמודדות עם AOM למורכבת יותר, ומעלה את הסיכון לכישלון טיפולי[1] [2] [3]. שיעור ה-SP עם עמידות למספר תכשירים הגיע ב-2008 ל-35% מכלל הבידודים [2].

החיסונים נגד SP

כיום ידוע על יותר מ-90 סרוטיפים של SP בעלי אפיונים אימונולוגיים ברורים. הסרוטיפים האלה נבדלים זה מזה בהרכבה הכימי של הקופסית הפולי-סכרידית המשמשת מטרה אנטיגנית לחיסונים השונים [4]. החיסונים המצומדים החדשים שפותחו נגד מחלות הנגרמות על ידי SP מכילים 13-7 סרוטיפים, המהווים את חלק הארי מהזנים של SP הגורמים לזיהומים בילדים בעולם וגם את מרבית הזנים העמידים לאנטיביוטיקה.

החיסון המצומד ה-7 ערכי-PCV-7

Conjugate Vaccine ‏ (Prevenar, 7-Valent Pneumococcal)

החיסון המצומד ה-7 ערכי פותח על סמך טכנולוגיה שמשמשת לייצור החיסון המצומד נגד חיידק ההמופילוס אינפלואנזה מסוג B ‏ (HIB). החיסון מיוצר ע"י חברת Wyeth והוא מכיל פוליסכרידים של הסרוטיפים: 19F ,18C ,14 ,9V ,6B ,4 ו-F23 המוצמדים לחלבון הCRM197- (מוטציה שאינה רעילה של טוקסין הדיפטריה) [5]. החיסון מעורר תגובה חיסונית התלויה בתאי הT- אשר מעוררים יצירת תאי B , ואלה מייצרים נוגדנים וכן גורמים לייצור תאי זיכרון במערכת החיסון. חיסון זה מכסה כ-70%-50% מהזנים של SP הגורמים למחלות חודרניות ברוב האוכלוסיות בעולם, כולל מדינות מתפתחות רבות. הכיסוי של PCV-7 נגד מחלה חודרנית בילדים קטנים בארה"ב, בקנדה ובאוסטרליה הוא כ-90%-80%, בו בזמן שבאירופה ובאפריקה כיסוי זה יורד ל-75%-70%.

לגבי ,AOM דיווחו האוזדורף וחב' ב-2002 על אפיונים של SP שבודד מנוזל אוזן התיכונה אצל 3,232 ילדים שסבלו מהמחלה מפינלנד, מצרפת, מיוון, מישראל, ממספר מדינות במזרח אירופה, מארה"ב ומארגנטינה. נמצא שהסרוטיפים השכיחים ביותר היו 19F ו-23F (25%-13%) מהבידודים של SP ברוב המדינות ולאחר מכן 6B, 14 (18%-6%). עם זאת, הסרוטיפים 6A, 19A ו-9V (שאינם כלולים ב-PCV-7) נמצאו ב-10%-5% מהבידודים [6].

הסרוטיפים הכלולים ב-PCV-7 הם 70%-60% מכל הזנים שבודדו בילדים בגילים 59-6 חודשים עם AOM, אך רק 50%-40% מהזנים שבודדו מילדים צעירים מ-6 חודשים או מבוגרים מ-60 חודשים. עבודה זו הוכיחה שמספר מוגבל של סרוטיפים הכלולים ב-PCV-7 אחראים לרוב האפיזודות של דחא"ת הנגרמת ע"י SP בגילים 59-6 חודשים. מצד שני, סרוטיפים נוספים שאינם כלולים בחיסון, כגון: 1, 3, 5, ,6A ,19A הם בעלי חשיבות לא מבוטלת באטיולגיה של המחלה. דגן וחב' דיווחו על הכיסוי המצופה בישראל ע"י החיסונים המצומדים 7, 9 ו-11 ערכיים נגד זני SP הגורמים ל-AOM העמידים לאנטיביוטיקה [7]. בסה"כ נבדקו 876 מקרי AOM והוכח ש-5 סרוטיפים (23F ,19F ,14 ,9V ,6B) היו אחראים ל-53% מכלל אירועי ה-AOM, 74% מהאירועים שנגרמו על ידי זני SP עמידים לפניצילין, 69% מהזנים שהיו עמידים לתרופה אחת או יותר ו-87% מהמקרים של AOM-MDR.

מחקרים גדולים שבוצעו בצפון קרולינה ב-Kaiser Permanente Vaccine Study Center Group ובפינלנד, בדקו את היעילות של PCV-7 למניעת AOM. בסה"כ נמצאה יעילות של 60%-50% נגד הסרוטיפים הכלולים בחיסון, עם ירידה כללית של 9%-6% במקרי ה–AOM (טבלה 1) [5] [8] [9]. מחקרים נוספים שבוצעו בארצות הברית אשר בדקו את מספר הביקורים אצל רופאים בקהילה עקב דלקות אוזניים, הראו ירידה של כ-20%-40% בביקורים במרפאה בקרב הילדים המחוסנים [8] [10] [11] [12]. כמו כן, נצפתה במחקר מבוקר כפול-סמיות ירידה בשיעור השתלת צינוריות אוורור (Ventilation Tubes) בקרב מחוסנים בהשוואה ללא מחוסנים (טבלה 1) [8] [11] [13].

בניגוד לתוצאות מעודדות אלה ביחס לזיהום החד, לא הוכח שלחיסון עם PCV-7 יש תפקיד במניעת דלקות אוזניים חוזרות אצל ילדים עם נטייה לדלקות אוזן תיכונה חוזרות [14].

עבודות נוספות שבוצעו בארה"ב בשנים לאחר כניסת ה-PCV-7 לשימוש שגרתי, הראו ירידה כללית בשיעורי הבידודים של SP, ירידה בשיעורי הבידודים של הסרוטיפים החיסוניים הגורמים ל- AOM ושל הפנוימוקוקים העמידים. עם זאת, הודגמה עלייה במספר הבידודים של NTHI וסרוטיפים של SP שאינם כלולים בחיסון בקרב הילדים עם AOM (תופעה הנקראת שחלוף - (Replacement)‏ [15] [16] [17] [18] [19]. בין הסרוטיפים של SP שאינם כלולים בחיסון ששחלפו זנים שכלולים בו, מדאיג ביותר הוא הסרוטיפ 19A, שהוא אלים יותר ובעל שיעור עמידות לאנטיביוטיקה גבוה מאלה שבחיסון [20] [21].

הקשר הישיר בין הכנסתו לשימוש שגרתי של PCV-7 והופעתו של סרוטיפ זה כסרוטיפ השולט בשנים האחרונות הגורם למחלה פנוימוקוקלית חודרנית וגם ל-AOM, איננו ברור בכלל. דגן וחב' הראו בדרום ישראל, בתקופת שלפני כניסתו של PCV-7 לשימוש שגרתי, עלייה משמעותית בשיעוריAOM הנגרמים על ידי סרוטיפ A19, ומייחסים תופעה זו לשימוש הרב והלא מושכל בתרופות אנטיביוטיות [22].

תופעת ה-Replacement בולטת בעיקר בנשאות בחלל לוע האף בילדים (עד כדי החלפה כמעט מוחלטת של זני החיסון בזנים האחרים) והרבה פחות (לפחות עד כה) בזיהומי ריריות ובזיהומים חודרניים. התופעה המעניינת לכשעצמה אומנם מורידה במידת מה את יעילות החיסון, בעיקר בזיהומי ריריות, אך האפקט הכולל של החיסון המתבטא בירידה בתחלואה, עדיין מרשים.

ה-PCV-7 נרשם בישראל בסוף שנת 2006 לשימוש בילדים צעירים מגיל שנתיים, ובילדים בסיכון גבוה למחלה פנוימוקוקלית עד גיל 5 שנים. ביולי 2009 חיסון זה נכנס לשגרה החיסונית של ילדי ישראל. בשנים הקרובות אמור להיכנס לתוכנית החיסונים הרגילה של הילדים בישראל חיסון ה-PCV13‏ (Prevenar 13), אשר יכלול, נוסף על סרוטיפים שב-PCV-7, את הסרוטיפים 1, 3, 5, A6, F7 ו.19A-

החיסון ה-10 ערכי המצומד לProtein D-של Haemophilus Influenzae

חיסון זה (Synflorix, PHiD-CV) פותח על ידי חברת התרופות גלקסו סמית קליין (GSK). החיסון מכיל 10 זנים של SP (1, 4, 5, 6B ,7F ,9V ,14 ,18C ,19F ו-23F) והוא מעניק כיסוי נוסף נגד 3 זנים של SP (1, 5 ו-F7) שלא מכוסים על ידי PCV-7.

8 מהפוליסכרידים של SP שבחיסון מצומדים לCarrier- חדיש, חלבון D רקומביננטי של NTHI. חלבון זה הוא ליפופרוטאין בעל משקל 42kD המשומר היטב בכל הצורות של HI (ללא קפסולה ועם קפסולה). הוא מהווה מרכיב מכריע באלימות של NTHI בזיהומים של מערכת הנשימה העליונה, ונוסף על כך, הוכח כגורם להגנה בפני דלקת אוזניים הנגרמת על ידי NTHI בחולדות וצ'ינצ'ילות [23] [24]. חיסון זה מאושר היום באירופה ובמדינות נוספות (כגון: קנדה ואוסטרליה) למניעת מחלות פנוימוקוקליות חודרניות, דלקת ריאות וגם דלקת אוזניים אצל תינוקות וילדים.

במחקר בסיסי אשר בוצע בצ'כיה ובסלובקיה, נבדק החיסון (בדגם מוקדם 11 ערכי אשר כלל גם סרוטיפ 3) ביותר מ-2,000 ילדים, והראה יעילות של 33.6% במניעת AOM בכלל ו-52.6% במניעת AOM שנגרמה על ידי סרוטיפים פנוימוקוקליים הכלולים בחיסון (בדומה ל-PCV-7)‏[25]. נוסף על כך, הוכח החיסון כיעיל במניעת 35.3% מהמקרים של AOM שנגרמו על ידי NTHI . בעבודה חדשה המדווחת על המשך המעקב (בתקופה של עד כ-12 חודשים אחרי קבלת מנת הדחף של החיסון) אצל הילדים המחוסנים ב-PHiD-CV בצ'כיה ובסלובקיה, הוכיחו פרימולה וחב' [26] ירידה של כ-42.8%, 42.6%, בהתאמה, בנשאות בלוע האף של SP ו-NTHI.

סיכום

Otitis4.PNG

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3 Leibovitz E, Jacobs MR, Dagan R. Haemophilus influenzae: a significant pathogen in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2004;23(12):1142-1152
  2. ↑ 2.0 2.1 2.2 Leibovitz E, Somech I, Givon-Lavi N, et al. Distribution and dynamics of Streptococcus pneumoniae serotypes causing acute otitis media in children in southern Israel during the 10 year-period before the introduction of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine. (abstract no. G1-1543). 49th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 12-15, 2009, San Francisco, CA
  3. ↑ Dagan R. Clinical significance of resistant organisms in otitis media. Pediatr Infect Dis J 2000;19:378-382
  4. ↑ Hausdorff WP, Feikin DR, Klugman KP. Epidemiological differences among pneumococcal serotypes. Lancet Infect Dis 2005;5:83-93
  5. ↑ 5.0 5.1 Black S, Shinefield H, Fireman B, et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Northern California Kaiser Permanente Vaccine Study Center Group. Pediatric Infect Dis J 2000;19:187-195
  6. ↑ Hausdorff WP, Yothers G, Dagan R, et al. Multinational study of pneumococcal serotypes causing acute otitis media in children. Pediatr Infect Dis J 2002;21:1008-1016
  7. ↑ Dagan R, Givon-Lavi N, Fraser D. Acute otitis media caused by antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae in southern Israel: Implication for immunizing with conjugate vaccines. The Journal of Infectious Diseases 2000;181:1322-329
  8. ↑ 8.0 8.1 8.2 Fireman B, Black SB, Shinefield HR,et al. Impact of the pneumococcal conjugate vaccine on otitis media. Pediatr Infect Dis J 2003;22:10-16
  9. ↑ Eskola J, Kilpi T, Palmu A, et al. Efficay of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. NEJM 2001;344:403-409
  10. ↑ Poehling KA, Lafleur BJ, Szilagyi PG, et al. Population-based impact of pneumococal conjugate vaccine in young children. Pediatrics 2004;114:755-761
  11. ↑ 11.0 11.1 Poehling KA, Szilagyi PG, Grijalva CG, et al. Reduction of frequent otitis media and pressure-equilizing tube insertions in children after introduction of pneumococcal conjugate vaccine. Pediatrics 2007;119:707-715
  12. ↑ Zhau F, Shefer A, Kong Y, et al. Trends in acute otitis media-related health care utilization by privately insured young children in the United States, 1997-2004. Pediatrics 2008;121:253-260
  13. ↑ Palmu AA, Verho J, Jokinen J, et al. The seven-valent pneumococcal conjugate vaccine reduces tympanostomy tube placement in children. Pediatric Infect Dis J 2004;23:732-738
  14. ↑ Veenhoven R, Bogaert D, Uiterwaal C, et al. Effect of conjugate pneumococcal vaccine followed by polysaccharide pneumococcal vaccine on recurrent acute otitis media: a randomized study. Lancet 2003;361:2189-2195
  15. ↑ Casey J, Pichichero ME. Changes in frequency and pathogens causing acute otitis media in 1995-2003. Pediatr Infect Dis J 2004;23:824-828
  16. ↑ Block SL, Hedrick J, Harrison CJ, et al. Community-wide vaccination with the heptavalent pneumococcal conjugate alters the microbiology of acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2004;23:829-833
  17. ↑ Pelton SI, Loughlin AM, Marchant CD. Seven valent pneumococcal conjugate vaccine immunization in two Boston communities. Changes in serotypes and antimicrobial susceptibility among Streptococcus pneumoniae isolates. Pediatr Infect Dis J 2004;23:1015-1022
  18. ↑ Porat N, Barkai G, Jacobs MR, et al. Four antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae clones unrelated to the pneumococcal conjugate vaccine serotypes, including 2 new serotypes, causing acute otitis media in southern Israel. J Infect Dis 2004;189:385-392
  19. ↑ Porat N, Arguedas A, Spratt BG, et al. Emergence of penicillin-nonsusceptible Streptococcus pneumoniae clones expressing serotypes not present in the antipneumococcal conjugate vaccine. J Infect Dis 2004;190:2154-2161
  20. ↑ Pelton SI, Huot H, Finkelstein JA, et al. Emergence of 19A as virulent and multidrug resistant pneumococcus in Massachusetts following universal immunization of infants with pneumococcal conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J 2007;26:468-472
  21. ↑ Pichichero ME, Casey JR. Emergence of a multiresistant serotype 19A pneumococcal strain not included in the 7-valent conjugate vaccine as an otopathogen in children. JAMA 2007;298:1772-1778
  22. ↑ Dagan R, Givon-Lavi N, Leibovitz E, et al. Introduction and proliferation of multiresistant Streptococcus pneumoniae serotype 19A clones causing acute otitis media in an unvaccinated population. J Infect Dis 2009;199:776-785
  23. ↑ Bakaletz LO, Kennedy BJ, Novotny LA, et al. Protection against development of otitis media induced by nontypeable Haemophylus influenzae by both active and passive immunization in a chinchilla model of virus-bacterium superinfection. Infect Immun 1999;76:2746-2762
  24. ↑ Poolman JT, Bakaletz LO, Cripps A, et al. Developing a nontypeable Haemophylus influenzae (NTHI) vaccine. Vaccine 2001;19(Suppl 1):108-115
  25. ↑ Prymula R, Peeters P, Chrobok V, et al. Pneumococcal capsular polysaccharide conjugated to protein D for prevention of acute otitis media caused by both Streptococcus pneumoniae and non-typable Haemophilus influenzae: a randomized double-blind efficacy study. Lancet 2006;367(9512):740-748
  26. ↑ Prymula R, Kriz P, Kaliskova E, et al. Effect of vaccination with pneumococcal capsular polysaccharide conjugated to Haemophylus influenzae-derived protein D on nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae and H. influenzae in children under 2 years of age. Vaccine 2009

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' יוג'ין ליבוביץ


פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, פברואר 2010, גיליון מס' 71, מדיקל מדיה