כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק מיגרנה ודיכאון - Migraine and depression
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| מיגרנה ודיכאון | ||
|---|---|---|
| Migraine and depression | ||
| יוצר הערך | ד"ר אסנת תל-לבנון
|
|
כ-12% מהאוכלוסייה הבוגרת בארה"ב סובלים ממיגרנה, ואילו מדיכאון סובלים עד 25% מהנשים ועד-12% מהגברים. שתי מחלות אלה גורמות לירידה ניכרת באיכות החיים הנפשית והגופנית. מחקרים אפידמיולוגיים הדגימו קשר סטטיסטי בין מיגרנה למחלות פסיכיאטריות שונות וביניהן דיכאון. במאמר סקירה זה נתרכז בקשר בין מיגרנה לדיכאון. הקשר מסתמן כדו-כיווני: חולים עם מיגרנה הם בסיכון של פי 2.2 עד 5.8 לפתח דיכאון וההפך, חולים עם דיכאון הם בסיכון של פי 3.1 עד 3.4 לפתח מיגרנה. הקשר הדו-כיווני מרמז על מנגנון משותף, ובהמשך אכן בוצעו מחקרים פיזיולוגיים לחיפוש אחר מנגנון זה. ירידה בתפקוד המערכת הסרוטונרגית מסתמנת כחוליה המשותפת בין שתי המחלות. הטיפול התרופתי בדיכאון מיועד להעלאת תפקוד המערכת הסרוטונרגית, ואילו הטיפול התרופתי במיגרנה פועל במנגנונים שונים דרך רצפטורים סרוטונרגיים. טיפול תרופתי מקביל בשתי המחלות יחד יכול להביא לסינדרום סרוטונין ובמקרים קיצוניים להגיע עד כדי סכנת חיים.
בסקירה זו נביא עדויות לקשר הסטטיסטי בין מיגרנה לדיכאון, נסקור את המנגנון המשותף ונדון בקשיים בטיפול בשתי המחלות יחד.
מבוא
מיגרנה ודיכאון הן מהמחלות השכיחות של ימינו שבהן רופא המשפחה נתקל באופן תכוף בפרקטיקה היום-יומית. כ-12% מהאוכלוסייה הבוגרת בארה"ב (17.6% מהנשים ו-5.7% מהגברים) סובלים ממיגרנה (1), ואילו הסיכוי לסבול מדיכאון הוא 25%-10% לנשים ו-12%-5% לגברים (2). מחלות אלו מורידות משמעותית את איכות החיים הנפשית והגופנית כאחד (3).
קו-מורבידיות מוגדרת כתופעה שבה שתי מחלות מופיעות בו-זמנית בשכיחות גבוהה – ביחס למכפלת השכיחויות שלה נצפה ממחלות בלתי תלויות. מחקרים אפידמיולוגיים (7-4), הוכיחו סטטיסטית את הקו-מורבידיות בין מיגרנה ומחלות פסיכיאטריות שונות, וביניהן דיכאון. בסקירה זו נתרכז בקו-מורבידיות בין מיגרנה לדיכאון. הקשר בין שתי המחלות מסתמן כדו-כיווני – קיום מיגרנה מגביר את הסיכוי לפתח דיכאון בעתיד ולהפך (7,6). העדרה של קדימות ברורה בין מיגרנה לדיכאון מצביע, ככל הנראה, על אטיולוגיה משותפת. מנגנונים שונים יכולים להסביר אטיולוגיה משותפת זו, בין השאר שינויים מוחיים מבניים ותפקוד לקוי של נוירוטרנסמיטורים. סרוטונין מסתמן כאפשרות לקשר משותף וכגורם לקו-מורבידיות בין שני מצבים אלה. ירידה כרונית בסרוטונין היא אחד מהמנגנונים להתפתחות דיכאון כמו גם מיגרנה (218-8). הטיפול התרופתי המקובל בדיכאון מיועד להגברת תפקוד הסרוטונין המוחי, ואילו במיגרנה הטיפול התרופתי פועל במנגנונים שונים דרך רצפטורים סרוטונרגיים. בעת טיפול מקביל ולא מתואם, העלאה מוגברת של הסרוטונין המוחי משתי קבוצות התרופות עלולה לגרום לסינדרום סרוטונין (25).
הבנה של הקו-מורבידיות בין מגרנה לדיכאון חשובה בבירור האטיולוגיה המשותפת, ויכולה לשמש בפיתוח פתרונות תרופתיים משופרים ואולי אף במציאת טיפול משותף לשתי המחלות. לרופא המטפל חשוב לדעת על קיום הקשר בין שתי המחלות כדי להפעיל אבחון מותנה מוקדם של דיכאון בחולי מיגרנה ולהפך. כמו כן, על הרופא המטפל להפעיל משנה זהירות בעת טיפול תרופתי בו-זמני בשתי המחלות, וליידע את המטופל לגבי התפתחות תסמינים של סינדרום סרוטונין.
שכיחות
מספר מחקרים אפידמיולוגיים בדקו קו-מורבידיות אפשרית בין מיגרנה ובין דיכאון. מחקר של קו-מורבידיות בין מחלות מציב מספר אתגרים: ביצוע המחקר בקליניקות מומחים חושף להטיה עקב תבניות של הצורך בהתייעצות. ביצוע של המחקר עפ"י רשומות רפואיות חושף להטיה של אבחון יתר. קלינאי שרושם מיגרנה באבחנות נוטה יותר לרשום גם סימפטומים אחרים של כאב.
לכן, מחקר הבודק קו-מורבידיות טוב אם ייעשה במדגם מייצג של האוכלוסייה הכללית.
ואכן, המחקרים המוצגים לעיל נעשו רובם ככולם ע"י ראיונות טלפוניים או מילוי שאלונים בדגימת אוכלוסייה גדולה, כלומר הם אפידמיולוגיים באופיים, וככל הנראה איכותם והקריטריונים שבהם השתמשו לאבחנה של מיגרנה או דיכאון אינם אחידים. כמו כן, מתעוררת השאלה אם מחקרים אפידמיולוגיים יכולים ללמד על מנגנון פיזיולוגי. למרות כל זאת התוצאה הסטטיסטית של קשר קו-מורבידי חוזרת על עצמה פעם אחר פעם במחקרים השונים.
המחקרים המוקדמים היו מחקרי חתך (Cross Sectional Studies) – בדקו קיום מיגרנה או דיכאון יחד באוכלוסייה נסקרת. בהמשך נעשו מחקרי אורך (Longitudinal Studies) שבהם עקבו מספר שנים אחר חולים עם מיגרנה כדי לבדוק אם יפתחו דיכאון ולהפך.
הסבר אפשרי לקשר חד-כיווני בין מיגרנה ובין דיכאון היה שכאב חריף יכול להביא להתפתחות חרדה ודיכאון (אולי במנגנון של Learned Helplessness). קשר חד-כיווני בין דיכאון לבין מיגרנה יכול היה להיות מוסבר ע"י סומטיזציה או חוסר יכולת של חולה הדיכאון להתמודד עם הכאב. לעומת זאת קשר דו-כיווני מרמז על מנגנון בסיסי משותף.
המחקר הראשון שהראה קשר בין מיגרנה ודיכאון באוכלוסייה אקראית פורסם ב-1990. מחקר זה בדק 457 צעירים בני 28-27 בציריך, שווייץ (4) אשר רואיינו להיארעות של מחלה פסיכיאטרית ו/או מיגרנה. נמצא שלמיגרנה היה קשר מובהק עם דיכאון מג'ורי (OR 2.2, 95% CI 1.1-4.8). מחקר זה היה הראשון מסוגו בתחום, אך היה מחקר שכלל מספר נמוך יחסית של נבדקים. בהמשך נערך מחקר גדול יותר שכלל 50,000 נבדקים (5) שנשאלו לגבי כאבי ראש בעברם, מיגרנוטיים או שאינם מיגרנוטיים, וסימפטומים של דיכאון. מחקר זה גם בדק את תדירות כאבי הראש ביחס להפרעה פסיכיאטרית.
במחקר נמצא שהסיכוי לדיכאון היה גבוה יותר בסובלים מכאב ראש מיגרנוטי (OR 2.7 95% CI 2.3-3.2) או מכאב ראש לא מיגרנוטי (OR 2.2 95% CI 2.0-2.5) יחסית לנבדקים שלא סבלו מכאב ראש כלל. כמו כן, נמצא קשר ישר בין שכיחות כאבי הראש, מיגרנוטיים ושאינם מיגרנוטיים, לעלייה בסיכוי לדיכאון.
- מספר מחקרים בדקו את הקשר הדו-כיווני בין שתי המחלות
מחקר שכלל 1,007 נבדקים בני 30-21 פורסם ב-1994 (6). הנבדקים רואיינו טלפונית להימצאות סימפטומים של דיכאון או מיגרנה וריאיון חוזר איתם נערך 3.5 שנים אח"כ.
נמצא שהסיכוי (RR) למיגרנה חדשה בחולים עם דיכאון קודם היה 3.1 (95% CI 2.0-5.0). לחילופין, הסיכוי לדיכאון חדש בחולים עם מיגרנה קודמת היה 3.2 (95% CI 2.3-4.6).
מסקנת המאמר הייתה שהקשר הדו-כיווני בין המחלות מרמז על מנגנון ביולוגי משותף. ההסבר שדיכאון בחולי מיגרנה היא תופעה פסיכולוגית המופיעה משנית להתקפי כאבי ראש חוזרים היה אפשרי אם היה נמצא קשר חד-כיווני בלבד בין מיגרנה קודמת לדיכאון חדש. קשר דו-כיווני מחזק את ההשערה שמדובר במנגנון משותף בין שתי המחלות.
מחקר אחר בדק אם הקשר הדו-כיווני ספציפי למיגרנה או מתקיים גם עם כאבי ראש מסוג אחר (7). 496 נבדקים שסובלים ממיגרנה, 151 נבדקים שסובלים מכאב ראש קשה שאינו מיגרנה ו-539 נבדקים מקבוצת ביקורת רואיינו ב-1997 ושנתיים אח"כ, ב-1999. נמצא שקיום דיכאון העלה את הסיכוי להופעת מיגרנה חדשה (OR 3.4, 95% CI 1.4-8.7) אבל לא להופעה חדשה של כאבי ראש חמורים אחרים (OR 0.6, 95% CI 0.1-4.6).
קיום מיגרנה גם הוא העלה משמעותית את הסיכוי לדיכאון חדש (OR 5.8, CI 2.7-12.3) אבל כאבי ראש מסוג אחר לא העלו את הסיכוי לדיכאון (OR 2.7, 95% CI 0.9-8.1).
תוצאות אלה מצביעות על קשר דו-כיווני של דיכאון עם מיגרנה, אבל לא של דיכאון עם כאבי ראש אחרים.
יש לציין שעפ"י מאמר זה קיום דיכאון עם מיגרנה לא העלה את שכיחות התקפי המיגרנה או את התקדמות המיגרנה כגורמת לקושי תפקודי.
מנגנונים פתופיזיולוגיים: סרוטונין כ"אשם" העיקרי
המנגנונים המובילים הן למיגרנה והן לדיכאון הם מורכבים ומערבים נוירוטרנסמיטורים מרובים. הנוירוטרנסמיטור סרוטונין מסתמן כגורם משותף באטיולוגיה של מיגרנה ושל דיכאון, וככזה יכול להסביר את הקו-מורבידיות בין שתי המחלות.
יש לציין שאין כיום תאוריה אחת היכולה להסביר את כל התופעות והשינויים המוחיים שמתרחשים בעת התקף מיגרנוטי או במחלת הדיכאון.
Cortical Spreading Depression, עירור של העצב הטריגמינלי הגורם לשחרור מדיאטורים דלקתיים ושינוי ברמות הסרוטונין, כולם מנגנונים אפשריים כמסבירים התקף מיגרנוטי.
במחקרים על חולי מיגרנה שבהם נעשה שימוש בטכניקת PET, נמצאו שינויים במבנה המוח כמו למשל שינויים בזרימת הדם לאזורים כמו Dorsal Pons, Anterior Cingulated Cortex,Visual Cortex(8). שינויים באזורים דומים נמצאו גם במחקרים על חולי דיכאון. באופן ספציפי, במחקר שבו נעשה שימוש ב-MRI נמצאה ירידה בנפח ה-Anterior Cingulated Cortex בחולי דיכאון לעומת פרטים בריאים (9). נוירוטרנסמיטורים שונים, כמו סרוטונין וגלוטמט, מעורבים במסלולי העברה עצבית העוברים באזורים אלה וחשיפה לסטרס גורם לעלייה של פעילות הנוירונים הסרוטונרגיים באזורים אלה. ייתכן שהשינוי המבני הוא הפגם הראשוני, ואילו השוני בפעילות הסרוטונרגית הנראית הוא משני, ונגרם מפגם זה. מצד שני, נראה כי העובדה שמיגרנה היא מחלה התקפית, ואילו דיכאון הוא מצב מתמשך, אינה מתיישבת עם ההסבר המבני התפקודי שלעיל.
ירידה בתפקוד הסרוטונין הוכחה כגורם משמעותי במנגנון הגורם למחלת הדיכאון (10), וטיפול יעיל בדיכאון הוא טיפול שפועל להעלאת פעילות הסרוטונין המוחי ע"י קבוצת התרופות SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor). במיגרנה נראה כי קיים חסר כרוני בסרוטונין מוחי, דבר שגורם לרצפטורים הסרוטונרגיים להפוך להיפר סנסיטיביים (11). בעת התקף מיגרנה נמדדה עלייה רגעית בריכוז הסרוטונין (12), עלייה זו תגרום בסופו של תהליך לשינויים תוך-קרניאליים וחוץ-קרניאליים המובילים להתקף.
נסקור בקצרה מספר מחקרים שעסקו בהוכחת תת-תפקוד של המערכת הסרוטונרגית באחת המחלות מיגרנה או דיכאון.
הנוירוטרנסמיטור סרוטונין נוצר מחומצת האמינו טריפטופן ע"י האנזים TPH(Tryptophan Hydroxylase)(13). במוח, הסרוטונין נשמר בתוך וסיקולות סינפטיות שם הוא מוגן מפני פירוק אנזימטי. בעת תהליך דה-פולריזציה של הנוירונים משתחרר סרוטונין למרווח הבין-סינפטי. לאחר שחרורו הסרוטונין מתפרק למטבוליט שלו hydroxyindoleacetic acid 5HIAA 5-HIAA, או מועבר חזרה לאחסנה בווזיקולות בתוך הנוירון ע"י טרנספורטר סרוטונרגי 5HTT.
בחולי דיכאון נמצאה רמת טריפטופן ירודה בפלזמה לעומת קבוצת הביקורת, כמו כן ירידה ברמת טריפטופן ביחס לחומצות אמינו טבעיות אחרות. ריכוז נמוך של טריפטופן בפלזמה יכול לרמז על זמינות נמוכה של חומצת האמינו לתהליך ייצור סרוטונין מוחי (14). בחולי מיגרנה, הודגמה ירידה כרונית ברמת סרוטונין ולעומת זאת עלייה כרונית ברמת המטבוליט שלו (5HIAA) בהשוואה לקבוצת הביקורת. לעומת זאת, בעת ההתקף עצמו, התהפכו היוצרות, וריכוז הסרוטונין עלה בעוד ריכוז המטבוליט 5HIAA בפלזמה ירד (12). בעקבות התוצאות הללו הועלתה ההיפותזה שמטבוליזם הסרוטונין מוגבר בחולי מיגרנה בין ההתקפים ומעוכב בזמן התקף. כדי להוריד מלאכותית את כמות הסרוטונין בגוף ולבדוק את ההשפעה הן בסובלים מדיכאון והן בסובלים ממיגרנה ניתנה דיאטה דלת טריפטופן לנבדקים. סקירת מטה-אנליזה שפורסמה ב-2007 סקרה 53 מחקרים שבהם ניתנה דיאטה לצורך הורדת כמות הסרוטונין בגוף, ונבדקה השפעתה על מצב רוחם של הנבדקים. נמצאה ירידה במצב הרוח בנבדקים עם היסטוריה משפחתית של דיכאון או בנבדקים שחוו בעבר דיכאון וכעת נמצאו ברמיסיה. לעומת זאת, לא נראתה ירידה במצב הרוח בנבדקים בריאים (15). מסקנת המאמר הייתה שהורדת ריכוז הסרוטונין יכולה לגרום לירידת מצב רוח רק בנבדקים שלהם יש נטייה קודמת כלשהי לדיכאון. ניסוי דומה נערך גם בנבדקים הסובלים ממיגרנה. בעקבות מתן הדיאטה דיווחו חולי המיגרנה על כאב ראש, בחילה וכאב ראש בעקבות חשיפה לאור יותר מקבוצת הביקורת, דבר שמצביע על כך שירידה ברמת הסרוטונין מגבירה פוטופוביה וסימנים אחרים של מיגרנה, ולכן יכולה לתרום לפתוגנזה של המחלה (16).
מספר מחקרים בדקו קשר אפשרי בין פקטורים גנטיים במערכת הסרוטונרגית לנטייה לפתח מיגרנה או דיכאון. וריאציה גנטית הנקראת פולימורפיזם היא שמעלה, ככל הנראה, את הסיכוי לפתח מיגרנה או דיכאון (16,15), אם כי לא נמצא עדיין גן יחיד או סדרת גנים שגורמים לאחת מהמחלות הנ"ל.
הגן לטרנספוטר לסרוטונין הוא מהנחקרים ביותר בדיכאון ובמיגרנה. גן זה הוא מקור להתעניינות רבה משום שהוא מעורב ב-Reuptake של סרוטונין בסינפסות המוחיות (19). הגן לטרנספורטר זה ממוקם בזרוע הקצרה של כרומוזום 17 ולו פולימורפיזם בצורת שני אללים: קצר וארוך. כל פרט נושא 2 עותקים מהגן, כלומר פרטים יכולים להיות הומוזיגוטיים לאלל הארוך, הומוזיגוטיים לאלל הקצר או הטרוזיגוטיים (אלל ארוך ואלל קצר).
האלל הקצר מאט את סינתזת הטרנספורטר לסרוטונין, דבר שככל הנראה מוריד את המהירות שבה נוירונים סרוטונרגיים מסוגלים להסתגל לשינויים בסביבתם (20). נשאות לאלל הקצר או הארוך נבדקה בקוהורט של 1,037 צעירים בני 26. נמצא שנשאים לאלל הקצר (הומוזיגוטים או הטרוזיגוטים) נטו יותר לדיכאון בעקבות אירועי חיים סטרסוגניים ב-5 השנים האחרונות, בעוד נבדקים הומוזיגוטים לאלל הארוך לא הדגימו נטייה זו (21).
בסובלים ממיגרנה נמצא ששכיחות האלל הקצר והפחות פעיל לטרנספורטר לסרוטונין הייתה גבוהה יותר בסובלים ממיגרנה עם אאורה (אם כי לא בסובלים ממיגרנה ללא אאורה) מאשר בקבוצת הביקורת (22).
כמו כן, מחקר שבדק את שכיחות התקפי המיגרנה ביחס לפולימורפיזם בגן לטרנספורטר לסרוטונין מצא שהומוזיגוטים לאלל הקצר חוו יותר התקפים בהשוואה להטרוזיגוטים או להומוזיגוטים לאלל הארוך (23).
השלכות טיפוליות
טיפולים רבים מוצעים כיום לדיכאון ביניהם טיפולים התנהגותיים, פסיכותרפיים ותרופתיים. טיפול תרופתי נפוץ ביותר לדיכאון הוא SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) או SNRI (Selective Serotonine Norepinephrine Reuptake Inhibitor) ומיועד לעיכוב חזרת הסרוטונין אל תוך הווזיקולות הסינפטיות ובתוך כך להעלאת פעילותו (24).
גם למיגרנה מוצעים טיפולים שונים, מניעתיים ואקוטיים, וביניהם טיפולים התנהגותיים, ביו-פידבק וטיפולים תרופתיים. טיפול אקוטי נפוץ למיגרנה הוא טריפטנים, תרופות אגוניסטיות לרצפטור הסרוטונרגי מסוג 5HT1B ,5HT1D ,5HT1F.
ההקלה בכאב הנראית עם תרופות אלה שויכה בתחילה ליכולתן לכווץ כלי דם ולהפחית את הגירוי הנוצר מעירור העצב הטריגמינלי ושחרור מדיאטורים דלקתיים (25). מחקרי דימות חדשים הדגימו ירידה ברמת סינתזת הסרוטונין באזורים שונים של המוח כאשר ניתנו טריפטנים בזמן התקפת מיגרנה (26).
הפרדוקס שבעת התקפת מיגרנה, ריכוז הסרוטונין עולה, אך הטיפול הוא תרופות אגוניסטיות לרצפטור הסרוטונרגי, מוסבר ע"י מנגנון רגולציה שלילי שמופעל ע"י הטריפטנים ובסופו נראית ירידה בייצור הסרוטונין המוחי.
אין כיום אלגוריתם ברור לטיפול בו-זמנית במיגרנה ובדיכאון. באופן אידאלי, ובהתחשב במנגנון המשותף, היה כדאי לטפל בתרופה אחת, אולם כיום עדיין אין תרופה כזו בנמצא, ולמעשה טיפול במחלה אחת יכול להחמיר את האחרת (למשל חסם בטא לטיפול במיגרנה יכול להחמיר דיכאון) (27).
ה-FDA פרסם בשנת 2006, בהסתמך על 27 מקרים שנאספו במשך 5 שנים, אזהרה לגבי שימוש מקביל ב-SSRI/SNRI ובטריפטן (28). באזהרה נאמר שמכיוון ששתי קבוצות התרופות פועלות להעלאת הפעילות הסרוטונרגית התוך-מוחית, השימוש בהן יחד יכול להעלות את הסיכון לסינדרום סרוטונין שמתבטא בחוסר מנוחה, הזיות, שלשול, בחילה, הקאה, עליית חום הגוף, טכיקרדיה ושינויים מהירים בלחץ הדם. הסיכון לפתח סינדרום סרוטונין גבוה יותר בעת התחלת טיפול או העלאת מינון של SSRIs ,SNRIs או טריפטן.
הצעת ה-FDA היא לשקול את הסיכון מסינדרום סרוטונין מול התועלת בשימוש בשילוב SSRI/SNRI וטריפטנים, לידע את המטופל לגבי הסיכון בטיפול זה ולעקוב באופן הדוק אחרי המטופלים.
מחלוקת מצויה בספרות לגבי אזהרה זו של ה-FDA. מאמר שפורסם ב-2007 העריך שהשילוב התרופתי נרשם ליותר ממיליון אמריקאים בכל חודש, ולפיכך 27 מקרים מדווחים בחמש שנים הוא סיכון מזערי לפתח סינדרום סרוטונין (29). כמו כן, בהינתן הקו-מורבידיות בין מיגרנה לדיכאון, נחיצות השילוב התרופתי היא מרובה, ולכן מצער יהיה אם החולים הסובלים ממיגרנה ודיכאון לא יקבלו את הטיפול התרופתי האופטימלי, שהינו טיפול בשתי המחלות גם יחד. לפיכך, יש לשקול כל מקרה לגופו ולידע את המטופל לגבי אפשרויות הטיפול השונות והסיכונים שבהן.
סיכום
בסקירה זו דנו בקו-מורבידיות של דיכאון ומיגרנה. חולים הסובלים ממיגרנה הם בסיכון גבוה יותר לפתח דיכאון מאשר האוכלוסייה הכללית ולהפך, גם חולי דיכאון הם בסיכון גבוה יותר לפתח מיגרנה.
האטיולוגיה לשתי המחלות עדיין אינה ברורה לגמרי, אבל נראה כי מנגנון מקשר אפשרי ביניהן הוא פעילות נמוכה של המערכת הסרוטונרגית, והטיפול התרופתי בשתי המחלות פועל דרך מערכת זו.
אין כיום קווים מנחים לטיפול במיגרנה ובדיכאון יחד. טיפול מקביל בשתי קבוצות תרופות שיעדו להעלות את פעילות המערכת הסרוטונרגית, יכול להביא, אם כי ככל הנראה בסיכון קטן, לסינדרום סרוטונין. בחולים עם מיגרנה ועם דיכאון יש לשקול כל מקרה לגופו ולנהוג במשנה זהירות כאשר ניתן הטיפול המשולב בטריפטנים וב-SSRI.
יש צורך במחקרים נוספים לצורך הבנה טובה יותר של המנגנון המקשר בין מיגרנה ודיכאון וכמו כן יש צורך באסטרטגיה טיפולית יעילה יותר למחלות קו-מורבידיות אלה.
ביבליוגרפיה
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אסנת תל-לבנון, המחלקה לרפואת משפחה מחוז שרון-שומרון, שירותי בריאות כללית