המדריך לטיפול בסוכרת - גישה טיפולית למחלת כליות סוכרתית - Therapeutic approach to diabetic kidney disease

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

המדריך לטיפול בסוכרת
שם המחבר	פרופ' יורם יגיל, ד"ר רוזה שניידר, ד"ר אלכסנדר וקסלר, ד"ר מרינה ספוגיניקוב, ד"ר לריסה לבדב וד"ר לואיס גריפל
שם הפרק	הגישה הטיפולית למחלת כליות סוכרתית
מאת	המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות
מועד הוצאה	2013
מספר עמודים	354

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סוכרת

סקירה זו מתייחסת בראש וראשונה לסוכרת מסוג 2 ‏(diabetes 2 Type). הגישה לסוכרת מסוג 1‏ diabetes 1 Type) ) דומה, אך אינה בהכרח זהה.

כל מטופל עם סוכרת מסוג 2 מועד לפתח מחלת כליות סוכרתית - DKD‏ (Diabetic Kidney Disease), המכונה גם נפרופתיה סוכרתית (Diabetic Nephropathy). במציאות, רק עד 40% מהסוכרתיים מפתחים במהלך חייהם ביטוי קליני למחלת הכליות. אין פרוש הדבר שחולה סוכרתי ללא ביטוי קליני ל-DKD לא נפגע מהמחלה, היות שזיהוי המחלה הכלייתית תלוי באמצעי האבחון ורגישותו.

מהו, אם כך, הביטוי הקליני המאפשר אבחון DKD? האבחון המוקדם ביותר של המחלה הכלייתית בחולה עם סוכרת מתבסס, נכון להיום, באופן בלעדי על המצאות חלבון (עם דגש על אלבומין) בשתן מעבר לריכוז סף נתון. ברוב המקרים נמדד החלבון בדגימת שתן כיחס בין ריכוז האלבומין והקריאטינין Albumin Creatinine Ratio) ACR), כשסף ACR הנדרש לצורך אבחון של מיקרואלבומינוריה נע בין 20 ל-30 מיקרוגרם אלבומין/גרם קריאטינין (2;3). יחד עם זאת, תתכן מחלה כלייתית על רקע סוכרת שהיא תת-קלינית וללא ממצא של חלבון בשתן (הפרשת חלבון מתחת לסף) . אבחנת העבודה של DKD נעשית, אם כן, בחולה עם סוכרת בעת גילוי מיקרואלבומינוריה. התפקוד הגלומרולרי, כפי שנמדד באמצעות ריכוז קריאטינין בפלסמה או פינוי קריאטינין, אינו מהווה מדד המאפשר אבחון DKD.

הגישה הטיפולית ב-DKD נגזרת מיכולת אבחון המחלה ומחומרתה, כפי שמשתקף בכמות החלבון המופרש בשתן.

מטופל סוכרתי ללא מיקרואלבומינוריה אינו דורש כל טיפול 2-DKD, אם כי יש להדגיש שהעדרות מיקרואלבומינוריה אינה מבטיחה שמחלת הכליות הסוכרתית לא החלה, מבלי לתת בשלב המאוד מוקדם סימנים לכך. האמצעים הקיימים, נכון להיום, אינם מאפשרים לזהות את המחלה בשלביה המוקדמים ביותר או את האוכלוסיה הסוכרתית המועדת לפתח את המחלה בעתיד (לעומת אוכלוסיה שלא תפתח את המחלה). מומלץ שהמטופל יתמיד במעקב רפואי תקופתי (שנתי) שבמהלכו תבדק הפרשת החלבון בשתן. מטרת המעקב היא לזהות אם ומתי יחול מעבר לשלב הבא של המחלה, בו מתפתחת מיקרואלבומינוריה.

כאשר מחלת הכליות מתקדמת והמטופל הסוכרתי מפתח מיקרואלבומינוריה עם או בלי יל"ד, מומלץ להתחיל ללא דיחוי טיפול תרופתי בתכשיר המעכב או חוסם את פעילות ציר הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS), אם באמצעות מעכב אנזים המהפך (ACEI) או חוסם הקולטן לאנגיוטנסין ARB) II)‏. מטרת הטיפול בשלב התחלתי זה של המחלה הינה למנוע את המעבר לשלב הבא של DKD, שהוא מאקרו-אלבומינוריה. במקרה הטוב, התגובה לטיפול תהיה התייצבות או הפחתה בהפרשת החלבון בשתן. המינון המומלץ לצורך עיכוב או חסימת ציר RAAS ככלל נמוך, אלא אם כן מתלווה יל"ד, ואז היעד של איזון לחץ הדם עשוי להצריך מינון גבוה של התרופה. יש להדגיש שעם התחלת הטיפול 2-ACEI או ARB יש לעקוב מקרוב, לעתים תכופות ובזהירות רבה אחר ערכי אשלגן וקריאטינין בפלסמה מחשש להיפרקלמיה או החמרה בתפקוד כלייתי הקשורים לטיפול התרופתי.

האם המצאות מיקרואלבומינוריה במטופל סוכרתי מצביעה בהכרח על מחלת כליות סוכרתית? יכולות להיות סיבות רבות אחרות למיקרואלבומינוריה. לראייה, באחוז לא מבוטל של חולי סוכרת המפתחים תסמינים כלייתיים, מחלת הכליות אינה קשורה כלל בסוכרת אלא קשורה בגלומרולופתיה אחרת, יתר לחץ דם או כל מחלה אחרת. יכול גם להיות מצב שבו מחלת כליות לא סוכרתית מתפתחת על רקע של DKD ושתי המחלות קיימות בו-זמנית. אם כך, האם חשוב בשלב מוקדם זה של המחלה להבדיל בין מיקרואלבומינוריה על רקע DKD, יתר לחץ דם או כל מחלת כליות אחרת? קרוב לוודאי שלא, היות שהגישה הטיפולית בשלב המוקדם של המחלה זהה ברוב המקרים ואין הצדקה, לפחות בשלב זה, להתקדם בתהליך האבחנתי. האם המצאות רטינופתיה סוכרתית מסייעת בביסוס אבחנת DKD במטופל סוכרתי עם מיקרואלבומינוריה? אין ספק שפגיעה נוספת זו בכלי הדם תומכת באבחנה של DKD. מאידך, אי המצאות רטינופתיה סוכרתית אינה שוללת כלל וכלל DKD.

כאשר DKD מתקדמת לשלב הבא למרות הטיפול, מתפתחת מאקרואלבומינוריה, עם הפרשת חלבון המתחילה ב-300 מ"ג ביממה וכלה בתחום הנפרוטי. במטופל סוכרתי עם מאקרואלבומינוריה מומלץ להמשיך טיפול בתכשיר המעכב את פעילות מערכת RAAS, אם באמצעות ACEI או ARB‏. מטרת הטיפול בשלב מתקדם יותר של המחלה היא להפחית את מידת הפרוטאינוריה מחד ולעכב את המשך התפתחות המחלה הכלייתית מאידך, תוך שאיפה לשמירת תפקוד גלומרולרי תקין. במקרה הטוב, הפרשת החלבון תתייצב או שתחול נסיגה בכמות החלבון בשתן והמטופל יחזור לשלב המיקרואלבומינוריה. מומלץ שמינון התכשיר המעכב את פעילות מערכת RAAS יקבע בהתאם לדרגת הפרוטאינוריה, תוך שאיפה להפחתת כמות החלבון בשתן ל-<1.0 גרם ביממה.

כיצד ניתן לקבוע את חומרתה של מחלת הכליות הסוכרתית אצל חולה נתון, והאם דרגת החומרה תשפיע על הגישה הטיפולית? נכון להיום, הגורם המכריע הקובע את חומרת המחלה הינו כמות החלבון המופרשת בשתן, כשהגישה הטיפולית נגזרת מהשלב בו נמצאת המחלה, נורמו-, מיקרו- ומאקרואלבומינוריה. מהי ההתייחסות לגבי תפקוד גלומרולרי כמדד לגישה הטיפולית 2-DKD? ככלל, פינוי קריאטינין, כפי שנקבע מאיסוף שתן או מחישוב בעזרת נוסחת MDRD, אינו משפיע על ההחלטה הטיפולית. ללא קשר לדרגת התפקוד הגלומרולרי, מומלץ על הטיפול בפרוטאינוריה ע"י עיכוב פעילות מערכת RAAS. אך לכלל זה יש מספר סייגים. הסתייגות אחת היא שמטופל שמפתח אי ספיקת כליות מתקדמת (5-4 CKD) וקיים חשש שהטיפול תורם לירידה בפילטרציה הגלומרולרית ויכול להכריע בהקדמת הצורך בטיפול כלייתי חלופי (דיאליזה). במקרה זה, מומלץ להפחית במינון ה- ACEI או ARB, או להפסיק כליל את הטיפול בתכשיר, על פי שיקול הרופא המטפל. הסתייגות שנייה היא שהמטופל מפתח היפרקלמיה שיתכן וקשורה בטיפול ב-ACEI או ב-ARB. במקרה זה, מומלץ להוסיף לטיפול משתן במטרה להגביר את הפרשת האשלגן ואם לא הושגה הצלחה, להפחית במינון או להפסיק את הטיפול בתכשיר ה-ACEI או ה-ARB. הסתייגות שלישית היא התדרדרות מהירה ובלתי צפויה בפינוי קריאטנין. במקרה זה חלה החובה לברר לעומק את הסיבה להתדרדרות בפילטרציה הגלומרולרית ולשקול דימות של עורקי הכליה או ביצוע ביופסיה כלייתית אבחנתית, במטרה לוודא שאין מדובר במחלת כליות אחרת ^DKD ו/או בהצרות קריטית של עורקי הכליה.

ככלל, מהו מיקומה של ביופסיה כלייתית 2-DKD והאם היא תשפיע על הגישה הטיפולית? כאשר אין עדות קלינית למחלת כליות (ללא מיקרואלבומינוריה) ותפקוד הכליות תקין, למרות האפשרות של המצאות שלב מוקדם ביותר (פרה-קליני) של DKD, לא מומלץ בשלב זה להמשיך בברור כלייתי. כאשר אין חלבון בשתן אך פינוי הקריאטינין נמוך, מומלץ לבצע ברור כלייתי מעמיק, כולל ביופסית כליה, כאשר המטרה היא לברר אם מדובר בפגיעה סוכרתית ללא חלבון בשתן (non-proteinuric diabetic nephropathy)‏ או במחלת כליות אחרת. בנוכחות מיקרואלבומינוריה ותפקוד כלייתי תקין אין מקום לברור נוסף, אך כאשר פינוי הקריאטינין נמוך, מומלץ לשקול ביופסיה כלייתית במטרה לוודא שאין מחלת כליות אחרת ברקע המצריכה טיפול מכוון (בד"כ, אם כי לא תמיד, יש התאמה 2-DKD בין חומרת הפרוטאינוריה והתפתחות אי ספיקת כליות). כשיש מאקרואלבומינוריה, הצפי הוא להתדרדרות הדרגתית לאורך השנים בפילטרציה הגלומרולרית. לכן, כאשר פינוי קריאטינין תקין או מתדרדר איטית והדרגתית לאורך שנים, אין צורך בביופסיה כלייתית. מאידך, כאשר בנוכחות מאקרואלבומינוריה חלה ירידה מהירה ובלתי צפויה בפינוי קריאטינין ללא סיבה הנראית לעין (כגון חסימה בדרכי השתן, מחלה זיהומית, אי ספיקת לב, טיפול נפרוטוקסי ועוד), מומלץ לשקול ביופסיה כלייתית אבחנתית ולכוון את הטיפול בהתאם לתוצאות.

הטיפול התרופתי ב-DKD מבוסס בעיקרו על עיכוב או חסימת מערכת RAAS. יעילות ARB-I ACEI בהפחתת פרוטאינוריה ובעיכוב התדרדרות בתפקוד הכלייתי הוכחה לאורך השנים, ואין העדפה ברורה בין תכשיר מקבוצת ACEI או ARB‏ , , , , . ככלל, יש לטפל בכל חולה סוכרתי עם חלבון בשתן ב-ACEI או ב-ARB, אלא אם כן קיימת הוראת נגד ברורה. שילוב של ARB ו- ACEI יכול להפחית כמותית את הפרוטאינוריה טוב יותר מאשר כל תכשיר לחוד10, אך התועלת הקלינית בשילוב התכשירים מוטלת בספק לאור שכיחות גבוהה של תופעות לוואי בלתי רצויות, כגון היפרקלמיה, ירידת יתר בלחץ הדם, עלפון והחמרה בתפקוד כלייתי11. ניתן גם לחסום את ציר RAAS בראשיתו, באמצעות מעכב רנין כגון אליסקירן, אך יעילותו כתכשיר בודד בטיפול 2-DKD בבני אדם אינה ידועה, היות שתמיד שולב עם ACEI או ARB. שילוב אליסקירן עם ARB בטיפול בחולים עם DKD אכן הפחית ביעילות את כמות החלבון בשתן12, אך לאחרונה התברר ששילוב אליסקירן עם ACEI או ARB כטיפול בחולים עם סוכרת הביא לשכיחות יתר של אירוע מוחי, החמרה בתפקוד כליות, היפרקלמיה וירידת יתר בלחץ דם, תופעות לוואי שדרגת חומרתן הביאה לאיסור רבתי של טיפול משולב זה בסוכרת. ניתן גם לחסום את ציר RAAS באמצעות תכשירים הסותרים את אלדוסטרון, כגון ספירונולקטון ואפלרונון. שילוב של ספירונולקטון עם ACEI או 14,13ARB ושל אפלרונון עם 15 ACEI הפחית את כמות החלבון בשתן 2-DKD בבני אדם, אך אין עדיין עבודות ארוכות טווח בבני אדם המוכיחות את יעילות ובטיחות השילובים 2-DKD. בשנים האחרונות הושקע מאמץ ניכר בחיפוש אחר אמצעים תרופתיים נוספים מעבר למעכבי RAAS המכוונים פרטנית 7-DKD ומטרתם להפחית את הפרוטאינוריה ולעכב את התפתחות מחלת הכליות הסוכרתית. בולט מבין התכשירים ברדוקסולון16,שכעת נמצא בשלבי מחקר מתקדמים בבני אדם במטרה להוכיח את יעילותו ובטיחותו לטווח ארוך. תרופות נוספות, הכוללות אנטגוניסטים לאנדותלין, נוגדנים 6-7-TGF, נגזרות של ויטמין D ואחרות, נמצאות אף הן בשלבי מחקר ופיתוח ואינן מהוות עדיין אמצעי טיפולי מקובל ומוסכם 2-DKD. חשוב לציין שיש אמצעים נוספים בלתי ישירים בכדי לעכב התקדמות DKD. נכון להיום, מומלץ לטפל בקפדנות במצבים רפואיים נלווים, עם דגש על איזון טוב של יתר לחץ דם, היפרליפידמיה וסוכרת18,17. מומלץ שהטיפול ביתר לחץ דם יכלול ACEI או ARB, כאשר היעד הוא להוריד את לחץ הדם<130/80 מ"מ כספית19. מומלץ שהטיפול בהיפרליפידמיה יכלול סטטינים, כאשר היעד הטיפולי הינו 70>LDL מג%. מומלץ שהטיפול הפומי בסוכרת יכלול מטפורמין ו/או גליטזון שעדיפים על הסולפונילאוראה20, כאשר יעד הטיפול הינו 7.0>HbA1c. יש לציין שבתקופה האחרונה הועלו ספקות לגבי מידת הקפדנות הנדרשת באיזון לחץ הדם והסוכרת, ומתגבשת דעה שאין לשאוף בהכרח לערכים מסוימים אלא שיש להתאים את ערכי היעד למטופל בהתאם לגילו, מצבו הרפואי הכללי ומחלות נלוות21.

3. Comper WD, Osicka TM, Clark M, MacIsaac RJ, Jerums G. Earlier detection of microalbuminuria in diabetic patients using a new urinary albumin assay. Kidney Int 2004; 65(5):1850-1855. 10. Jennings DL, Kalus JS, Coleman CI, Manierski C, Yee J. Combination therapy with an ACE inhibitor and an angiotensin receptor blocker for diabetic nephropathy: a meta-analysis. Diabet Med 2007; 24(5):486-493. 11. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P, Anderson C. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358(15):1547-1559. 12. Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephrop-athy. N Engl J Med 2008; 358(23):2433-2446. 13. Mehdi UF, Adams-Huet B, Raskin P, Vega GL, Toto RD. Addition of angiotensin receptor blockade or mineralocorticoid an¬tagonism to maximal angiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2009; 20(12):2641- 2650. 14. Rossing K, Schjoedt KJ, Smidt UM, Boomsma F, Parving HH. Beneficial effects of adding spironolactone to recommended antihypertensive treatment in diabetic nephropathy: a randomized, double-masked, cross-over study. Diabetes Care 2005; 28(9):2106-2112. 15. Epstein M, Williams GH, Weinberger M, Lewin A, Krause S, Mukherjee R, Patni R, Beckerman B. Selective aldosterone block¬ade with eplerenone reduces albuminuria in patients with type 2 diabetes. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1(5):940-951. 16. Pergola PE, Raskin P, Toto RD, Meyer CJ, Huff JW, Grossman EB, Krauth M, Ruiz S, Audhya P, Christ-Schmidt H, Wittes J, War-nock DG. Bardoxolone methyl and kidney function in CKD withtype 2 diabetes. N Engl J Med 2011; 365(4):327-336. 17. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee D, Hamet P, Harrap S, Heller S, Liu L, Mancia G, Mogensen CE, Pan C, Poulter N, Rodgers A, Williams B, Bompoint S, de Galan BE, Joshi R, Travert F. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358(24):2560- 2572. 18. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, Zieve FJ, Marks J, Davis SN, Hayward R, Warren SR, Gold¬man S, McCarren M, Vitek ME, Henderson WG, Huang GD. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2

diabetes. N Engl J Med 2009; 360(2):129-139. 19. Chobanian AV, Bakris GL, BlackHR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, Jr., Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT, Jr., Roc-cella EJ. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. Jama 2003; 289(19):2560-2572. 20. Hung AM, Roumie CL, Greevy RA, Liu X, Grijalva CG, Murff HJ, Ikizler TA, Griffin MR. Comparative effectiveness of incident oral antidiabetic drugs on kidney function. Kidney Int 2012; 81(7):698-706. 21. Ismail-Beigi F, Craven TE, O'Connor PJ, Karl D, Calles-Escandon J, Hramiak I, Genuth S, Cushman WC, Gerstein HC, Probst-field JL, Katz L, Schubart U. Combined intensive blood pressure and glycemic control does not produce an additive benefit on microvascular outcomes in type 2 diabetic patients. Kidney Int 2012; 81(6):586-594.

חשוב לזכור - הגישה הטיפולית למחלת כליות סוכרתית

1. נפרופתיה סוכרתית הינה מחלה הגובה מחיר כבד מאוכלוסיית הסוכרתיים ומהחברה כולה ומהווה גורם מרכזי הגורם לאי ספיקת כליות סופנית וצורך בטיפול חלופי לכליה כדיאליזה או השתלת כליה.

2#לא כל הסוכרתיים מפתחים מחלת כליות סוכרתית, אך אין עדיין אמצעי לזהות את המועדים לפתח את המחלה וגם אין בידנו עדיין כלי שיוכל למנוע את התפתחות המחלה באילו שמועדים לכך אף לו ידענו לזהותם.

1. והיה והמחלה התפתחה ונתנה את ביטויה הקליני הראשוני, פרוטאינוריה ברמת מיקרואלבומינוריה, היא מתקדמת בד"כ בקצב איטי והדרגתי.
2. ניתן לשנות את מהלך המחלה ולעכב או להאט את התפתחותה לאורך שנים ע"י טיפול בתכשירים המפחיתים את פעילות מערכת RAAS, בעיקר ACEI או ARB, וע"י איזון טוב של הסוכרת ושל מצבים נלווים כמו יל"ד והיפרליפידמיה.
3. התקווה היא שבשנים הקרובות יתווספו אמצעים תרופתיים ואחרים שישפיעו על מהלך המחלה. נכון להיום, למרות כל המאמצים, אחוז לא מבוטל מהחולים עם DKD מגיעים לאי ספיקת כליות סופנית וצורך בטיפול כלייתי חלופי כגון דיאליזה והשתלת כליות.

ראו גם

• לנושא הקודם: מחלת כלי דם פריפריים
• לנושא הבא: נוירופתיה סוכרתית: נוירופתיה סנסורית, אוטונומית ומוטורית והטיפול בה

• לתוכן העניינים של המדריך לטיפול בסוכרת

המידע שבדף זה נכתב על ידי
פרופ׳ יורם יגיל, ד"ר רוזה שניידר, ד"ר אלכסנדר וקסלר, ד"ר מרינה ספוגיניקוב, ד"ר לריסה לבדב וד"ר לואיס גריפל, המערך לנפרולוגיה ויל"ד, מרכז רפואי ברזילי, אשקלון והפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון

מו"ל - The Medical Group עורכים מדעיים - ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ' איתמר רז, עורכת - רינת אלוני