צמקת מרתית ראשונית - Primary biliary cirrhosis

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

צמקת מרתית ראשונית הנה מחלה אוטואימונית פרוגרסיבית איטית הפוגעת בכבד מסיבה לא ידועה. חשוב מאד לציין שהשם מטעה, שכן מרבית החולים הסובלים מהמחלה אינם בשלב הצמקת (שחמת). חשוב מאוד להסביר זאת גם לחולה על מנת להרגיעו.

המחלה מתאפיינת בדלקת פורטלית והרס מתווך אימונית של צינורות מרה תוך כבדיים. השינויים הללו מתרחשים בקצב שונה ובדרגות שונות של חומרה. הרס צינוריות המרה גורם לירידה בהפרשת מרה, צבירת רעלים בכבד, הרס כבדי נוסף עם דלקת מקומית, לייפת (פיברוזיס) וצמקת. מבחינה סרולוגית המחלה מתאפיינת בנוכחות נוגדנים כנגד המיטוכונדריה - AMA ‏ (Antimitochondrial antibody).

אפידמיולוגיה

השכיחות נעה בין 40 ל-400 מקרים למיליון, ומשתנה בהתאם למיקום גיאוגרפי. המחלה שכיחה בצפון אירופה, בעיקר בנשים ביחס של 1/10, ושכיחה יותר בקרובים מדרגה ראשונה (בעיקר קשרי אם–בת, אחות-אחות). לא נמצא קשר לאללים מסוימים (אנטיגנים לויקוציטיים אנושיים (HLA)). הפגיעה בדרך כלל בנשים בשנות ה-40-60 לחייהן והיא נדירה ביותר באנשים מתחת לגיל 25.

אטיולוגיה

המחלה מתאפיינת בדלקת פורטלית והרס מתווך אימונית של צינורות מרה תוך כבדיים. סיבת המחלה אינה ידועה.

קליניקה

תסמינים

רב החולים הנם ללא תסמינים בזמן גילוי המחלה והמחלה מתגלית באקראי עקב מציאת רמת פוספטזה אלקלית (ALKP) גבוהה בבדיקה שגרתית.

מבין החולים התסמיניים, התלונות שכיחות ביותר הן עייפות וגרד

• עייפות - חומרת העייפות איננה עומדת בקשר ישיר לחומרת המחלה הכבדית והטיפול בכבד לא משנה את דרגת העייפות.
• גרד - כ20-70% מהחולים מתלוננים על גרד. הגרד מקדים את הופעת הצהבת בחודשים עד שנים. הגרד יכול להיות כללי או מוגבל לכפות ידיים ורגליים. הוא מוחמר בלילה ובמגע עם צמר וחום. הסיבה לו אינה ברורה אך יתכן והיא קשורה לשחרור אופיואידים אנדוגניים.
• תלונות נוספות -
  • בכ-10% מחולים קיימת אי נוחות בבטן ימנית עליונה.
  • עקב ההפרעה בהפרשת מרה החולים יכולים לסבול מתת ספיגה, צואה שומנית (סטאטוריאה) וחוסר בויטמינים מסיסי שומן.

במטופלים עם צמקת מרתית ראשונית ניתן למצוא שכיחות גבוהה יותר של מחלות אוטואימוניות נוספות כמו טרשת רב-מערכתית (סקלרודרמה), תסמונת סיוגרן, כרסת (צליאק), סרקואידוזיס, אנמיה המוליטית, חמצת (אצידוזיס) טובולרית, חסר IGA וטרומבוציטופניה אוטואימונית. בנוסף קיימת שכיחות גבוהה יותר של היפרליפדמיה, תת תריסיות ואוסטאופניה-אוסטאופורוזיס.

יתר לחץ דם פורטלי מופיע בשלבים המאוד מאוחרים של המחלה ולכן נדיר לראות מטופלים הסובלים מצמקת מרתית ראשונית עם אנצפלופטיה, דמום מדליות בוושט או מיימת. הפטומה תתפתח אצל החולים לאורך זמן.

סימנים בבדיקה גופנית

הבדיקה הגופנית תקינה בדרך כלל, אך ניתן למצוא היפרפיגמנטציה של העור, בעיקר באזורים חשופים (מלנוזיס), Spider angioma, ואקסקוריציות כביטוי לגרד. קסנטלזמות יימצאו ב-5-10% מהמטופלים, קסנתומות נדירות יותר. הגדלת כבד תמצא ב70% ממטופלים. הגדלת טחול נדירה יותר ונוכחותה מרמזת על מחלה מתקדמת. צהבת, מיימת ודלדול שרירים נדירים ומרמזים גם הם על מחלה מתקדמת. בחולים עם תת ספיגה ניתן למצוא שטפי דם עוריים, דלקת בעור וגלוסיטיס.

אבחנה

מעבדה

קיימת עליה ברמת ALKP ו-GGT. גם אמינוטרנספרזות ובילירובין יכולים להיות מעט גבוהים. לחולים עם צמקת מרתית ראשונית יש באופן אופייני רמת IGM גבוהה בדם.

ברב החולים ימצאו נוגדנים למיטוכונדריה. בשליש מהחולים ימצא גם נוגדנים לגרעין התא (ANF).

המחלה מאופיינת ברמות כולסטרול גבוהות. בשלב מוקדם יש עליה קלה ב-LDL ועליה ניכרת ב-HDL, אך ככל שהמחלה מתקדמת רמת ה-LDL עולה ורמת ה-HDL יורדת.

שינויים ב-INR, רמת אלבומין ובילירובין מצומד יימצאו רק בחולים עם מחלה מתקדמת.

ניתן למצוא ליפופרוטאין X ברמות גבוהות. הממצא אינו אופייני דווקא לצמקת מרתית ראשונית אלא לכל המצבים הכולסטטיים.

ממצאים היסטולוגיים

ביופסיית כבד איננה הכרחית יותר לאבחון המחלה בחולים עם פוספטזה אלקלית גבוהה ונוגדנים למיטוכונדריה (להבדיל מדלקת כבד אוטואימונית שם הביופסיה מאד חיונית לאבחנה). חשיבות הביופסיה היא להעריך את פעילות ושלב המחלה ולשלול מצבים אחרים במידה ויש חשד, לדוגמא במטופל עם טרנסאמינזות מאוד גבוהות או רמת גמה-גלובולינים גבוהה כאשר עולה חשד למחלה מעורבת אוטואימונית.

מבחינה היסטולוגית המחלה מחולקת ל-4 שלבים בהתאם לרמת הנזק בצינורות המרה התוך כבדיים, דרגת הדלקת והלייפת (פיברוזיס), כאשר תתכן הופעת כל השלבים בביופסיות כבד אחת

1. הרס לא סימטרי של צינוריות מרה בתוך הטריאדה הפורטלית, כאשר ההרס הנו בעיקר של צינוריות מרה קטנות ובינוניות בגודלן
2. הדלקת עוברת מהאזור הפורטלי לפרנכימת הכבד מסביב
3. מחיצות (ספטות) פיברוטיות המחברות בין מרווחים פורטליים
4. מחלת כבד עם מרכיבי צמקת (שחמת)

הדמיה

בכל מקרה של עליה ברמות אנזימים כולסטטיים יש מקום לבצוע הדמיית כבד לשלול הרחבה תוך או חוץ כבדית של צינוריות מרה . אין ממצאים הדמייתיים ספציפיים לשחמת בילארית . בשחמת מתקדמת יתכנו סימנים המאפיינים מחלת כבד כרונית .

מקובל לבסס את האבחנה על שלושה קריטריונים-נוכחות נוגדנים נגד מיטוכונדריה בטיטר שווה או מעל 1/40 , עליה ברמת פוספטזה אלקלית ממקור כבדי  לתקופה של מעל 6 חודשים וממצאים היסטולוגיים אופייניים. לאבחנה משוערת זקוקים ל2 קריטריונים מהשלוש ולאבחנה וודאית לכל השלושה

חולים עם נוגדנים למיטוכונדריה בנוכחות אנזימי כבד תקינים זקוקים למעקב שנתי של אנזימי כבד. כאמור ב5-10% מחולים לא נמצא נוגדנים נגד מיטוכונדריה . יחד עם זאת מחלתם זהה לחולים עם נוגדנים. בחולים השליליים לנוגדני מיטוכונדריה יש מקום לבצע ברור מלא של דרכי מרה כדי לשלול כולנגיטיס טרשתית.

טיפול

אורסודיול (אורסוליט)-מדובר בחומצת מרה מסיסה במים הנספגת בדם ומשם עוברת לכבד . החומצה מחליפה חומצות מרה מסיסות שומן הרעילות לכבד כמו כן היא מגבירה את זרימת המרה ומאיצה את פינוי החומרים המתפנים מהגוף בעזרת המרה. נהוג לתת טפול במינון של 13-15- מג לק"ג. מומלץ לקחת התרופה עם אוכל . ניתן ליטול פעם ביום. התרופה עוצרת את התקדמות המחלה ומשפרת את תלונות החולה ,המעבדה וההיסטולוגיה הכבדית . גם חולים שחמתיים המטופלים בתרופה זו זכו להארכת תוחלת חיים באופן ניכר. יש מקום לתת את התרופה לטווח ארוך גם בחולים אתסמיניים. תופעות לוואי מאורסודיול נדירות-אי סבילות גסטרואינטסטינלית עד כדי שלשולים ופריחה. אין הסכמה בספרות הרפואית לגבי טפול בחולים שלא הגיבו טוב לאורסודיול. לא נמצא יתרון ברור במתן שלוב של קולחיצין עם אורסוליט על אורסוליט לבד, תרופות אימונוסופרסיביות כמו אימורן היו יעילות במידה גבולית אם בכלל ולכן אינן יכולות להיות מומלצות במצבים של חוסר הענות לאורסוליט. בודזוניד בשלוב עם אורסוליט הראה יתרון בחולים לא מגיבים בשלבים ראשוניים של המחלה . השתלת כבד –הטיפול הטוב ביותר לחולים שפיתחו אי ספיקת כבד עם עלייה מוכחת בתוחלת החיים.חזרת המחלה בכבד מושתל קורה בכ20% מחולים.

טיפול בתלונות וסיבוכים

1. גרד - השימוש העיקרי הוא באורסוליט או בכולסטירמין במינון של 8-12 גרם ליום . במטופלים שלא מגיבים ניתן לתת ריפמפין במינון של 150 מג פעמיים ביום . לפעמים הגרד מגיב לאנטיהיסטמינים . במקרים קשים ניתן לתת נלוקסון ולטרקסון. פלזמהפרזיס ניתנת במקרים שכל טפול אחר נכשל.
2. חסר ויטמינים מסיסי שומן- יש למלא חסרים בויטמינים מסיסי שומן באופן קבוע (ADEK).
3. אוסטיאופורוזיס – מופיע ב30 אחוז מחולים. כנראה קשור לפגיעה בספיגה של ויטמינים מסיסים בשומן ובכללם ויטמין D . חולים אלו צריכים לעבור בדיקות צפיפות עצם בצורה קבועה . יש מקום לתת ויטמין D וסידן לחולים אוסטאופניים וביפוספונטים לחולים אוסטאופורוטיים
4. היפרליפדמיה – רמות כולסטרול גבוהות בשחמת בילארית . לא נמצא עליה ברורה בתמותה טרשתית בקבוצת חולים זו למרות ההיפרליפדמיה. במידת הצורך ניתן לתת אזטרול וסטטינים.

פרוגנוזה

הפרוגנוזה של המחלה טובה מאוד היום כיוון שקיימת תרופה –אורסודיול . ב25-30% ממטופלים שמקבלים אורסודיול יש רמיסיה מלאה המתבטאת בשיפור אנזימי כבד ונסיגה של ממצאים היסטולוגיים . ב20% נוספים אין התקדמות היסטולוגית . במחקר שכלל 268 חולים עם שחמת בילארית בשלב 1 או 2 המקבלים אורסוליט נמצא שתוחלת החיים שלהם במעקב של 8 שנים הייתה זהה לאנשים בריאים. לנוכחות או העדר נוגדנים נגד מיטוכונדריה אין קשר להתקדמות מחלה ,תוחלת חיים או תגובה לטפול.

וריאנטים של המחלה

1 . סינדרום חופף- PBC-AIH OVERLAP SYNDROME --

בחלק מהחולים קיימים תסמינים של מחלה בילארית עם סמנים של דלקת כבד אוטואימונית ,כאשר הסימנים הבילארים מתאימים לשחמת בילארית ראשונית או כולנגיטיס טרשתית. לדוגמא, לצד עלית פוספאט אזה אלקלית בדם ניתן למצוא עליה בטרנסאמינאזות. לצד עליית נוגדני מיטוכונדריה, ניתן למצוא עליית נוגדני שריר חלק. בחולים אלו לצד הסימנים הקלאסיים של דלקת אוטואימונית נמצא עליה בפוספטזה אלקלית ,נוכחות נוגדנים למיטוכונדריה או עדות לפגיעה בצינוריות מרה תוך וחוץ כבדיים. הפתוגניזה של הסינדרום לא ברורה האבחנה מתבססת על שילוב קריטריונים של שתי המחלות[טבלא מס 1].שכיחות המחלה בכ10% ממטופלים שמופיעים עם שחמת בילארית או דלקת אוטואימונית של הכבד . לחולים אלו פרוגנוזה גרועה יותר מאשר חולים עם שחמת בילארית בלבד ולכן יש מקום לשלול תמיד נוכחות סנדרום חפיפה בחולים עם שחמת בילארית. טפול-כיוון שהמחלה נדירה אין מחקרים שבדקו יעילות טפולים שונים . ההמלצה היא לתת אורסוליט וסטראידים . כאלטרנטיבה ניתן לתת אורסוליט בלבד ולהוסיף סטרואידים רק אם אין תגובה לאחר 3 חודשי טיפול .בחולים הזקוקים לסטרואידים לתקופה ארוכה יש לשקול מתן טפול אימונוסופרסיבי .

טבלא מס 1- קריטריונים לאבחון PBC-AIH OVERLAP SYNDROME –

קריטריונים לשחמת בילארית- 1.פוספטזה אלקלית מעל פי 2 מהגבול העליון של הנורמה או GGT מעל פי מהגבול העליון של הנורמה . 2.נוגדנים למיטוכונדריה בטיטר שווה או גדול מ1/40 3.ביופסיה כבדית המראה פגיעה בצינורות מרה .

קריטריונים לדלקת כבד אוטואימונית – 1.ALT מעל פי 5 מהגבול העליון של הנורמה . 2.IGG מעל פי 2 מהגבול העליון של הנורמה או נוכחות ASMA. 3.ביופסיית כבד המראה –INTERFACE HEPATITIS .

לאבחנה של סינדרום חופף צריכים לפחות 2 קריטריונים מכל מחלה . עדות היסטולוגית לinterface hepatitis מחויבת לאבחנה.

2. PRIMARY SCLEROSING CHOLANGITIS - לקריאה בנושא מחלת כבד כרונית חסימתית ניתן לפנות לערך העוסק בנושא בהרחבה.

ערך מורחב – מחלת כבד כרונית חסימתית - Primary sclerosing cholangitis

ביבליוגרפיה

1.EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases.European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2009 Aug;51(2):237-67. Epub 2009 Jun 6. 2. Keith Lindor. Ursodeoxycholic Acid for the Treatment of Primary Biliary Cirrhosis,. N Engl J Med 2007; 357:1524-1529 3. Marshall M. Kaplan, M.D., and M. Eric Gershwin, M.D. Primary Biliary Cirrhosis. N Engl J Med 2005; 353:1261-1273 4. Sorokin A, Brown JL, Thompson PD. Primary biliary cirrhosis, hyperlipidemia, and atherosclerotic risk: a systematic review. Atherosclerosis. 2007 Oct; 194(2):293-9. Epub 2007 Jan 22. Review

ד"ר חני ישועה1, פרופ רן אורן2 1שרותי בריאות כללית,היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו. 2מנהל המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, המרכז האוניברסיטאי הדסה, ירושלים