חוסר בחומצה פולית - Folic acid deficiency

הדפס

חוסר בחומצה פולית
Folic acid deficiency
יוצר הערך	נירה פישר ופרופסור יונה אמיתי

חומצה פולית הינה ויטמין מקבוצה B. צריכה של חומצה פולית מפחיתה את הסיכון למחלות לב וכלי דם ולמחלת הסרטן. כמו כן, צריכתה בהריון מונעת חלק מהמומים המולדים הקשים. על מנת למנוע מומים מולדים, יש ליטול חומצה פולית החל ממספר חודשים לפני הכניסה להריון ועד סיום הטרימסטר הראשון להריון. חשוב להדריך את הנשים המבקשות לרכוש גלולות, תרופות ותכשירים להפריה בנושא.

אטיולוגיה

צריכת אלכוהול פוגעת בספיגת החומצה הפולית במערכת העיכול, וגם מגבירה את הפינוי שלה בכליה. כמו כן, כל המחלות הפוגעות בתהליך הספיגה במעיים יפגעו גם בספיגת החומצה הפולית - כולל מחלת קרוהן וצליאק.

כמו כן, תרופות אנטי-אפילפטיות מהדור הראשון (כולל קרבמזפין, ולפרואט, פנוברביטל, פניטואין ופרימידון) פוגעות בספיגתה של חומצה פולית. במידה ולא ניתן למצוא תחליפים לתרופות אלו, על הנשים הצורכות אותן ליטול מנה מוגברת של חומצה פולית (5 מ"ג ליום).

תרופות נוספות הפוגעות במטבוליזם של חומצה פולית כוללות מתוטרקסאט, איבופרופן, טרימטופרים, סולפהסלזין, מטפורמין וחסמי H2.

פתופיזיולוגיה

הפולאט הטבעי (pteroylpolyglutamate) הקיים במזון מורכב ממולקולות של חומצה גלוטמית (glutamic acid) מבנהו מורכב יותר מזה של החומצה הפולית, המכילה רק מולקולה אחת של חומצה גלוטמית. שיעור הספיגה של פולאט טבעי במעי הדק הוא כ-50% בלבד. לאחר הספיגה, פולאט הופך לחומצה פולית. לעומתו, החומצה הפולית (pteroylglutamic acid), המצויה בכדורים ובקמח מועשר, מתאפיינת בזמינות ביולוגית גבוהה ונספגת כמעט בשלמותה (99-100%). בתאי המעי הדק, נהפכות מולקולות החומצה הפולית ל-methyltetrahydrofolate (CH3 THF), המולקולה הפעילה בגוף.

החומצה הפולית חשובה ליציבות התאים והגנים. היא חשובה ליצירת דנ"א, רנ"א, חומצות אמינו וטימידילט (thymidylate), המהווה אחד מארבעת מרכיבי הבסיס של ה-DNA. במידה ואין כמות מספקת של טימידיליט, יצירת ה-DNA תיפסק באמצע שלב המיטוזה.

מבחינה כימית, methyltetrahydrofolate-5 מוסרת קבוצת מתיל אחת להומוציסטאין, והופכת אותו ל-L-methionine. ויטמין B12 נחוץ בתור קופקטור לפעולה זו. L-methionine מהווה בסיס לייצור חלבונים, טימידילט, מרכיבי דנ"א, רנ"א, פוספוליפידים, אפינפרין, מלטונין, קראטינין ומולקולות חשובות נוספות.

קליניקה

חסר חומצה פולית יוצר אנמיה מגלובסטית, שמאפייניה דומים לאנמיה של חסר ויטמין B12 , אך אינם כוללים את התסמינים הנוירולוגיים.

כמו כן, במהלך החיים, החומצה הפולית מפחיתה את הסיכון למחלות לב וכלי דם, אוטם בשריר הלב, שבץ מוחי, סרטן המעי הגס, סרטן השד, סרטן הלבלב, שיטיון ומחלת אלצהיימר.

במעקב לאורך 12 שנים בארה״ב התברר כי אנשים עם רמה נמוכה של חומצה פולית מצויים בסיכון כפול למות ממחלות לב, בהשוואה לאנשים עם רמה גבוהה של חומצה פולית. גורם נוסף למחלות לב וכלי דם הוא הומוציסטאין מוגבר בדם. רמת חומצה פולית תקינה שומרת על רמת הומוציסטאין נמוכה. מחקרים רבים באירופה, באנגליה ובארה״ב הדגימו כי צריכת חומצה פולית מפחיתה את רמת ההומוציסטאין בדם.

במעקב ממושך שנעשה בקנדה בקרב קשישים מעל גיל 65, נמצא כי רמות נמוכות של חומצה פולית מגבירות את הסיכון לשבץ מוחי, דיכאון ושטיון, ואת הסיכון לצורך באשפוז מוסדי. במחקר בארה״ב בוצע מעקב אחר נזירות במנזר שנחשפו לאותה סביבה וצרכו אותו מזון. הנזירות עברו בדיקות דם ובדיקות נוירולוגיות תקופתיות בעודן בחיים, ולאחר מותם בוצעה נתיחה שהתמקדה בתאי המוח. התברר כי נזירות עם רמות נמוכות של חומצה פולית סבלו יותר משיטיון וממחלת אלצהיימר. נמצא קשר בין דרגת הניוון בקליפת המוח, המהווה את אחד מהמאפיינים של מחלת אלצהיימר, לרמת החומצה הפולית בדם. מחקר נוסף שבוצע באנגליה הדגים כי אנשים עם רמות חומצה פולית בשלישון הנמוך מצויים בסיכון מוגבר פי שלושה לאלצהיימר.

מומים מולדים

חומצה פולית (במינון של 400 מיקרוגרם ליום) יעילה למניעת מומים מולדים בתעלה העצבית (מוח ועמוד השדרה), כל עוד הטיפול ניתן החל מהתקופה הטרום-הריונית ועד סוף החודש השלישי להריון. התעלה העצבית, שמסלולה מאזור המוח ועד הגב התחתון, מתפתחת כ-18 ימים לאחר ההפריה, ונסגרת עד 28 ימים לאחר ההפריה - בתקופה שהרבה נשים עדיין אינן מודעות להריונן. מכאן חשיבות הנטילה הרצופה של חומצה פולית בתקופה הטרום-הריונית.

התפתחות תקינה של התעלה העצבית הכרחית למניעת מומים בהתפתחות המוח ועמוד השדרה (NTD-Neural Tube Defects). מחקר שנערך בקרב 135,000 נשים בסין ובארצות אחרות הוכיח כי נטילת חומצה פולית בשלושת החודשים שלפני ההריון ובמהלך שלושת החודשים הראשונים להריון מפחיתה ב-50%-70% את הסיכון למומים מולדים במוח ובעמוד השדרה.

מחקרים שנערכו לאחרונה מצביעים על יעילותה של חומצה פולית במניעת מומים מולדים נוספים – כולל חך/שפה שסועה, מומים במערכת העיכול (imperforate anus) ומומי לב (conotruncal heart defects).

אננצפלוס הוא מצב של אי-סגירה של התעלה בחלקה העליון, המתבטא בחוסר התפתחות של המוח והגולגולת. מצב זה מוביל למות העובר או למוות לאחר הלידה.

ספינה ביפידה היא מצב של אי-סגירה של התעלה באזור הגב, הגורם לשיתוק הגפיים מתחת לאזור הפגיעה, אי-שליטה על סוגרים, הידרוצפלוס, צורך בניתוחים חוזרים לסגירת המום ולניקוז ההידרוצפלוס, דלקות חוזרות במערכת השתן, ותחלואה וסבל רב לילד ולמשפחתו.

נתונים אפידמיולוגיים בנוגע למניעת מומים מולדים

בבדיקה שנעשתה בישראל בשנת 1999, התברר כי 1 מכל 750 הריונות שארכו 16 שבועות לפחות כלל עובר עם מום פתוח בתעלה העצבית (בשיעור של 1.46:1000 לידות). כתוצאה מכך, בשנת 2000 המליץ משרד הבריאות על נטילת חומצה פולית במינון של 400 מיקרוגרם ליום לאורך כל גיל הפוריות של האשה, בדגש על שלושת החודשים שלפני הכניסה להריון, ושלושת החודשים הראשונים להריון עצמו.

ההיענות לנטילת חומצה פולית נמדדה בשלושה סקרים ארציים שבוצעו על ידי משרד הבריאות בשנת 2000 (לפני התדריך), 2002 ו-2005. בשנת 2000, לפני התדריך, נמצא כי 54.6% מכלל הנשים ההרות/יולדות שמעו על חומצה פולית, 17.6% מהן ידעו כי חומצה פולית מונעת מומים מולדים, ורק 5.2% נטלו חומצה פולית בתקופה הטרום-הריונית.

על מנת לעקוב אחר השפעת ההמלצה על שכיחות מומים אלו, המחלקה לגנטיקה קהילתית במשרד הבריאות מבצעת רישום של ההריונות בהם הילוד סובל ממומים פתוחים בתעלה העצבית. הנתונים מתקבלים מהמחלקות ומהמכונים המעורבים באבחון - מכונים לגנטיקה, מכונים לפתולוגיה ויחידות אולטרה-סאונד. כמו כן, הנתונים מבוססים גם על קובץ מומים מולדים, דיווחי לידות עובר מת ודיווחי תמותת תינוקות, המועברים מבתי החולים ומלשכות הבריאות ונערכים על ידי המחלקה לאם, לילד ולמתבגר.

• בשנת 2003, כשלוש שנים לאחר מתן ההמלצה, ירד שיעור המומים הארצי ל-1.15:1000 לידות (המספר כולל לידות חי, עובר מת והפלות יזומות). בסקר שנערך בשנת 2002 הודגם שיעור היענות של 30% לנטילת חומצה פולית בתקופה הטרום-הריונית בקרב כלל האוכלוסייה בארץ, ו-20% במגזר הערבי.
• בשנת 2004, ירד שיעור המומים הארצי ל-1.09:1000 לידות (המספר כולל לידות חי, עובר מת והפלות יזומות). בהתאם, בסקר שנערך בשנת 2005 הודגם שיעור היענות שך 34% לנטילת חומצה פולית בתקופה הטרום-הריונית בקרב כלל האוכלוסייה, 39.0% במגזר היהודי, ו-26.4% במגזר הערבי.
• בשנת 2005 ירד שיעור המומים המולדים בקרב המגזר היהודי מ-1.17:1,000 לפני ההמלצה, ל-0.81:1000, ובמגזר הערבי מ-2.2:1000 ל-1.67:1,000. כמו כן, חלה ירידה ניכרת בשיעור ההריונות הכוללים עוברים עם מום פתוח בתעלת השדרה, במקביל לעלייה בשימוש בחומצה פולית בתקופה הטרום-הריונית ובתחילת ההריון.

נשים עם היסטוריה אישית או משפחתית של עובר או ילוד עם מום בתעלה העצבית מצויות בסיכון גבוה יותר להישנות של מומים אלה. אותן נשים צריכות להתחיל ליטול חומצה פולית במינון של 5 מ״ג מדי יום, החל מחודש לפני ההריון ועד סוף הטרימסטר הראשון להריון.

שימושים קליניים נוספים

חומצה פולית וויטמין B12 משמשים מזה שנים לטיפול באנמיה מאקרוציטית.

ביבליוגרפיה

1. Berry RJ, Zhu L, Erickson JD, Li S et al. Prevention of neural tube defects with folic acid in China. New England Journal of Med;11;341(20):1485, 1999
2. Czeizel AE, Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. The New England Journal of Medicine; 327: 1832-1835, 1992
3. Daly, L, Kirke P, Molloy A, et al. Folate levels and neural tube defects: implications for prevention. JAMA; (27)21: 1698-1702, 1995
4. תדריר למתן חומצה פולית לנשים בגיל הפוריות ובהריון. יולי 2000. משרד הבריאות, שירותי בריאות הציבור.
5. MRC Vitamin Study Research Group Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet; 338:131-137, 1991
6. Hall JG, Friedman JM, Kenna BA, Popkin J, Jawanda M, Arnold W Clinical, genetic, and epidemiological factors in neural tube defects. Am J Hum Genet; 43: 827-837, 1988
7. Hunter AGW Brain and spinal cord. In Stevenson RE, Hall JG, and Goodman RM (eds):"Human Malformations and Related Anomalies." New York: Oxford University Press; 2: 109-138, 1993.
8. Shapiro K Anencephaly. In Buyse ML (ed): "Birth Defects Encyclopedia." Dover, MA:Blackwell Scientific Publications; 139-140, 1990
9. זלוטוגורה י. מומים פתוחים בתעלת העצבים בישראל. המחלקה לגנטיקה קהילתית, שירותי בריאות הציבור, משרד הבריאות: יוני, 2004
10. Zlotogora J, AmitaiY, Leventhal A. Surveillance of the effect of the recommendation of periconceptional folic acid on Neural tube defects in Israel. Israel Medical Association Journal; 8: 601-604, 2006
11. Increased awareness, knowledge and utilization of preconceptional folic acid in Israel following a national campaign. Amitai Y, Fisher N, Haringman M, Meiraz H, Baram N, Leventhal A. Prev Med; 39(4): 731-737, 2004
12. Shaw GM, Lammer EJ, Wasserman CR, O'Malley CD, Tolarova MM. Risk of orofacial clefts in children born to women using multivitamins containing folic acid periconceptionally. Lancet; 345: 393-396, 1995
13. Myers MF, Li S, Correa-Villasenor A, Li Z, Moore CA, Hong SX, Berry RJ. Folic acid supplementation and risk for imperforate anus in China. Am J Epidemiol; 154: 1051¬1056, 2001
14. Shaw GM, O'Malley CD, Wasserman CR, Tolarova, Lammer EJ. Maternal periconceptional use of multivitamins and reduced risk for conotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring. Amer J Med Genet; 59: 536-545, 1995
15. Botto LD, Khoury MJ, Mulinare J, Erickson JD. Periconceptional multivitamin use and the occurrence of conotruncal heart defects: results from a population based case-control study. Pediatrics; 98: 911-917, 1996
16. Loria CM, Ingram DD, Feldman JJ, Wright JD, Madans JH. Serum folate and cardiovascular disease mortality among US men and women. Arch Intern Med; 12;161(3): 410, 2001
17. Ebly EM, Schaefer JP, Campbell NR, Hogan DB. Folate status, vascular disease and cognition in elderly Canadians. Age Ageing;; 27(4): 485-491, 1998
18. Snowdon DA, et al. Serum folate and the severity of atrophy of the neocortex in Alzheimer's disease: findings from the Nun Study. American Journal of Clinincal Nutrition; 71: 993-998, 2000
19. Clarke R, Smith AD, Jobst KA, Refsum H, Sutton L, Ueland PM. Folate, vitamin B12, and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimer disease. Arch Neurol;. 55(11): 1449-1455, 1998
20. Whincup PH, Refsum H, Perry IJ, MorrisR, Walker M, Lennon L, Thomson A, Ueland PM, Ebrahim SB. Serum total homocysteine and coronary heart disease: prospective study in middle aged men. Heart; 82(4): 448-454, 1999
21. Title LM, Cummings PM, Giddens K, Genest JJ, Nassar BA. Effect of folic acid and antioxidant vitamins on endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol; 36(3):758-765, 2000
22. de Bree A, Verschuren WM, Blom HJ, Kromhout D. Association between B vitamin intake and plasma homocysteine concentration in the general Dutch population aged 20-65 y. Am J Clin Nutr; 73(6): 1027-1033, 2001.
23. Weir, DG, Scott JM. Colonic mucosal concentrations of folate and their association with colorectal cancer. American Journal of Clin Nutrition; 68: 763-734, 1998
24. Giovannucci E, et al. Multivitamin use, folate, and colon cancer in women in the Nurse's Health Study. Annals of Internal Med; 129: 517-524, 1998
25. Kim, Y. Folate and cancer prevention: a new medical application of folate beyond hyperhomocysteinemia and neural tube defects. Nutrition Reviews; 57: 314-321, 1999
26. Shrubsole MJ, et al. Dietary folate intake and breast cancer risk:results form the Shanghai Breast Cancer Study. Cancer Research; 61: 7136-7141, 2001
27. Larsson SC, Giovannucci E, Wolk A. Dietary folate intake and incidence of ovarian cancer: the Swedish Mammography Cohort. J Natl Cancer Inst; 3;96(5): 396-402, 2004
28. Zhang SM. Role of vitamins in the risk, prevention, and treatment of breast cancer. Curr Opin Obstet Gynecol;16(1):19-25, Review, 2004
29. Zhang SM, Willett WC, Selhub J, Manson JE, Colditz GA, Hankinson SE. A prospective study of plasma total cysteine and risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 12(11 Pt 1): 1188-1193, 2003
30. Rampersaud GC, Bailey LB, Kauwell GP. Relationship of folate to colorectal and cervical cancer: review and recommendations for practitioners. J Am Diet Assoc; 102(9): 1273-1282, 2002.
31. PDR net. Folate.2004.
32. Levin Gm. ADHD: the pharmacist role. American Pharmacist; 35(11):10-20, 1995

המידע שבדף זה נכתב על ידי נירה פישר MSN, FNP, ופרופסור יונה אמיתי MPH, MD. המחלקה לאם, לילד ולמתבגר - משרד הבריאות