האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6832 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6832 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

שגשוג שפיר של הערמונית - טיפול במעכבי Benign prostatic hypertrophy - treatment with PDE5 inhibitors - PDE5

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



הגדלה שפירה של הערמונית - טיפול במעכבי PDE5
Benign prostatic hypertrophy - treatment with PDE5 inhibitors
יוצר הערך ד"ר אורי גור
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – ערמונית


הגדלה שפירה של הערמונית ‏ (BPH, Benign Prostatic Hypertrophy) היא תופעה שכיחה בגבר המבוגר. תסמיני ההשתנה הנגרמים כוללים תסמיני אגירה, כגון תכיפות ודחיפות במתן שתן והטלת שתן לילית, ותסמיני התרוקנות כמאמץ תחילי, זרם חלש ומקוטע ותחושת שארית בסיום הטלת השתן. התרופות השכיחות לטיפול בתסמינים אלו הן מקבוצת חוסמי הרצפטור אלפא, וכן מעכבי האנזים 5-אלפא-רדוקטז.

קשר הדוק נמצא בין תסמיני ההשתנה הנובעים מהגדלה שפירה של הערמונית לבין הפרעות בזקפה ‏ (Erectile Dysfunction) בפרט והפרעות בתפקוד המיני בכלל. עדויות לקשר זה בגברים מבוגרים נמצאו במחקרים אפידמיולוגיים, המעידים על הימצאות גורמי סיכון דומים וקיום מנגנונים פתופיזיולוגיים משותפים.

לאור השכיחות הגבוהה של תסמיני השתנה ושל הפרעות בזקפה בגברים מבוגרים, ולאור ההשפעה הרבה שיש לאלו וגם לאלו על איכות החיים, דרך טיפול שתשפיע על שתי קבוצות התסמינים היא בבחינת "תפיסת שתי ציפורים במכה אחת".

מעכבי האנזים PDE5‏ (Phosphodiesterase-5 Inhibitors) כבשו את מקומם בעשור האחרון בטיפול בהפרעות בזקפה, ונכון להיום מהווים קו טיפול ראשון פשוט, יעיל ובטוח. סקירה זו תדון בשימוש המוצע בתרופות אלו, קרי ב-Viagra ‏ (Sildenafil),‏ Tadalafil ‏ וב-Vardenafil, לטיפול בהגדלה שפירה של הערמונית ובהפרעות במתן שתן.

אפידמיולוגיה

עוד בראשית שנות התשעים, מחקרים אפידמיולוגיים רבים הראו, כי קיימת חפיפה משמעותית בין קבוצת התסמינים של דרכי השתן התחתונות ‏ (Lower Urinary Tract Symptoms) לבין הפרעות בזקפה. במחקרים אלו, המבוססים על רבבות חולים, נמצא כי קיים קשר בין תסמיני ההשתנה לשכיחות ההפרעות בזקפה, קשר בין חומרת התסמינים ולסיכוי להפרעות בזקפה, ולהפך. זאת ועוד, ברבים מהמחקרים קשר זה נשמר גם לאחר תיקון לערפילנים שונים כגון גיל, תסמינים לבביים, עישון, יתר לחץ דם.

אחד המחקרים החשובים בהקשר זה הוא ה-MSAM-7‏[1], אשר פורסם על ידי Rosen וחבריו ב-2003, וסקר 12,815 גברים בגילאים 80-50 במספר מדינות באירופה ובארה"ב, להערכת שכיחות תסמינים של דרכי השתן התחתונות והפרעות בתפקוד המיני. במחקר זה נמצא מתאם מובהק בין הפרעות בתפקוד המיני לבין תסמיני דרכי השתן התחתונות, בקשר בלתי תלוי במחלות רקע, כגון סוכרת, יתר לחץ דם, היפרכולסטרולמיה ומחלת לב איסכמית. כן הודגשה החשיבות שבהערכת איכות הטלת השתן בגברים המתלוננים על הפרעות בתפקוד המיני, והערכת התפקוד המיני בגברים הפונים עקב הפרעות בהשתנה.

פתופיזיולוגיה

קשר זה אינו קשר ישיר של סיבה ותוצאה בין קבוצות התסמינים, ועל כן לא ניתן לטעון כי הפרעות במתן השתן גורמות להפרעות בתפקוד המיני או להיפך. על כן, סביר להניח כי אותם מנגנונים פתופיזיולוגיים הקשורים באחד הם מקור להתפתחות האחר.McVary ‏[2][3] ואחרים הצביעו במספר עבודות על 4 מנגנונים פתופיזיולוגיים משותפים אפשריים, וסברו אף כי אלו שזורים זה בזה (תרשים 1):

  1. שינויים ברמות ON ‏ (Nitric Oxide): מערכת NO הכוללת גם את האנזים NOS ‏ (NO Synthase), הוכחה כרגולטור העיקרי בהרפיית השריר החלק בגופים המחילתיים. נמצא כי NO מביא לעליית ריכוז cGMP בתא השריר החלק, המביא לשפעול תעלות אשלגן ובשל כך לסגירת תעלות סידן. ירידת ריכוז יון הסידן התוך-תאי מביא להרפיית השריר ולתוצאה הסופית - הגברת זרימת הדם לפין - ולזקפה. מובן כי ירידה ברמות NO או בריכוזי cGMP תביא לתוצאה הפוכה - היעדר זקפה. באופן דומה, פועלת מערכת NO גם בערמונית ובכיס השתן. רמות NO נמוכות וירידה ב-cGMP גורמות להגברת טונוס השריר החלק, לעלייה בתנגודת במוצא כיס השתן, ובאופן מתמשך לשינויים פרוליפרטיביים בערמונית. באמצעות מנגנון זה משפיעים חוסמי PDE5, המעלים את רמות cGMP בתא, על טונוס השריר החלק, לשיפור התסמינים של LUTS ו-ED.
  2. היפראקטיביות אוטונומית: תופעה המוכרת כחלק מהתסמונת המטבולית, ומאופיינת בטונוס סימפתטי מוגבר המביא לרפיון הפין ולעיכוב הזקפה. בבלוטת הערמונית, הטונוס העצבי המוגבר מביא להפרשת נוראפינפרין, הגורם לעלייה בטונוס השריר החלק עם פקטורים אנדותליאליים כאנדותלין ופרוסטגלנדין F2A. הביטוי הקליני, כפי שהראו McVary וחבריו[4], הוא תסמיני דרכי השתן התחתונות, המתבטא בעלייה בציון ה- SSPI ‏ (International Prostate Symptom Score), ואף לפרוליפרציה בבלוטת הערמונית ועלייה בנפחה. מספר מחקרים הראו כי חוסמי PDE5 משפיעים על גורמים מתווכים אלה ובאופן זה מורידים את הטונוס הפרוסטטי.
  3. המערכת החלופית - שפעול Rho-kinase: מערכת זו המופעלת על ידי נוראפינפרין ואנדותלין, גורמת להתכווצות שריר חלק במסלול שאינו תלוי בסידן. באופן זה, יכולה מערכת זו להשפיע על מוצא שלפוחית השתן ותסמיני ההשתנה הקשורים בו, כמו גם על השריר החלק בגופים המחילתיים. עדות מעבדתית למנגנונים אלה נמצאה במספר עבודות על כיס השתן והרקמה הארקטילית במכרסמים [5].
  4. טרשת עורקי האגן: על פי תאוריה זו, טרשת העורקים המביאה לפגיעה באספקת הדם ול-ED ארטריוגנית, מביאה גם לפגיעה איסכמית כרונית בשלפוחית השתן וכתוצאה מכך פיברוזיס, ירידה בהיענות, פעילות יתר, פגיעה בכושר ההתכווצות והופעת LUTS. כך גם איבוד סיבי שריר חלק בערמונית יביא לעלייה בתנגודת לזרימה, ירידה בעוצמת זרם השתן והחמרת LUTS. תאוריה זו משתלבת יפה עם התאוריות הקודמות, כך שטרשת עורקי האגן שהיא חלק מהתסמונת המטבולית ופעילות היתר של המערכת האוטונומית, מביאה לשפעול מערכת ה-Rho-kinase ומורידה את ביטוי האנזים NOS. תמיכה נוספת בהנחה כי LUTS ו-ED חולקים מנגנונים משותפים היא בגורמי הסיכון לשתי המחלות. גיל מבוגר, סוכרת (Type 2), יתר לחץ דם, השמנת יתר, חוסר פעילות פיזית ועישון הוכחו כגורמי סיכון משמעותיים להפרעות בזקפה, אך גם כגורמי סיכון להופעת LUTS, במחקר שבו נמצא ציון IPSS גבוה יותר במתאם משמעותי סטטיסטית לנוכחות ריבוי גורמי הסיכון הנ"ל [6][7] .

יעילות קלינית

עדות נוספת, פרקטית יותר במישור הקליני, היא ליעילותן של תרופות המשמשות לטיפול בהפרעות בזקפה על תסמיני דרכי השתן התחתונות. כאמור, מעכבי האנזים PDE5 משמשים זה 10 שנים לטיפול בהפרעות בזקפה. מנגנון הפעולה הוא העלאת ריכוז ה-cGMP התוך-תאי וכתוצאה הרפיית השריר החלק והשגת זקפה חזקה וממושכת יותר. מחקר קטן ראשוני ב-2006 הראה כי ב-48 גברים שטופלו ב-Viagra במשך 3 חודשים הושג שיפור בציון ה-IPSS של 4.6 נקודות, שיפור שנמצא משמעותי סטטיסטית[8]. בעבודה זו המטופלים נטלו Viagra פעמיים בשבוע, בממוצע. מחקר זה סלל את הדרך ל-4 מחקרים רנדומליים למול אינבו, חד-סמיות או כפולי-סמיות, שהצביעו על יעילותן של שלושת התרופות מקבוצת מעכבי ה-PDE5 לשיפור LUTS‏[9][10][11][12]. כל ארבעת המחקרים הראו יעילות משמעותית של מעכבי PDE5 למול אינבו בשיפור בתפקודי הזקפה FEII ‏ (International Index of Erectile Function), תסמיני ההשתנה (IPSS), שיפור באיכות החיים ובהערכה הגלובלית. מידת השיפור ב-IPSS נמצאה דומה למידת השיפור במחקרים שבחנו יעילות תרופות מקבוצת חוסמי אלפא (6-4 נקודות).

ב-2008 פרסמו Roehrborn וחבריו [9] את תוצאות המחקר הגדול מביניהם שהשווה יעילותה של Cialis במינונים יומיים של 2.5, 5, 10, 20 מ"ג לעומת אינבו. בכל המינונים השיגה Cialis אפקט טוב יותר לשיפור LUTS לעומת אינבו, במינון אופטימלי של 5 מ"ג (יותר מכך אין תוספת שיפור משמעותית אך נצפתה עלייה בשיעור תופעות הלוואי). כאמור, נמצאו שיפור ב-IIEF, ב-IPSS, ב- LoQ ‏ (Quality of Life) ובהערכה הגלובלית לתרופה. חשוב לציין כי בעבודה זו, כמו גם ב-3 העבודות האחרות שהשוו מעכבי PDE5 לאינבו, לא נמצא שיפור בעוצמת הזרם, המבוטאת ב-QMAX. ההסבר האפשרי לממצא זה הוא שהאפקט העיקרי של התרופה הוא לא על בלוטת הערמונית, כלומר הקלת החסימה במוצא כיס השתן, אלא דווקא על פעילות שריר הדטרוזור עצמו. עבודה התומכת בהשערה זו בוצעה בחולים נפגעי חוט שדרה עם שלפוחית נוירוגנית שבה נמצא כי Levitra שיפרה מדדים אורודינמיים, כולל לחץ דטרוזור מרבי, נפח ציסטומטרי ועלייה בנפח הגורם להופעת התכווצויות בלתי רצוניות[13].

מעבר להבנה כי למעכבי PDE5 יש יעילות בטיפול ב-LUTS, קוסמת האפשרות כי בחולים רבים הסובלים גם מהפרעות בזקפה לצד הפרעות במתן השתן, יכולות תרופות אלו להוות קו טיפולי ראשון בשתי הבעיות[14]. זהו יתרון יחסי שיש למעכבי PDE5 על פני התרופות המקובלות לטיפול ב-BPH.

לאחרונה פורסמו עבודות על השימוש במינון יומי של מעכבי PDE5, בשונה מנטילה "בעת הצורך" שהייתה מקובלת עד כה (ראה סקירה נפרדת בעיתון זה). נטילה יומית במינון נמוך מתאימה יותר בהתוויה של הפרעות במתן שתן, ואכן העבודות שתיארו להלן [9][10][11][12] מבוססות על שימוש במינון היומי.

גם מחקרים שהראו כי לחוסמי אלפא המשמשים לטיפול ב-LUTS הנובעים מהגדלה שפירה של הערמונית יש השפעה מיטיבה על תפקודי הזקפה, תומכים בקשר המוזכר בין שתי המערכות התפקודיות הללו.

עבודתם של Kaplan וחבריו[14] מדגימה יפה את האפקטים של מעכבי PDE5 ושל חוסמי אלפא על תסמיני ההשתנה ועל הפרעות בזקפה, ואף מצביעה על האפקט האדיטיבי של הטיפול המשולב: בעבודה זו טופלו במשך 3 חודשים גברים מבוגרים שסבלו מתסמינים משולבים של הפרעות במתן שתן ובזקפה, תוך חלוקה רנדומלית לשלוש קבוצות: קבוצת Alfuzosin (קסטרל), קבוצת Sildenafil (ויאגרה) וקבוצת המטופלים שטופלו בשתי התרופות. נמצא שיפור משמעותי סטטיסטית במדדי ה-IPSS (לתסמיני ההשתנה) בכל שלוש הקבוצות: עם Alfuzosin ירידה ב-IPSS של 15.6%, עם Sildenafil ירידה של 11.8%, והתוצאות הטובות ביותר בקבוצה שטופלה בשתי התרופות - ירידה של 24.1%. בבדיקת השיפור ב-IIEF (לאיכות הזקפה) נמצא שיפור קל בקבוצת ה-nisozuflA (+16.7%), בצד שיפור משמעותי סטטיסטית בקבוצת ה-lifanedliS (+49.7%) ובקבוצת הטיפול המשולב (+58.6%).

סיכום

מעכבי PDE5 הם קו טיפול ראשון ויעיל להפרעות בזקפה זה מספר שנים. קיימות עדויות רבות לקשר ולהופעה המקבילה של תסמינים אלה לתסמיני השתנה בגברים מבוגרים. אומנם בקווים המנחים של איגודי האורולוגים האמריקאי (2006) והאירופי (2004) בנושא טיפול ב-BPH תרופות אלו אינן מוזכרות, אך ייתכן בהחלט כי מעכבי PDE5 יהיו בעתיד מרכיב חשוב וראשוני לטיפול ואולי אף למניעת תסמיני השתנה הנובעים מהגדלת הערמונית.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Rosen R, Altwein J, Boyle P, et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Eur Urol 2003;44(6):637-649
  2. ↑ Köhler TS, McVary KT. The Relationship between Erectile Dysfunction and Lower Urinary Tract Symptoms and the Role of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors. Eur Urol 2009;55(1):38-48
  3. ↑ McVary K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int 2006;97(Suppl 2):23-28
  4. ↑ McVary KT, Rademaker A, Lloyd GL, et al. Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005;174(4 Pt 1):1327-1433
  5. ↑ Rajasekaran M, White S, Baquir A, et al. Rho-kinase inhibition improves erectile function in aging male Brown-Norway rats. J Androl 2005;26(2):182188
  6. ↑ Ponholzer A, Temml C, Wehrberger C, et al. The association between vascular risk factors and lower urinary tract symptoms in both sexes. Eur Urol 2006;50(3):581-586
  7. ↑ Meigs JB, Mohr B, Barry MJ, et al. Risk factors for clinical benign prostatic hyperplasia in a community-based population of healthy aging men. J Clin Epidemiol 2001;54(9):935-944
  8. ↑ Mulhall JP, Guhring P, Parker M, et al. Assessment of the impact of Sildenafil citrate on lower urinary tract symptoms in men with erectile dysfunction. J Sex Med 2006;3(4):662-667
  9. ↑ 9.0 9.1 9.2 Roehrborn CG, McVary KT, Elion-Mboussa A, et al. Tadalafil administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a dose finding study. J Urol 2008;180(4):1228-1234
  10. ↑ 10.0 10.1 McVary KT, Monnig W, Camps JL Jr, et al. Sildenafil citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a randomized, double-blind trial. J Urol 2007;177(3):1071-1077
  11. ↑ 11.0 11.1 Stief CG, Porst H, Neuser D, et al. A randomised, placebo-controlled study to assess the efficacy of twice-daily Vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2008;53(6):1236-1244
  12. ↑ 12.0 12.1 McVary KT, Roehrborn CG, Kaminetsky JC, et al. Tadalafil relieves lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2007;177(4):1401-1407
  13. ↑ Gacci M, Del Popolo G, Macchiarella A, et al. Vardenafil improves urodynamic parameters in men with spinal cord injury: results from a single dose, pilot study. J Urol 2007;178(5):2040-2043
  14. ↑ 14.0 14.1 Kaplan SA, Gonzalez RR, Te AE. Combination of alfuzosin and Sildenafil is superior to monotherapy in treating lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Eur Urol 2007;51(6):1717-1723

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אורי גור - מחלקה אורולוגית, קמפוס בילינסון, מרכז רפואי רבין, פתח תקווה



פורסם בכתב העת Urology Updates, מרץ 2009, גיליון מס' 3, מדיקל מדיה