לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma

הדפס

לימפומה שאינה הודג'קין
Non-hodgkin lymphoma
Micrograph of mantle cell lymphoma, a type of non-Hodgkin lymphoma. Terminal ileum. H&E stain.
שמות נוספים	NHL
ICD-10	Chapter C 82.-Chapter C 85.
ICD-9	200 , 202
MeSH	D008228
יוצר הערך

הלימפומות הן קבוצת מחלות ממאירות של המערכת הלימפטית. הלימפומה השכיחה ביותר משתייכת לקבוצת הלימפומות של תאי B, ונקראת לימפומה שאינה הודג'קין. גורמי הסיכון למחלה כמעט ואינם ידועים. לימפומה שאינה הודג'קין מתבטאת בשתי צורות עיקריות: מחלה איטית, בה מהלך ההתקדמות איטי לאורך השנים, ומחלה אגרסיבית, בה המהלך מהיר יותר. האבחנה של לימפומה תתבצע על סמך ביופסיה של בלוטת לימפה או רקמה נגועה ועיבוד פתולוגי הכולל אימונוהיסטוכימיה (Immunohistochemistry tests). כמו כן רצוי לבדוק את הרקמה בשיטות של ציטומטריה של זרימה ‏(Flow cytometry) ‏, FISH ‏(Fluorescence in situ hybridization) ובדיקת החומר הגנטי באמצעות פולימראז (PCR - Polymerase chain reaction) על מנת להגדיר את סוג הלימפומה המדויקת. הגישה הטיפולית נקבעת לפי הסוג הפתולוגי ודירוג המחלה, ובמיוחד על פי היות המחלה ממוקמת (שלב I,‏ II) או מפושטת (שלב III, ‏IV).

אפידמיולוגיה

לימפומה שאינה הודג'קין הינה בין מחלות הסרטן השכיחות, והינה הלימפומה השכיחה ביותר. שכיחותה גבוהה יותר בגברים מאשר בנשים והיא הולכת ועולה עם הגיל.

שיעור ההיארעות ל-100,000 תושבים בישראל הוערך בשנת 2006 בכ-15.

אטיולוגיה

גורמי הסיכון כמעט ואינם ידועים מלבד מצבים של חסר חיסוני, כמו:

• פגמים מולדים
• זיהום בנגיף כשל חיסוני אנושי (HIV - Human immunodeficiency virus)
• טיפולים שמדכאים את מערכת החיסון, כמו לאחר השתלות איברים.

קיימות מספר עבודות המצביעות על קיום גורם משפחתי.

תפקיד הנגיפים השונים בפתוגנזה של לימפומה עדיין נחקר בשלב זה, אך ישנם מספר הוכחות טובות לגבי החשיבות של 4 נגיפים:

• נגיף אפשטיין-באר (EBV - Epstein–Barr virus)
• נגיף לימפוציטוטרופי של תא T אנושי (HTLV-1 - Human T-lymphotropic virus Type I )
• הרפס קפושי סרקומה (KSHV - Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus), הידוע גם בשם נגיף הרפס 8 ‏(HHV-8 - Human herpesvirus 8).
• דלקת כבד נגיפית C

ישנם שינויים גנטיים השכיחים בלימפומות ומהווים גורם חשוב בהתפתחותה. התקות כרומוזומליות (Chromosomal translocations) שכיחות הינן גורם חשוב בהתפתחות הלימפומה.

קליניקה

לימפומה שאינה הודג'קין מתבטאת בשתי צורות עיקריות:

• איטית (אינדולנטית) - מהלך התקדמות איטי לאורך השנים.
• אגרסיבית - מהלך מהיר יותר.

לימפומה איטית

הלימפומה האיטית מאופיינת על ידי מהלך קליני ממושך והתלקחויות חוזרות. השכיחה ביותר מבין הלימפומות האיטיות היא הלימפומה הזקיקית (Follicular lymphoma) המהווה כ-22% מכלל הלימפומות שאינן הודג'קין. המחלה לרוב מתגלה באופן מקרי ללא ביטוי תסמיני, בשלב מפושט.

לימפומה אגרסיבית

הלימפומה השכיחה ביותר, אשר מהווה כ-33% מכלל הלימפומות שאינן הודג'קין, היא הלימפומה של תאים גדולים (Diffuse large B-cell lymphoma). לימפומה זו הינה לרוב סימפטומטית בגילוי וכוללת מעורבות מחוץ לבלוטות הלימפה. כיום מחלה זו ניתנת לריפוי בקרוב ל-40% מהמקרים בזכות ההתקדמות המדעית בטיפול.

אבחנה

איתור התקות כרומוזומליות הוא כיום אמצעי מעשי ובעל חשיבות קלינית הן לאבחון מדויק והן לניטור התגובה לטיפול. אמצעי זה חשוב במיוחד לקביעת מחלה שארית מינימלית (MRD - Minimal residual disease) והוכחת הפוגה (רמיסיה) מולקולרית. הבדיקות מבוססות כיום על בדיקה בשיטת FISH ובשיטת PCR.

סיווג ודירוג (Classification and staging)

האבחנה של לימפומה תתבצע על סמך ביופסיה של בלוטת לימפה או רקמה נגועה ועיבוד פתולוגי, הכולל אימנוהיסטוכימיה. כמו כן, רצוי לבדוק את הרקמה בשיטות של ציטומטריה, FISH ו-PCR על מנת להגדיר את סוג הלימפומה המדויקת.

הסיווג של ארגון הבריאות העולמי (WHO - World Health Organization) מ-2008 מחלק את הלימפומות לפי תא המקור (תא B או תא T) ולפי מידת ההתמיינות. מידת ההתמיינות נעה בין תאים צעירים (Precursor cells) לתאים בשלבי ההתמיינות מתקדמים יותר (Mature cells). רוב הלימפומות מקורם בתאי B‏ (80-85%).

לאחר קביעת סוג הלימפומה מדרגים את המחלה לפי קריטריוני אן ארבור (Ann Arbor staging) המפורטים בטבלה הבאה:

קביעת שלב המחלה נעשה על פי סיפור המחלה, הבדיקה הגופנית, בדיקות מעבדה, ביופסית מח עצם וטומוגרפיה ממוחשבת (CT - Computed tomography) כלל גופית. בחולים רבים יש לבצע טומוגרפיה פוזיטרונית-טומוגרפיה ממוחשבת (PET-CT - Positron emission tomography - computed tomography) כחלק מהדירוג האבחנתי.

טיפול

הגישה הטיפולית נקבעת לפי הסוג הפתולוגי ודירוג המחלה, ובמיוחד על פי הקביעה האם מדובר במחלה ממוקמת (שלב I,‏ II) או מפושטת (שלב III‏, IV). יש כמובן להתחשב בגיל החולה, בסיווג הפרוגנוסטי שלו ובמצב בריאותו הכללי. ישנן מספר דרכי טיפול אפשריות, הכוללות:

• טיפול בקרינה (רדיותרפיה)
• טיפול כמותרפי
• השתלת מח עצם
• טיפול בתרופות ביולוגיות (Targeted therapy)

טיפול בקרינה

טיפול זה משמש בעיקר למחלה הממוקדת לאזור מסוים בגוף כגון מקרים בהם ישנה לימפומה גושית (Bulky lymphoma) אשר גורמת ללחץ או תסמינים מקומיים. באמצעות הקרנת הגידול בקרניים בעלות אנרגיה גבוהה (כגון קרני X או רדיואיזוטופים) ניתן להשמיד את התאים הסרטניים, תוך גרימת נזק מועט יחסית לתאים הבריאים. קרינה יכולה להינתן כטיפול יחיד או בשילוב עם כמותרפיה. במהלך הטיפול ניתנות מספר הקרנות במשך מספר ימים עד שבועות.

תופעות הלוואי העיקריות של טיפול בקרינה כוללות: שינויים בעור, כמו: יובש, גרד או קילוף, ועייפות. ייתכנו תופעות לוואי נוספות כתלות באזור המוקרן.

טיפול כמותרפי

הכמותרפיה פוגעת בתהליכים החיוניים להישרדות והתרבות תאים בגוף, ולפיכך פוגעת בעיקר בתאים המתחלקים במהירות כדוגמת תאי הגידול הסרטני. הטיפול ניתן במספר מחזורים במרווחים של מספר שבועות. חלק מכמותרפיות ניתנות בעירוי לוריד וחלקן דרך הפה.

כמותרפיה ניתנת גם לפני ביצוע השתלת מח-עצם או תאי דם היקפי. הפרוטוקולים הנפוצים בלימפומה שאינה הודג'קין הם פרוטוקול CHOP (‏Endoxan‏ (Cyclophosphamide)‏, Doxorubicin‏, Vincristine‏ (Vincristine sulfate) ו-Prednisone‏) או פרוטוקול CVP (‏Endoxan‏, Vincristine‏ ו-Prednisone). בקווים מתקדמים ישנו מבחר גדול יותר של פרוטוקולים.

מכיוון שהכמותרפיה אינה תוקפת את תאי הגידול באופן ממוקד היא עלולה לפגוע גם ברקמות בריאות, בעיקר כאלה בהן התאים מתחלקים במהירות יחסית, כדוגמת מח-העצם או תאי דופן המעי.

תופעות הלוואי העיקריות של הכימותרפיות השונות כוללות: בחילות, הקאות, עצירות/ שלשולים, ירידה בתאבון, נשירת שיער, עייפות, וירידה במספר התאים הלבנים, התאים האדומים או הטסיות בדם, שעלולה לחשוף את המטופל לזיהומים ולגרום לאנמיה ודימומים. בנוסף, קיימות תופעות לוואי האופייניות לסוגים ספציפיים של כימותרפיות.

במהלך הכמותרפיה ניתנות תרופות מיוחדות אשר מונעות או מקלות על תופעות הלוואי של הטיפול.

טיפול בהשתלת מח עצם

בחולים עם תורם מח עצם מתאים ניתן לשקול השתלת מח עצם מתורם (השתלה אלוגנאית) ללא הרס מח העצם (Non myeloablative), שכן קיים מצב של תקיפת תאי הלימפומה על ידי השתל, אותו ניתן לרתום לחיסול תאי הלימפומה.

לעומת זאת, המקום והתזמון של השתלה עצמית (אוטולוגית) אינו ברור עד היום ולרוב אינו מקובל כקו טיפולי ראשון.

טיפולים ממוקדים - תרופות ביולוגיות

התרופות הביולוגיות המתקדמות שנכנסו לשימוש בטיפול בגידולים המטולוגיים בעשור האחרון כגון Mabthera‏ (Rituximab) הביאו לפריצת דרך משמעותית בטיפול במחלה. יתרונן של תרופות אלה, המבוססות על נוגדן כנגד לימפוציטים, הוא שהן מזהות את התאים הממאירים ומשמידות אותם באופן ממוקד, תוך פגיעה מינימאלית ברקמות הבריאות.

התרופות הביולוגיות ניתנות בדרך כלל בשילוב עם כמותרפיה, ומביאות לשיפור יעילות הטיפול תוך שמירה על סבילות טובה ומיעוט תופעות לוואי כתלות בטיפול הספציפי.

טיפול ב-Mabthera

מנגנון פעולה

Mabthera הינה תרופה ממוקדת מטרה השייכת לקבוצה של תרופות הנקראות נוגדנים חד-שבטיים (מונוקלונליים). היא ניתנת כטיפול יחידני או בשילוב עם כמותרפיה.

תאי B הינם סוג של תאי לימפה, שעל שטח פניהם מצוי האנטיגן CD 20‏ (Cluster of differentiation 20). ה-Mabthera נקשרת לחלבון זה המהווה סמן ספציפי על התא הממאיר. תאים אלו מתרבים בצורה בלתי נשלטת ומהווים מטרה לטיפול ב-Mabthera. לאחר ההיקשרות Mabthera מגייסת מנגנוני הגנה טבעיים של הגוף, אשר משמידים את התאים הממאירים המסומנים בעזרת מערכת המשלים, מערכת ההגנה התאית ומנגנונים תוך תאים. בנוסף לתהליכים אלו Mabthera גם מעלה את רגישות התאים למתן הכמותרפיה.

טיפול בלימפומה איטית

במשך שנים רבות היה מקובל לטפל בלימפומות האיטיות על ידי חומרים מאלקלים (Alkylating agents) דוגמת Leukeran‏ (Chlorambucil), הניתנים בכדורים דרך הפה. טיפולים אלה השיגו תגובה זמנית ללא הארכת חיים או ריפוי.

לפני יותר מעשור נוספו תרופות יעילות יותר בלימפומה איטית כגון האנלוגים לפורינים (Purine analogues), בעיקר Fludarabine, וכן הנוגדן כנגד CD20 - ‏Mabthera.

בעקבות מספר רב של מחקרים אשר הראו הארכת חיים בעזרת טיפול משולב של Mabthera עם כמותרפיה, הפך טיפול זה לסטנדרט הטיפולי כיום. טיפול זה מאפשר השגת שיעור גבוה של הפוגה מלאה והפוגה מולקולרית, הארכת משך הזמן עד התקדמות המחלה והארכת תוחלת חיי החולים.

מחקרו של Marcus בדק את הוספת Mabthera לפרוטוקול CVP בחולי לימפומה זקיקית. התוצאות הראו כי חולים שטופלו ב-Mabthera עם כמותרפיה זכו להארכת חיים משמעותית ומובהקת (83% הישרדות לעומת 77% לאחר 4.5 שנים). הארכת ההישרדות החציונית באמצעות הוספת Mabthera למשלבים כמותרפיים מקובלים שונים הודגמה במחקרים נוספים המפורטים בטבלה הבאה:

בשנים האחרונות נמצא שהמשך מתן Mabthera לחולי לימפומה זקיקית כטיפול משמר (Maintenance) לאחר השגת הפוגה מאריך את משך הזמן ללא התקדמות המחלה (PFS - Progression-free survival) הן בחולים בקו טיפול ראשון והן בחולים בקו מתקדם. במחקר ‏PRIMA, אשר בדק את יעילות מתן Mabthera כטיפול משמר מידי חודשיים למשך שנתיים למטופלים שהגיבו לטיפול אינדוקציה בקו ראשון, נמצא כי לאחר שלוש שנות מעקב המחלה לא התקדמה אצל 75% מהמטופלים שקיבלו Mabthera לעומת 58% מהמטופלים שהיו במעקב בלבד. עיכוב התקדמות המחלה דוחה את הצורך בטיפול כמותרפי נוסף תוך שיפור איכות חיי המטופלים.

במטה-אנליזה של תשעה מחקרים רנדומליים מבוקרים, בה היו שותפים גם חוקרים ישראלים, הושוותה היעילות של מתן טיפול משמר עם Mabthera לאי מתן טיפול משמר בקרב מעל 2,500 חולי לימפומה זקיקית בקו ראשון או לאחר הישנות המחלה. מהתוצאות עולה כי מתן טיפול Mabthera כטיפול משמר שיפר באופן מובהק את ההישרדות הכוללת של המטופלים, תוך הפחתת הסיכון לתמותה ב-24%, עם יחס סיכון (HR - Hazard ratio) ‏ של 0.76.

לימפומה אגרסיבית

מתן המשלב הכימותרפי המקובל לטיפול בלימפומה איטית, ה-CHOP, הביא לריפוי של כמחצית מהחולים בלבד.

במספר מחקרי פאזה שלישית (Phase 3 trials) שנערכו בקרב חולי לימפומה של תאים גדולים הוכח כי הוספת Mabthera לטיפול הכמותרפי הביאה לשיפור משמעותי ומובהק בשיעור הישרדות החולים בהשוואה לכמותרפיה לבד. תוצאות מספר מחקרים מרוכזות בטבלה להלן:

על בסיס תוצאות המחקרים הפך הטיפול המשולב של Mabthera וכמותרפיה לסטנדרט הטיפולי המקובל בעולם לחולי לימפומה אגרסיבית בקו ראשון, ללא תלות בגיל החולה או שלב המחלה.

פרוגנוזה

לאחר קביעת הדירוג, יש לקבוע את הדירוג הפרוגנוסטי של החולה. קביעת המדד הפרוגנוסטי היא בעלת חשיבות בתכנון הטיפול והתאמתו לדרגת הסיכון של החולה.

הדירוג בלימפומה איטית ייקבע לפי ה-FLIPI ‏ (Follicular lymphoma international prognostic index). קביעת האינדקס הפרוגנוסטי לפי ה-FLIPI נעשית על פי הגורמים הבאים:

• יותר מחמישה אתרים נודאליים (Nodal sites)
• לקטאט דהידרוגנאז (LDH - lactate dehydrogenase) גבוה
• גיל מעל 60
• דירוג אן ארבור של 3-4
• המוגלובין < 12 מ"ג/ד"ל

האינדקס הפרוגנוסטי נקבע על פי מספר גורמי הסיכון המצטברים, כמתואר בטבלה הבאה:

בלימפומה אגרסיבית, הדירוג ייקבע על פי ה-IPI‏ (International prognostic index) המתואר בטבלה להלן: