נוירופיברומטוזיס מסוג 1 - Neurofibromatosis type 1
נוירופיברומטוזיס מסוג 1
שי בן שחר, פליקס בוקשטיין נויחפיברומטהס מסוג 1 NFD) הינה מחלה תורשתית נפוצה. שכיחותה בעולם היא כ-1:3,000 אך בישראל דווחה בעבר שכיחות גבוהה בהרבה, כ-11:1000. המחלה שייכת למשפחה גדולה של מחלות הקרויות fakomatoses - תסמונות המערבות את מערכת העצבים, העור והעיניים בעלות מקור אקטודרמלי. המחלה תוארה לראשונה לפני יותר מ-100 שנה על ידי רופא גרמני, היינריך פון רקלינגהאוזן, ונקראה שנים רבות על שמו. חשוב לציין שקיימת מחלה גנטית אחרת הקרויה NF2. מחלה זו, למרות דמיון מסוים NF1-7, הינה מחלה שונה לחלוטין ונובעת ממוטציה בגן אחר. חולים להם NF1 אינם עשויים ללקות NF2-1 או ההיפך. NF1 מתבטאת בכתמי עור המכונים "כתמי קפה בחלב", נמשים באזורים מוסתרי שמש, התפתחות גידולים שפירים מסוג נוירופיברומות, נגעים אופייניים בקשתית העיניים (Lisch nodules) וכן נטייה להתפתחות גידולים של מערכת העצבים המרכזית, במיוחד גליומות של המערכת האופטית. גם הפרעות שלד שונות שכיחות במחלה זו. הפרעות למידה נצפות בקרב כ-60% מהילדים עם NF1. NF1 הינה מחלה אוטוזומלית דומיננטית בעלת חדירות מלאה. בקרב החולים, כולל גם חולים השייכים לאותה משפחה, קיימת שונות קלינית ניכרת. בעוד שאצל חלק מהפרטים הלוקים במחלה יכולה להיות פגיעה קלינית מינימלית המתבטאת בסימנים עוריים בלבד, באחרים מתפתחת מחלה קשה הפוגעת במערכות רבות וגורמת לתחלואה משמעותית. אבחון קליני האבחון הקליני של המחלה מבוסס על קריטריונים שהוגדרו על ידי ^National Institutes of Health) NIH) בארצות הברית2. לצורך אבחון קליני של המחלה נדרש שהחולה ימלא אחר 2 מבין 7 הקריטריונים הבאים לכל הפחות: • שישה או יותר נגעי קפה בחלב שגודלם עולה על 5 מ"מ בקרב פרטים שעדין לא עברו את תקופת ההתבגרות המינית ו-15 מ"מ בקרב מבוגרים . . שתי נוירופיברומות או יותר מכל סוג או לפחות נוירופיברומה פלקסיפורמית אחת. • נמשים באזור בית השחי או המפשעה. • גליומה של עצבי הראיה. • לפחות שני נגעי ליש בעיניים. • נגעים גרמיים אופייניים כגון דיספלזיה של עצמות הספנואיד בגולגולת או פסאודוארטרוזיס של עצם הטיביה. • קרוב משפחה מדרגה ראשונה (אח, הורה, ילד) העונה על הקריטריונים הנ"ל NF1-7. כיוון שהסימנים הקליניים של NF1 מופיעים בצורה הדרגתית במהלך החיים, קיימת אפשרות שתינוקות וילדים אשר לא ממלאים אחר הקריטריונים הקליניים של המחלה ימלאו אותם בגיל מבוגר יותר. קיימת, לכן, חשיבות רבה למעקב קליני צמוד גם אחר ילדים המראים רק חלק מסימני המחלה, גם אם אינם ממלאים אחר הקריטריונים הקליניים במלואם. הסימנים הראשונים של המחלה מופיעים לרוב בסמוך ללידה או בשנת החיים הראשונה וכוללים נגעי קפה בחלב (תמונה 1). רוב הביטויים האחרים של NF1 לרבות נוירופיברומות פלסקיפורמיות, גליומות של מערכת הראיה, ליקויי שלד ועוד מופיעים בשני העשורים הראשונים של החיים. נגעי ליש בעיניים מופיעים לרוב בגיל ביה"ס ונוירופיברומות שאינן פלקסיפורמיות (עוריות ותת עוריות) מתחילות להתרבות לקראת גיל ההתבגרות ויכולות להצטבר במהלך כל החיים. מומלץ לבצע מעקב רפואי קפדני אחר כל ילד העונה לקריטריונים של NF1 או חשוד כלוקה NFHI. המעקב כולל בדיקות של רופא עיניים, נוירולוג ואורתופד ובדיקות דימות (MRI ראש, עמוד שדרה ואזורי גוף שונים) על פי הצורך הקליני. נוירופיברומות נוירופיברומות הינן גידולים שפירים של מעטפת העצב ולכן השם נוירופיברומה למעשה מוטעה. קיימים שלושה סוגים של נוירופיברומות: עוריות (תמונה 2), תת עוריות (תמונה 3) או פלקסיפורמיות. נוירופיברומות פלקסיפורמיות עלולות להתפתח בכל מקום בגוף (תמונה 4) ולגרום לעיוות קשה, לנזק לאיברים ולרקמות ולעיתים גם לסכן חיים. נוירופיברומות פלקסיפורמיות עלולות להפוך לגידולים ממאירים המכונים MPNST .(malignant peripheral nerve sheath tumors) MPNST הינם סוג של סרקומות, בדרך כלל עם התנהגות קלינית אלימה ופרוגנוזה עגומה. לחולי NF1 ישנו סיכוי של כ-10% ללקות :-MPNST במהלך החיים (life-time risk). הסימנים הקליניים של MPNST הם גדילה מהירה מאוד של נוירופיברומה פלקסיפורמית, הופעת כאבים וסימנים חדשים של קיפוח עצבי ושינויים ניכרים במרקם הגידול. האבחון נעשה לרוב על ידי ביופסיה והטיפול מורכב מניתוח, קרינה וכימותרפיה. גליומות של המערכת האופטית גליומות של המערכת האופטית מתפתחות בכ-15% מחולי NF1 ועשויות לערב כל חלק של הנתיב האופטי, לרבות עצבי הראייה, כיאזמה, optic tracts ומסלולי הראייה בתוך המוח. גידולים אלה מאובחנים לרוב בשנים הראשונות של החיים (בממוצע בגיל 4) ומתבטאים קלינית בירידה בחדות הראייה, פגיעה בשדות הראייה ולעתים בבליטת עין ובהתפתחות מינית מוקדמת (במקרים של מעורבות ההיפותלמוס). כיוון שילדים קטנים בדרך כלל אינם מתלוננים על ירידה בראייה בדיקת עיניים תקופתית היא חובה בקרב הילדים החולים או חשודים כחולים NF1-1. במקרה של סימנים אובייקטיביים של פגיעה במערכת הראייה (ירידה בחדות
הראייה, סימנים של אטרופיה של עצבי הראייה, פגיעה בשדה הראייה) יש צורך בבדיקת MRI מוח וארובות עיניים (תמונה 5). נדגיש שאין כל הצדקה בימינו לשלוח ילדים לבדיקת CT של הראש. מבחינה היסטולוגית גליומות של המערכת האופטית הינן אסטרוציטומות פילוציטיות, בעלות דרגת ממאירות נמוכה (1 WHO). ברוב המכריע של המקרים אין צורך בביופסיה והאבחנה נעשית על סמך המידע הקליני והרדיולוגי. בדרך כלל, לגליומות של המערכת האופטית מהלך קליני שפיר. הן יכולות לגרום לפגיעה משמעותית בתפקוד הראייה בעיקר בעשור הראשון של החיים. בהמשך גדילתן לרוב נעצרת ותפקוד הראייה נשאר יציב. במעוט המקרים הגידולים גדלים בקצב גבוה ועלולים לפגוע בצורה קשה בראייה, עד כדי התפתחות של עיוורון מוחלט. הטיפול באותם מקרים כולל שימוש בתרופות כימיות (לרוב וינקריסטין וקרבופלטין) עם נטייה להימנע משימוש בקרינה. התערבות כירורגית נעשית במקרים של פרופטוזיס קשה או לחץ תוך גולגולתי מוגבר בלתי נשלט. בעיות אורתופדיות NFHI קיימות פגיעות שלדיות רבות. המעורבות הגרמית היא לרוב קלה ולעתים אף מהווה קריטריונים אבחנתיים למחלה, כמו למשל דיספלזיה של עצם הספנואיד (תמונה 6) או פסאודוארתרוזיס של עצם הטיביה (תמונה 7). בעיות שכיחות יותר הן קומה נמוכה (כ-30%) ועקמת (כ-10%). לעתים נצפים מקרים קשים של קיפוסקוליוזיס המחמירים במהלך החיים ומסכנים את תפקוד הראות והלב ודורשים התערבות כירורגית (תמונה 8). כ-50% מהמבוגרים עם NF1 מפתחים אוסטאופורוזיס וזקוקים לאבחון וטיפול תרופתי בהתאם. פגיעות התפתחותיות בעיות התפתחותיות, כולל הפרעות למידה, הפרעות קשב וריכוז ובעיות שפה, נצפות ב-כ-65%-30% מהילדים עם 3NF1. לרוב, לילדים עם NF1 תוצאות מבחני IQ מתאימות לטווח בינוני-נמוך של הנורמה. יש מקרים של פיגור שכלי, הפרעות מהספקטרום האוטיסטי והפרעות התפתחות פרווזיביות (PDD). כל ילד עם NF1 צריך לעבור אבחון קוגניטיבי-התנהגותי ולקבל טיפול מתאים. הרקע הגנטי של נוירופיברומטוזיס מסוג 1 NF1 הינה מחלה מונוגנית הנובעת ממוטציות בגן NFI הממוקם בזרוע הארוכה של כרומוזום 17. הגן מקודד את החלבון נוירופיברומין. פעולתו של חלבון זה אינה ברורה אך ידוע שהוא משחק תפקיד של מעכב במסלול העברת אותות תוך-תאי הנקרא Ras-MAPK. למסלול זה תפקיד חשוב בחלוקה ומיון תאים, תנועתיות והרס מתוכנן של תאים4. לנוירופיברומין תפקיד של tumor suppressor, כלומר, הוא מעכב חלוקת תאים, ולכן תורם למניעת חלוקה בלתי מבוקרת. אם נוירופיברומין מאבד את פעילותו בשל מוטציה בגן NFI, יש הפחתה של פעולת עיכוב חלוקת התאים, העשויה להוביל להתפתחות גידולים. לכל אדם שני עותקים של הגן NFI, כאשר כל חולה NF1-1 נולד עם עותק אחד מתפקד בעוד העותק השני אינו מתפקד, בשל המוטציה הקיימת בו. במהלך החיים חלה התפתחות של מוטציות ספונטאניות בעותק הבריא בתאים שונים של הגוף הגורמות לאיבוד מוחלט של תפקוד הנוירופיברומין וכתוצאה מכך לחלוקה בלתי מבוקרת של התא ולהתפתחות גידולים. התיאוריה המסבירה את התפתחות הגידולים בתהליך זה בחולים עם מחלות גנטיות הגורמות לנזק לגנים בעלי תפקוד המבקר חלוקת תאים קרויה "תיאורית המכה הכפולה". תיאוריה זו הועלתה ע"י Knudson כבר בשנת 1971 (אומנם למחלה גנטית אחרת - רטינובלסטומה). היא מוצאת תמיכה במחקרים של חולי NF1. כך, תמונה 1. כתמי קפה בחלב בילדה בת 2ו עם NF1 תמונה 2. נוירופיברומות עוריות מרובות בחולה NF1 כן 22 תמונה 3. נוירופיברומה תת עורית במטופל בן 18
תמונה 4. נוירופיברומה פלקסיפורמית גדולה של רקמות הצוואר בילדה בת 12
תמונה 5. גליומה של העצב האופטי עם פרופטוזיס בילדה בת 4
בדיקה מולקולארית של הגן NF1 מרקמת גידול אצל חולי NF1 מראה, במקרים רבים, מוטציה נוספת בעותק הגן השני או חוסר ביטוי של הגן השני. תיאוריה זו מסבירה מדוע גידולים בקרב חולי NF1 אינם מולדים לרוב אלא מתפתחים במהלך החיים. NF1 מורשת בהורשה אוטוזומלית דומיננטית עם חדירות מלאה. משמעות הדבר היא שלכל פרט לו NF1 יש סיכון של 50% להורשת המחלה בכל היריון. כאמור, בכל מקרה עשוייה חומרת המחלה להיות קלה או קשה יותר מאשר לפרטים האחרים החולים במשפחה. יחד עם זאת, רק לכחצי מחולי NF1 ישנה היסטוריה משפחתית של המחלה. בחולים אלה המחלה נובעת ממוטציה חדשה אצלם, כלומר הם מהווים את המקרה הראשון במשפחה. מעניין לציין שקיים קשר בין גיל אב מבוגר לסיכוי יתר להתפתחות מוטציה חדשה. מצב זה קיים
NFHI כמו גם במחלות רבות אחרות המורשות בהורשה אוטוזומלית דומיננטית.
בדיקות מולקולאריות של הגן NFI בקרב פרטים העונים על הקריטריונים הקליניים של המחלה, מאתרות מוטציות הגורמות למחלה אצל כמעט כל הנבדקים (מעל 95%). הסיבה לכך שמוטציות אינן מאותרות אצל חלק קטן מפרטים אלה נובעת הן מכשלים טכניים בתהליך האבחון והן
מכך שאצל חלק מהמטופלים הממלאים את הקריטריונים האבחוניים קיימת מחלה שונה הדומה NF1-7 אך נובעת ממוטציה בגן אחר (למשל, מחלת Legius הנובעת ממוטציה בגן SPRED1). כאמור, כיוון של-1^ קיים אבחון קליני מדויק, אין לרוב נחיצות בבדיקה מולקולארית לצורך אבחון קליני של המחלה. בשל הביטוי הקליני הווריאבילי של המחלה, איתור מוטציה אינו עוזר לנבא את חומרת המחלה הצפויה בפרט הנושא שינוי זה. מסיבה זו בדיקות מולקולאריות של NF1 מבוצעות לרוב במקרים בהם האבחנה אינה חד משמעית (לדוגמא בקרב תינוקות וילדים קטנים הממלאים רק קריטריון אחד למחלה) אבחון מולקולארי של המחלה הינו חיוני לצורך אבחון טרום לידתי או אבחון טרום השרשה המבוצעים לצורך מניעת המחלה בקרב צאצאים להורים הסובלים מ-1^. אבחון כזה הוא מורכב מבחינה טכנית ומחייב ייעוץ גנטי טרם ביצוע הבדיקה ולאחר קבלת התשובות. משך הזמן הנדרש לאבחון מולקולארי הינו כ-6 שבועות והוא מבוצע במספר קטן של מעבדות בעולם. אבחון טרום לידתי ואבחון טרום השרשה אבחון המחלה בזמן הריון לעוברים הנמצאים בסיכון מבוצע בעזרת דגימת סיסי שליה (בשבוע 13-11 להריון) או דיקור מי שפיר (בשבוע 20-16 להריון). האבחון הטרום לידתי כרוך בסיכון מסוים להפלה (כ-1:100 בדגימת סיסי שליה ו-1:400-1:200 בדיקור מי שפיר). אבחון טרום השרשה מבוצע במשפחות המעוניינות למנוע הולדת ילדים חולים ללא צורך בביצוע הפלה במקרה של עובר חולה. אבחון טרום השרשה מבוצע עוד לפני ההריון, ומבוסס על ביצוע הפריה חוץ גופית ובדיקת הביצית המופרית למוטציה טרם החזרתה (השרשתה) לרחם, כך שרק ביציות מופרות שאינן מכילות את העתק הגן הפגום יוחזרו. אבחון טרום השרשה מבוצע במספר מרכזים רפואיים בישראל. טיפול אין כיום טיפול תרופתי NF1-7 אשר עשוי למנוע או לעכב את התפתחות הגידולים. עיקר הטיפול הוא ניתוח אותו שוקלים כאשר הגידולים מסכנים את התפקוד (למשל, נוירופיברומה הגורמת ללחץ על חוט השדרה או על המקלעת הברכיאלית). במצבים מסוימים (כגון גליומה של מערכת הראיה הגורמת לאיבוד פרוגרסיבי של הראייה או MPNST) משתמשים בכימותרפיה ובטיפול קרינתי. בילדים עם הפרעות התפתחות ובעיות קוגניטיביות והתנהגותיות יש לעתים צורך בטיפול תרופתי מתאים והתערבויות טיפוליות אחרות. חשוב להדגיש את הצורך במעקב רפואי מסודר אחר חולי NF1 (הן מבוגרים והן ילדים). המטרה העיקרית של המעקב הינה איתור מוקדם של בעיות רפואיות שונות בטרם מתפתחת פגיעה תפקודית קשה וקבלת החלטות טיפוליות. כיוון שמגוון הבעיות הרפואיות בקרב חולי NF1 הוא רחב מאוד, יש צורך במעקב רב מקצועי המערב גנטיקאים, נוירולוגים, רופאי עיניים, רופאי עור, אורתופדים ועוד. המודל המקובל כיום ברוב מדינות העולם לצורך מעקב מסוג זה מבוסס על בניית "מרכזי נוירופיברומטוזיס". לרוב, מרכזי NF נמצאים בבתי חולים גדולים בעלי יכולת לזמן יועצים מכל תחומי הרפואה, בהתאם לצרכים הקליניים של המטופל. ד"ר שי בן שחר וד"ר פליקס בוקשטיין, המרכז הישראלי לנוירופיברומטוזיס על שם גילברט, המרכז הרפואי ת"א דוא"ל: fbokstein@gmail.com }רשימת מקורות{ 1. Garty BZ, Laor A, Danon YL, J Med Genet, 1994; 31:853 2. Williams VC, Lucas J, Babcock MA et al. Pediatrics, 2009; 123:124 3. Hyman SL, Arthur Shores E, North KN, Dev Med Child Neurol, 2006; 48:973 4. Tidyman WE, Rauen KA, Curr Opin Genet Dev, 2009; 19:2300
קטגוריות - ילדים, נוירולוגיה, גנטיקה, עיניים, עור ומין, אורתופדיה.