כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק מחלת הכבד השומני - Fatty liver disease
השם מחלת הכבד השומני הלא-אלכוהולית ((Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), הינו השם הכללי שנבחר לתאר מגוון תופעות מטבוליות כבדיות הכולל: הסננה שומנית, הסננה שומנית עם דלקת (נקראת גם הסננה שומנית ודלקת לא אלכוהולית ((Non-alcoholic steatohepatitis (NASH)), הסננה שומנית עם הצטלקות, ושחמת. המחלה יכולה להיות א-סימפטומטית, וביטויה הראשון יכול להיות התפתחות שחמת על סיבוכיה והופעת סרטן כבדי, לכן לא ניתן להתייחס למחלת הכבד השומני כמחלה שפירה [2]. המחלה מהווה היום את הסיבה השכיחה ביותר להפרעות בתפקודי כבד, וסיבה מובילה להשתלות כבד [3].
אפידמיולוגיה
במהלך השנים האחרונות אנו עדים להתפתחות מגפת ההשמנה בעולם המערבי. השמנה בטנית / מרכזית (Visceral obesity) ותנגודת לאינסולין (Insulin resistance) נפוצים בכ-40% מהאוכלוסיה האמריקאית. מחקרים אפידמיולוגים מעריכים כי הצטברות שומן בכבד קיימת בכ-30% מהאוכלוסיה האמריקאית וב-75%-100% מהאוכלוסיה הסובלת מהשמנה חולנית [1].
אטיולוגיה
גורמי סיכון
גורמי הסיכון המרכזיים למחלת הכבד השומני הנם סוכרת, השמנה מרכזית והיפרליפידמיה [3].
הקשר בין מחלת הכבד השומני לבין התסמונת המטבולית
מחלת הכבד השומני קשורה קשר הדוק לתסמונת המטבולית. שכיחות תסמונת זו גוברת באוכלוסיית העולם המערבי, ומאופיינת באוסף של גורמי סיכון מטבוליים בחולה אחד. הפדרציה הבין-לאומית לסוכרת ((International Diabetes Federation (IDF) קבעה את הגדרות התסמונת המטבולית:
- השמנה מרכזית, ביחד עם שניים מתוך גורמי הסיכון הבאים:
- רמות מוגברות של טריגליצרידים
- רמות ירודות של High density lipoprotein) HDL)
- יתר לחץ דם
- סוכרת או רמות גלוקוז מוגברות בצום.
הקשר בין מחלת הכבד השומני לבין התסמונת המטבולית הולך ומתברר. לכ-90% מחולי מחלת הכבד השומני יש לפחות גורם סיכון אחד מתוך גורמי הסיכון לתסמונת המטבולית, וכשליש מהם מקיימים את ההגדרה המלאה.
פתוגנזה
מקור השומן בכבד יכול להיות משלושה מקורות: התזונה, חומצות שומן לא רוויות ממחסני רקמת השומן בגוף, ושומן המיוצר באופן ראשוני בכבד. למרות שתזונה תפקיד חשוב כמקור לשומן בכבד ובעיקר מזונות עשירים בשומן ובסוכר, הרי שכ-60% מהשומן בכבד מקורו מחומצות שומן לא רוויות שמקורן רקמת השומן בגוף. מחקרים טוענים שעמידות לאינסולין גורמת לפרוק של רקמת שומן ועל ידי כך לשחרור חומצות שומן לדם ויצירת שטף חומצות שומן לכבד. לעומתם, מחקרים אחרים טוענים שהצטברות שומן בכבד היא תהליך ראשוני והיא הגורמת לעמידות לאינסולין. הצטברות שומן בכבד מפעילה מסלולי אותות הגורמים להתפתחות דלקת בכבד. אחד ממתווכי הדלקת החשובים בכבד הוא פקטור שיעתוק NF-kB. הפעלת פקטור שיעתוק זה, גורמת לשחרור מתווכי דלקת כגון TNF, IL-1, IL-6, והפעלת תאי דלקת כבדיים (תאי קופפר) ומקרופאגים. הפעלת תהליך דלקתי זה גורם לנזק כבדי, מוות של תאי כבד ויצירת צלקת [4]. כיום מקובלת תיאורית הפגיעה הכפולה (Double hit theory), לפיה תהליך ראשוני כלשהו כמתואר, גורם להצטברות שומן בכבד, בעוד שתהליך פגיעה שני גורם להפעלת דלקת ויצירת צלקת [5].
קליניקה
מרבית החולים הם א-סימפטומטים והאבחנה מתגלה במקרה בעת ברור הפרעה בתפקודי כבד, בבדיקות דם שגרתיות או בעת בדיקת על-שמע (אולטרא סאונד) של הבטן מסיבה אחרת. כאשר קיימים תסמינים הם לרוב לא ספציפיים וכוללים הרגשת חולשה כללית, כאבים בבטן עליונה, והגדלת כבד. אם מתפתחת שחמת הסימנים יכולים לכלול דימום ממערכת העיכול, מיימת ואירועי בלבול על רקע כבדי(אנצפלופתיה).
אבחנה
מעבדה
הפרעה בתפקודי כבד בחולה המתאים יכולה להחשיד למכ"ש, אם זאת יש חובה לשלול מחלות כבד אחרות כגון מחלות נגיפיות (נגיפי דלקת הכבד מסוג B או C), מחלות כבד הקשורות למערכת החיסון (Autoimmune Hepatitis), ומחלות כבד גנטיות כגון מחלת ווילסון (Wilson’s Disease). חשוב מאוד לשלול מחלת כבד אלכוהלית, זוהי אבחנה קשה המצריכה דרגת חשד גבוהה. לא קיים סמן מעבדתי בודד היכול לאבחן מכ"ש אך השילוב של הפרעה בתפקודי כבד ביחד עם כבד שומני בבדיקת על שמע בחולה עם גורמי סיכון לתסמונת המטבולית מכוונות לרוב לאבחנה. נהוג להסתמך על רמת אנזימי כבד בדם (כגון ALT ו-(GGT, או על ניקוד משולב הכולל: סמני כבד, סמני השמנה (adeponectin), סמני תנגודת לאינסולין כגון HOMA-IR, וסמני צלקת (Lamimin, collagen).
הדמיה
בדיקות הדמיה משחקות תפקיד חשוב באבחנה. ניתן להשתמש בעל-שמע, הדמיה ממוחשבת (CT), ותהודה מגנטית (MRI). על-שמע היא הבדיקה הזמינה והזולה ביותר, עם רגישות וסגוליות גבוהים לאבחנה. מבנה גוף שמן, וגזים במעיים מורידים את יעילות הבדיקה. כיום לא נהוג להשתמש ב-CT עקב החשיפה לקרינה. MRI יעיל בכימות השומן בכבד, אך מחיר הבדיקה וזמינותה הנמוכה גורמים לכך שמרבית החולים אינם מקבלים בדיקה זו. אחת הבעיות המרכזיות של הדמיה הינה חוסר האפשרות להבחין בין כבד שומני (fatty liver), לכבד שומני מודלק (NASH). לעיתים נדירות יש צורך באבחנה היסטולוגית של מכ"ש באמצעות ביופסיה. ביופסיה היא הבדיקה היחידה המאפשרת דרוג ואבחנה של דלקת, היא מאפשרת גם אבחנה במידת ההצטלקות ושחמת. עם זאת מדובר בבדיקה פולשנית וקיים סיכון קל מבחינה קלינית. קיים גם סיכון ידוע של אבחנה שלילית כוזבת (false negative) עקב דגימה לא מספקת או דגימה ממקום לא מייצג. כמו כן, בהעדר טיפול ברור ובהעדר עדות ברורה לכך שטיפול המ"כש משפר פרוגנוזה, מקומה של הביופסיה באלגוריתם האבחנתי אינו ברור. כיום לא קיימות התוויות ברורות לביצוע ביופסיית כבד במכ"ש למעט כאשר קיים ספק באבחנה, במסגרת מחקרים קליניים או לצורך אבחנת שחמת.
טיפול
כיום לא קיים טיפול יעיל ומאושר במכ"ש. עם זאת אפשר לחלק את הטיפול במחלה לשלושה סוגים: שינוי בהרגלי חיים כולל ירידה במשקל, שינוי תזונתי, ופעילות גופנית, טיפול תרופתי וטיפול ניתוחי. שינוי באורח החיים: כאמור לעיל מכ"ש קשורה קשר הדוק לתסמונת המטבולית ולהשמנה. מחקרים רבים הראו שירידה במשקל, פעילות גופנית ושינוי תזונתי (לדיאטה ים-תיכונית לעומת דיאטה מערבית), משפרת תוחלת חיים ומפחיתה סיכון לסוכרת ולמחלות קרדיווסקולריות. גם פעילות גופנית הודגמה כמשפרת רגישות לאינסולין, ומפחיתה סיכון לתחלואה. עם זאת, לא הוכח באופן ישיר שירידה של 5%-10% במשקל מובילה לשיפור בתכולת השומן בכבד. נהוג להמליץ באופן גורף על שינוי באורח חיים וירידה במשקל לכל החולים עם התסמונת המטבולית וכבד שומני עקב האפקט המטיב של שינויים אלה על תחלואה. הטיפול התרופתי במכ"ש: למרות המחקר האינטנסיבי אין עדיין תרופה יעילה לטיפול במכ"ש. רבים מחולי מכ"ש, הם עם גורמי סיכון למחלת לב איסכמית ולסיבוכים קרדיו-ווסקולריים, וכשליש מהם ממלאים את כל הקריטריונים להגדרת התסמונת המטבולית. נהוג לטפל בחולי מכ"ש הסובלים ממחלות נלוות הקשורות לתסמונת המטבולית ע"פ קווי הפעולה המקובלים לטיפול בסוכרת, יתר לחץ דם והיפרליפידמיה. מעכבי האנזים HMG-CoA reductase )סטטינים( מהווים תרופה יעילה לטיפול בהיפרליפידמיה ומהווים קו ראשון בטיפול. בטיחות ויעילות השימוש בסטטינים בחולים הסובלים ממכ"ש נבדקה במספר מועט של מאמרים. מאמרים אלה הראו שהשימוש בסטטינים בחולי מכ"ש, הוא יעיל ובטוח. נצפתה ירידה ברמת אנזימי הכבד, שיפור ברמות הכולסטרול ובחלק מהמאמרים ירידה ברמת השומן בכבד [6, 7]. בהמלצות שפירסמה לאחרונה החברה הישראלית לחקר הכבד הומלץ טיפול בסטטינים (ע"פ ההנחיות המקובלות), בחולי מכ"ש ואף בחולי שחמת יציבה. יש צורך לנקוט באמצעי זהירות הכוללים בדיקות תפקודי כבד, עקב החשש הנמוך להחמרה בתפקודי כבד. לאחרונה פורסם מחקר שהראה יעילות לויטמין E בטיפול במכ"ש. בעבודה זו נבדק מתן ויטמין E במינון 800 IU ליום כנגד פיוגליטזון (תרופה לסוכרת), וכנגד אינבו. הודגמה ירידה ברמות אנזימי כבד ואף שיפור במדדי הדלקת בביופסית כבד ע"פ תקופת המחקר [8]. קיימים מחקרים שונים שהדגימו יעילות לטיפול ב-Ursodeoxycholic acid (אורסוליט), במחלת הכבד השומני. במחקר אחד הושוותה התרופה לאינבו או לסטטינים. החוקרים הראו ירידה ברמת השומן בכבד ע"פ הדמייה בחולים שטופלו באורסוליט [9]. תרופות חדשות לסוכרת כגון exenatide ו-Stigliptin ((Byetta, Januvia הודגמו גם הן במחקרים קטנים בחולים ובבע"ח כמשפרות תכולת השומן בכבד [10]. השפעתם המועילה של תרופות אלה בשליטה על משקל בחולי סוכרת מהווה תקווה שתרופות אלה יועילו במכ"ש גם בחולים ללא סוכרת. קיימים מספר חומרים "טבעיים" שהראו יעילות במחלת הכבד השומני. קפה, המהווה חומר אנטי-חימצוני הודגם כיעיל בהורדת תכולת השומן בכבד במס' מחקרים [11]. גם תמצית של הקוץ גדילן מצוי (Milk Thisle), הראתה יעילות בהורדת אנזימי כבד במכ"ש [12]. כאמור, פרט לסטטינים וויטמין E, אף אחת מהתרופות המצוינות לא נבדקה בהיקף נרחב בחולי מכ"ש, ולכן לא קיימות הנחיות ברורות לגבי השימוש בהן. ההנחיות לטיפול בחולי מכ"ש כוללות הנחיות כלליות לפעילות גופנית, ירידה במשקל, תזונה בריאה ושליטה על גורמי סיכון קרדיו-ווסקולריים וכן טיפול כמקובל במחלות נילוות כגון סוכרת ויתר לחץ דם.
ניתוחים בריאטריים
ניתוחים בריאטריים הינם האמצעי היעיל ביותר היום להורדת משקל בחולים עם השמנה חולנית שנכשלו בטיפולים שמרניים ועברו הערכה כמקובל. קימיים מספר סוגים של ניתוחים כאלה המתחלקים באופן כללי ל: 1. ניתוחים מגבילים, שמטרתם צמצום נפח הקיבה וע"י כך הרגשת מלאות מוקדמת וירידה בכמות המזון. 2. ניתוחים המפריעים לספיגה שמטרתם מעקף חלקי של חלקי מעי דק וע"י כך ירידה בספיגת מזון. 3. שילוב של שתי השיטות-זה סוג הניתוחים היעיל ביותר שבו מבוצעת הגבלה ניתוחית של נפח הקיבה ע"י יצירת שרוול, ומעקף של ריקמת מעי דק. הבחירה בסוג הניתוח נעישת ע"י כירורג מומחה לאחר הערכה קדם ניתוחית ארוכה הכוללת הערכת כירורג, הערכת דיאטנית, הערכה פסיכולוגית, הערכת גורמי סיכון, הסברים ותאום ציפיות. פעמים רבות מתבצעת גם הערכה של רופא פנימאי ומומחה למחלות כבד, עקב המחלות הנלוות. הירידה במשקל לאחר הניתוח היא משמעותית וקשורה למנגנון הניתוח. היום ידוע שהאפקט מניתוחים אלה אינו מצטמצם לירידה בספיגה ובכמות המזון ושישנם מנגנוני בקרה מרובים המשפיעים על יעילות הניתוח. לדוגמא חומרים המופרשים מתאי הקיבה, התרסריון, ותאי שומן, כגון גרהלין, לפטין ואדיפונקטין מעורבים כולם בהשריית האפקט המיטיב של הניתוח על משקל ועמידות לאינסולין. השפעת הניתוח על מכ"ש אינה ברורה. בסיכום של עבודות רבות הודגמה יעילות בשיפור בתפקודי כבד וירידה בתכולת השומן, אולם בחלק מהעבודות הייתה החמרה בתפקודי הכבד [13]. החוקרים מסכמים בכך שעקב איכות העבודות, לא ניתן לקבוע בוודאות האם ניתוחים בריאטרים יעילים כאמצעי טיפול במחלת הכבד השומני.
סיכום
מחלת הכבד השומני היא מחלת הכבד השכיחה ביותר בעולם המערבי וקשורה לתחלואה ותמותה ניכרים. המחלה גורמת להצטלקות כבדית ויצירת שחמת ואף מעלה שכיחות סרטן הכבד. כיום לא קיים טיפול תרופתי מומלץ למכ"ש למעט ויטמין E. תרופות וחומרים טבעיים אחרים נמצאים בשלבי מחקר מתקדמים ויעילותם בטיפול במכ"ש תתברר בעתיד הקרוב. עיקר הטיפול במכ"ש כיום מתמקד בשליטה על גורמי סיכון למחלות נלוות ולסיכון הקרדיו-ווסקולרי. סטטינים, המהווים אבן-יסוד בטיפול בהיפרליפידמיה, יעילים בהורדת כולסטרול במכ"ש ורמת הסיכון לפגיעה כבדית נמוכה ביותר. לאחרונה פרוסמו הנחיות למעקב לאחר התחלת טיפול בסטטינים בחולי מכ"ש. ניתוחים בריאטריים הינם האמצעי היעיל ביותר להורדת משקל בחולים נבחרים עם השמנה חולנית. יעילותם כאמצעי טיפול במכ"ש עדיין אינה ברורה. לנוכח הקשר הברור בן מכ"ש, התסמונת המטבולית ותחלואה, ההמלצה הרפואית היום היא הקפדה על משקל, תזונה בריאה ופעילות גופנית כגורמים היעילים ביותר למניעת תחלואה באוכלוסיה הכללית ובחולי מכ"ש בפרט.
ביבליוגרפיה
[1] Korenblat KM, Fabbrini E, Mohammed BS, Klein S. Liver, muscle, and adipose tissue insulin action is directly related to intrahepatic triglyceride content in obese subjects. Gastroenterology 2008;134:1369-75. [2] Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002;346:1221-31. [3] El-Zayadi AR. Hepatic steatosis: a benign disease or a silent killer. World J Gastroenterol 2008;14:4120-6. [4] Tiniakos DG, Vos MB, Brunt EM. Nonalcoholic fatty liver disease: pathology and pathogenesis. Annu Rev Pathol;5:145-71. [5] Dowman JK, Tomlinson JW, Newsome PN. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. Qjm;103:71-83. [6] Lewis JH, Mortensen ME, Zweig S, Fusco MJ, Medoff JR, Belder R. Efficacy and safety of high-dose pravastatin in hypercholesterolemic patients with well-compensated chronic liver disease: Results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Hepatology 2007;46:1453-63. [7] Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J, Murray MD, Hall SD. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterology 2004;126:1287-92. [8] Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med;362:1675-85. [9] Kiyici M, Gulten M, Gurel S, Nak SG, et al. Ursodeoxycholic acid and atorvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Can J Gastroenterol 2003;17:713-8. [10] Stein LL, Dong MH, Loomba R. Insulin sensitizers in nonalcoholic fatty liver disease and steatohepatitis: Current status. Adv Ther 2009;26:893-907. [11] Vitaglione P, Morisco F, Mazzone G, et al. Coffee reduces liver damage in a rat model of steatohepatitis: the underlying mechanisms and the role of polyphenols and melanoidins. Hepatology;52:1652-61. [12] Loguercio C, Federico A, Trappoliere M, et al. The effect of a silybin-vitamin e-phospholipid complex on nonalcoholic fatty liver disease: a pilot study. Dig Dis Sci 2007;52:2387-95. [13] Chavez-Tapia NC, Tellez-Avila FI, Barrientos-Gutierrez T, Mendez-Sanchez N, Lizardi-Cervera J, Uribe M. Bariatric surgery for non-alcoholic steatohepatitis in obese patients. Cochrane Database Syst Rev (1):CD007340.
ד"ר אורן שבולת, יח' הכבד, האגף לרפואה פנימית, בית החולים האוניברסיטאי הדסה עין-כרם, ירושלים. פורסם לראשונה בכתב העת של עמותת הדיאטנים בישראל JIDA עריכה מדעית-ד"ר טלי סיני, מו"ל - פרולוג CSM יזמות ושיווק