גלובולין קושר תירוקסין - Thyroxine-binding globulin

כינויים נוספים: TBG, Serpin A7, Thyropexin. מעבדה: כימיה בדם. תחום: מדד להערכת פעילות בלוטת התריס. טווח ערכים תקין (מבוטא במיקרוגרם/מ"ל): נקבות וזכרים-מגיל יום עד 5 ימים: 22-42; מגיל חודש עד גיל שנה: 17-37; מגיל שנה עד גיל 10 שנים: 13-27; בנות מגיל 10 עד 19 שנים: 14-30; בנים מגיל 10 עד 19 שנים: 14-26; נשים מגיל 20 שנה ומעלה: 17-34; נשים משתמשות בגלולות נגד הריון: 15-55; נשים בשליש ההיריון הראשון: 10-40; בשליש ההיריון השני: 24-47; בשליש ההיריון השלישי: 37-55. בגברים בגיל 20 שנה ומעלה: 17-32. יוצר הערך: פרופ' בן-עמי סלע.

בסיס פיזיולוגי

גלובולין קושר תירוקסין (להלן TBG) קושר באופן הפיך את ההורמון התירואידי תירוקסין (T4) בצירקולציה. TBG הוא אחד משלושה חלבונים הנושאים T4 וכן T3 או triiodithyronine, כאשר 2 החלבונים האחרים הם אלבומין, ו-prealbumin הידוע גם כ-transthyretin, אם כי הזיקה של TBGלשני ההורמונים של התירואיד גבוהה בהרבה, אך ריכוזו בדם נמוך בכמה סדרי גודל.

כ-95% מהורמוני התירואיד קשורים בדם לשלושת החלבונים הללו, ועוד אחוז קטן הקשור לליפופרוטאינים. לעתים מאוד נדירות בהקשר של נוגדנים עצמיים להורמוני התירואיד במחלה אוטו-אימונית גם אימונוגלובולינים קושרים T3 ו-T4.

למרות ריכוזו הנמוך, TBG נושא את רוב ההורמון T4 בדם. כיוון שהריכוזים של T4 ושל T3 בדם נמוכים מאוד, רק לעתים רחוקות TBG דרגת הריוויון שלו מבחינת יכולתו לשאת הורמונים אלה היא רק לעתים רחוקות מעל 25%. החלבון TBG מסונתז בעיקר בכבד, כחלבון במשקל מולקולארי של 54 אלף דלטון, ואם כי במושגים גנומיים TBG הוא serpin, דהיינו מעכב של סרין-פרוטאזות, למעשה אין ל-TBG פעילות מעכבת זו כמו שיש לחברים אחרים במשפחת ה-serpins, כגון antithrombin III או angiotensinogen , כפי שהראו Domingues וחב' ב-Endocrine ב-2009.

ההורמונים T3 ו-T4 אינם נעים בדם באופן חופשי, ולמעשה רק 0.3% או אף פחות מכך מכלל כמות ההורמונים האלה נמצאת הדם בכל עת נתונה בלתי קשורה לחלבונים הללו. למרות שריכוז TBG נמוך בהרבה מריכוזי אלבומין ו-transthyretin, הוא נושא כמעט 75% ממהכמות של T3 ו-T4 בדם, ויש לו זיקה ל-T4 הגדולה פי-10 מזיקתו ל-T3. באופן מעשי TBG בדם נושא רק 25% מכמות הורמון זה שהוא מסוגל לשאת. 99.97% מכלל ה-T4 בדם קשור לחלבונים הנשאים שלו, בעוד ש-99.7% מכלל T3 בדם קשור לנשאיו.

באופן נורמאלי בלוטת התריס מתאימה עצמה לשינויים ברמת TBG בדם, על ידי שהיא מייצרת יותר או פחות הורמוני הבלוטה, זאת כדי לשמור על רמה קבועה של 2 ההורמונים שחשיבותם גדולה במטבוליזם בהיותם חופשיים בדם.

השפעת תרופות על רמת TBG:

תרופות המגבירות רמת TBG בדם: אסטרוגנים, גלולות למניעת הריון, הרואין, מתאדון, phenothiazines דוגמת perphenazine, טמוקסיפן, ו-clofibrate.

תרופות המפחיתות רמת TBG בדם: חומצה ולפרואית (שמות מותג Depakote או Depakene), מינון גבוה של גלוקו-קורטיקואידים דומת פרדניזון, phenytoin (שם מותג Dilantin), מינון גבוה של סליצילאטים כולל אספירין, אנדרוגנים, סטרואידים אנאבוליים, L-asparginase וטסטוסטרון.

ביולוגיה מולקולארית של TBG:

TBG הוא גליקו-פפטיד המכיל 4 שרשרות סוכריות שבסיסן ב-4 שיירי אספרגין, והוא בעל 395 בעל חומצות אמינו (Flink וחב' משנת 1986 ב-Proc Natl Acad Sci). החלבון TBG מסונתז בכבד והוא מקודד על ידי עותק אחד של הגן הממוקם על כרומוזום המין בעמדה Xq22.2 , על פי Mori וחב' משנת 1995 ב-Hum Gen. ביקוע של TBG על ידי סרין פרוטאזות מביא לשינוי קונפורמציה, המפחית את זיקת TBG ל-T4. שינוי זה מגביר את הפינוי של TBG מהדם, ו-TBG אכן בעל תקופת מחצית חיים של 5 ימים. יש לציין ש-TBG קושר גם מספר אנאלוגים של T3 ו-T4 ואף תרופות כגון phenytoin diclofenac ,fenclofenac ,meclofenamate ,mefenamate ,diflunisal ,diazepam, סליצילאטים ו-milrinone.

תפקיד אבחוני:

מדידות TBG משמשות לעתים למציאת הסיבה לרמות מוגברות או נמוכות של הורמוני בלוטת התריס, T4 ו-T3. כמו כן מדידת רמות TBG משמשות במצבים בהם סך רמת הורמוני התירואיד אינו מתאים עם הסטאטוס המטבולי של הבלוטה, בעיקר במצבי הריון או צריכת גלולות למניעת הריון. כמו כן מדידת TBG יכולה לסייע במצבים בהם תפקוד הבלוטה תקין אך רמות T4 ו-T3 אינן תקינות, אם כי הרמות של 2 הורמונים אלה במצב חופשי תקינות. באופן מעשי מדידת TBG מתבצעת יותר בתרחיש של תת-פעילות של התירואיד, אך גם מצבי היפר-תירואידיזם בלתי-מוסברים יכולים לשמש עילה למדידת TBG.

תסמינים של בלוטת התריס שיכולים לשמש עילה לביצוע מדידת רמת TBG, כוללים: עצירוּת, קשיי שינה, עור יבש או נפוח, יובש או תחושת צריבה בעיניים, עיניים נפוחות או נוטות לבלוט, תחושת עייפות כללית או חולשה, נשירת שיער, רעד בידיים, קצב לב מוחש, רגישות יתר לקור או לאור, שינויים תכופים במשקל הגוף, אי-סדירות במחזור החודשי.

תיעוד מדויק של סטיות לא תקינות ברמות TBG, עשוי למנוע את הצורך בפרוצדורות אבחוניות מיותרות, ואף טיפולים לא נחוצים במטופלים עם אנומליות מוּלדוֹת של TBG שאין בהן כל נזק קליני.

אחד המבדקים לקביעת רמת TBG, ידוע כ-Thyroid hormone resin uptake test:

במבדק זה מערבבים את נסיוב המטופל עם T4 או T3 מסומן רדיואקטיבית. לאחר מכן מוסיפים resin לתערובת כדי למדוד את כמות הורמון התירואיד החופשי המסומן עם איזוטופ. כך לדוגמה, אם הנבדק הוא אמנם היפּוֹ-תירואידי, ורמות TBG תקינות, יש אתרי קישור פנויים רבים על גבי TBG, כיוון שסך רמת הורמוני התירואיד נמוכה. לכן, כאשר מוסיפים את ההורמון המסומן, הוא ייקשר ברובו ל-TBG, בהשאירו רק חלק קטן מההורמון המסומן להיקשר ל-resin. לעומת זאת, אם הנבדק הוא היפּר-תירואידי ורמות TBG תקינות, ההורמון האנדוגני של הנבדק ירווה יותר את אתרי הקישור על פני TBG, בהשאירו פחות אתרי קישור זמינים כדי שההורמון המסומן רדיואקטיבית ייקשר אליהם, מה שיאפשר קישור רב יותר של ההורמון המסומן ל-resin.

כאשר סך רמות הורמוני התירואיד מצביעים על תת-פעילות או על עודף פעילות של הבלוטה בהיעדר תסמינים קליניים מלווים, בדיקת TBG הופכת ראויה, שכן ייצור TBG יכול להיות מושפע על ידי גורמים אחרים כמו רמות אסטרוגנים, רמות קורטיקוסטרואידים, או כשל של הכבד. אם לדוגמה רמת TBG גבוהה כתוצאה מעודף אסטרוגנים, TBG יקשור יותר הורמוני תירואיד, יקטין את רמת ההורמונים החופשיים בדם, מה שיעודד יצירה של TSH, ויצירה של יותר הורמוני תירואיד. במקרה זה, סך רמת הורמוני התירואיד יהיה גבוה, סך רמות 2 ההורמונים החופשיים יהיה נורמאלי, ו-TBG יהיה גבוה. היפוכו של דבר בנוכחות קורטיקוסטרואידים, המורידים רמות TBG, סך רמת הורמוני התירואיד בדם יהיה נמוך. רמה מוגברת של TBG, יכולה לגרום לעלייה בסך רמת T3 ו-T4, בלי לשנות את פעילות הורמונים אלה בגוף.

משמעות רמות TBG בנסיוב:

רמות גבוהות של TBG אינן מצביעות בהכרח על בעיה בבלוטת התריס. בדרך כלל רמות TBG מוגברות בהיריון (כתוצאה מרמת אסטרוגנים מוגברת בשלבים המאוחרים) וביילודים. כיוון שהרוב הגדול של 2 הורמוני התירואיד קשור ל-TBG, תהיה בשלבי ההיריון המאוחרים עליה בסך רמות T4 ו-T3, אך לדבר לא תהיה השפעה על הרמות של T4 ו-T3 החופשיים.

תרחישים נוספים שעלולים להגביר רמות TBG הם acute intermittent porphyria ומחלת כבד. יחד עם זאת, רמת TBG תימצא מוגברת כצפוי גם ב-hypothyroidism, במצבים של רמה מוגברת מולדת של החלבון, בגידולים המייצרים אסטרוגנים, במחלות סיסטמיות אחדות, ב-lymphocytic subacute thyroiditis, וכן ב-familial hyper-thyroxinemia.

רמות נמוכות של TBG יכולות להיגרם על ידי אקרומגליה מעודף הורמון גדילה (Corrigan וחב' משנת 1978 ב-Metabolism), מחלת כליות כרונית או תסמונת נפרוטית, תסמונת Cushing, תת תזונה, אנורקסיה, כּחֶשֶת בילדים (marasmus) ו-kwashiorkor, שחמת הכבד או מחלת כבד כרונית מסיבה אחרת, מחלה אקוטית סיסטמית המשפיעה על הכבד כגון חמצת חמורה ומפחיתה את ייצור TBG, אך גם מפחיתה את ייצור הורמוני בלוטת התירואיד. גידולים סרטניים מייצרי טסטוסטרון, וכמובן חסר מורש או אידיופטי של TBG. רמת TBG תהיה מופחתת במצבי עקה שלאחר ניתוחים, וכן בהיפר-תירואידיזם. TBG נמוך אופייני למצבים של רמת חלבון נמוכה בדם, או למצבים של חסר מולד של TBG.

חסר ב-TBG:

תרחיש של חסר TBG אינו בהכרח מצב שעלול להזיק קלינית, והוא יכול להיות נרכש או מולד. הסיבוכים ידועים היחידים הכרוכים בחסר TBG, הם אלה הנובעים ממפגעים ראשוניים הגורמים לצורה הנרכשת של חסר TBG. סיבוכים עלולים להיגרם באופן פוטנציאלי מטיפול שגוי אם החסר ב-TBG מאובחן באופן מוטעה כמפגע אחר של התירואיד.

שינויים מולדים או נרכשים ברמות או בדרגת הזיקה של שלושת החלבונים (TBG, אלבומין ו-transthyretin) לגבי T3 ו-T4 יכולים לגרום לשינויים ניכרים ברמת שני הורמוני הבלוטה בערכות המדידה המסחריות המקובלות כפי שדיווח Azad ב-Pak J Biol Sci בשנת 2011. יחד עם זאת, ערכים בלתי תקינים אלה אינם קשורים ליתר- או לתת-פעילות של הבלוטה, כיוון שריכוזי ההורמונים החופשיים אינם משתנים.

חסר בחלבונים הקושרים את 2 הורמוני הבלוטה נחשד כאשר מוצאים רמות נמוכות של סך T3 ו-T4 (קשור וחופשי) בנבדקים עם פעילות תקינה של הבלוטה, ורמה תקינה של TSH. באופן יותר ספציפי נחשדת רמה נמוכה של TBG כיוון שחלבון זה נשא של רוב הורמוני הבלוטה בנסיוב.

בבדיקות תפקודיות של התירואיד בנבדקים עם חסר TBG, מוצאים רמה תקינה של TSH ושל T4 חופשי, אך רמה נמוכה של סך T4, ומדי פעם רמה נמוכה גם של סך T3. ההיבט הקליני החשוב ביותר של מצבי חסר TBG נעוץ בהכרה ובהבנה של מצבים חריגים אלה, והימנעות מתרפיה מיותרת ופוטנציאלית אף מסוכנת של מתן מיותר של הורמוני הבלוטה.

חסר מולד ב-TBG:

בדרך כלל חסר TBG לא גורם למחלת תירואיד. המנגנון ההומאוסטטי של שיווי המשקל הדינאמי בין הורמוני קשורים ל-TBG והורמונים חופשיים פועל בדרך הבאה:

ראשית, כל ירידה ברמת TBG מגדילה בתחילה את ריכוזי ההורמונים החופשיים. כתוצאה מכך הנטייה ליצור היפר-תירואידיזם מנוטרלת על ידי הנטייה להפחית הפרשת TSH, ובכך להפחית את קצב הפרשת T4 ו-T3 מבלוטת התירואיד. לבסוף, סך רמת ההורמונים בנסיוב פוחתת עד שריכוזי ההורמונים החופשיים חוזרים לרמתם הנורמאלית.

שיווי משקל דינאמי זה מושג במהירות רבה. אם המצב של מאגר הורמוני התירואיד בדם נמוך באופן כרוני, הדבר יביא לירידה קלה וזמנית ברמת הורמוני התירואיד החופשיים, מה שיגרום לעידוד הגירוי של הבלוטה על ידי TSH. מנגנון אחרון זה יכול להסביר את העלייה המתונה ברמות thyroglobulin בנסיוב, שמוצאים בערך בשליש מהנבדקים עם חסר TBG. כללית, סך רמות T4 ו-T3 במצבי חסר TBG יכולות להיות נמוכות, אך רמות שני ההורמונים הללו במצב חופשי נותרות נורמאליות.

ברוב המקרים הסיבה לחסר מולד (מלא או חלקי) של TBG, נגרם ממוטציה באיזור המקודד ל-TBG של הגן SERPINA7, הממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום X (על פי Trent וחב' משנת 1987 ב-Am J Hum Genet). לעתים נדירות פגמים גנטיים אחרים עלולים לגרום לחסר משפחתי או להפחתה ביצירת TBG. כיוון שהגן ל-TBG ממוקם בכרומוזום X, כצפוי במשפחות עם חסר מוחלט של החלבון, חסר זה ימצא ביטוי בזכרים, כאשר בנשים נשאיות יהיה חסר של כ-50% ברמת החלבון. לעומת זאת, במשפחות עם חסר מולד חלקי של TBG, בזכרים תימצא רמה נמוכה שלו, ואילו בנשים ברמה הצפויה תהיה מעל 50% מרמתו התקינה (Bigazzi וחב' משנת 1980 ב-J Endocrinol Invest).

הבסיס הגנטי לחסר TBG נובע בדרך כלל ממוטציות נקודתיות (point mutations) הגורמות לשחלוף של חומצות אמינו בחלבון, או קיטוע (truncation) ברצף הפפטידי הנגרם מקיצור בתהליך התרגום של ה-mRNA על ידי stop codons. כך הדגימו Lacka וחב' בשנת 2007 ב-Thyroid על מוטציה del 1711 G בגן של TBG הגורמת לחסר מוחלט של החלבון, ובשנת 1998 דווחו באותו כתב עת Carvalho וחב' על מוטציית nonsense בגן זה, הגורמת לחסר מוחלט של החלבון (מוטציית Buffalo). בשנת 2000 דווחו Miura וחב' ב-J Clin Endocrinol Metabol על מוטציה הגורמת לחסר מוחלט של TBG בקרב הבדואים בנגב.

באופן נדיר יותר נגרמים פגמים ב-TBG בתהליכי התרגום של mRNA או על ידי מוטציות ב-acceptor splice site או על ידי דילוג על פני exon הגורם ל-frameshift ולהפסק מוקדם של תרגום mRNA, וכן כתוצאה מפגם לגורמי שעתוק ספציפיים של TBG כפי שמצאו Carvalho וחב' בשנת 1998 במוטציה הגורמת ל-TBG-Kankakee ודווחו ב-J Clin Endocrinol Metabol, וכן גם Fingerhut וחב' שפרסמו באותו כתב עת בשנת 2004 על TBG-Allentown.

חסר מולד של TBG תואר גם בהקשר של תסמונת גנטית הידועה CDG1 או congenital disorder of glycosylation type 1, הידועה גם בתסמונת Jaeken. המאפיינים של תסמונת זו הם פיגור פסיכו-מוטורי, אטקסיה צרבראלית, נוירופתיה היקפית תחושתית-מוטורית, פגמים בשלד, ליפו-דיסטרופיה ו-retinitis pigmentosa.

האפידמיולוגיה של חסר TBG:

השכיחות של חסר מולד מוחלט של TBG הוא בערך 1 ל-15,000 לידות זכר, בעוד שהשכיחות של חסר מולד חלקי של TBG הוא בערך 1 ל-4,000 יילודים. בסקר שנערך באוכלוסייה עם אי-סדירות של התירואיד השכיחות של חסר חלקי ומוחלט של TBG נמצאה כ-1 ל-2,500 ו-1 ל-200, בהתאמה, זאת על פי Bhatkar ב-Indian J Med Res משנת 2004.

שני ואריאנטים של TBGs תוארו עם תדירות גבוהה באוכלוסיות מסוימות. TBG-A נמצא על ידי Watson ו-Dick בשנת 1980 ב-Med J Aust בקרב אבוריג'ינים באוסטרליה, והיא מאופיינת על ידי חסר מתון של TBG, עם תדירות אללית של 50%. בשנת 1990 דווחו Zaltz וחב' ב-J Endocrinl Invest, על ואריאנט TBG-S הנע באופן איטי יותר באלקטרופורזה, בקרב שחורים בארה"ב ובקרב תושבי איים באוקיינוס השקט. גם כאן מדובר בחסר מתון של TBG עם תדירות אללית של 4-12%.

הוראות לביצוע הבדיקה

אין צורך בצום, ודגימת הדם יכולה להילקח במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב), או במבחנת ליתיום הפארין (פקק ירוק), ואם הבדיקה אינה מתבצעת בזמן אמת, יש להקפיא את הנסיוב/פלזמה מיד לאחר ההפרדה בסרכוז. אין להשתמש בדגימת דם המוליטית באופן בולט. הדם יציב משך 24 שעות בטמפרטורת החדר, עד שבוע בקירור, ועד חודש בהקפאה. הבדיקות המקובלות להערכת רמת TBG הן אלקטרופורזה (ויש אף מבצעים אימונו-אלקטרופורזה) או radioimmunoassay.