כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק כאב נוירופתי - תפקידן של תעלות נתרן תלויות מתח - The role of voltage-gated sodium channels in neuropathic pain
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| כאב נוירופתי - תפקידן של תעלות נתרן תלויות מתח | ||
|---|---|---|
| The role of voltage-gated sodium channels in neuropathic pain | ||
| יוצר הערך | ד"ר רון דבי | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – כאב נוירופתי
כאב נוירופאתי הוא תוצאה של שינוי בתכונות ההולכה של התעלות היוניות בממברנת העצבים ההיקפיים, הגורם לירידת סף פריצת פוטנציאל הפעולה וליצירת מוקדים חשמליים אקטופיים. לרוב נובעים שינויים אלה מנוירופאתיות מסיבות מגוונות. לעיתים קיים פער בין עוצמת הכאב הנוירופאתי והעדר עדות לנוירופאתיה, דהיינו להרס אקסונלי. בחלק מהמקרים הסיבה היא נוירופאתיה של סיבי העצב הקטנים (Small fiber neuropathy), אשר אינם ניתנים להערכה בבדיקות ההולכה השגרתיות. לא אחת הערכת העצבים הקטנים - קלינית, באמצעות ביופסית עור, מבחן תחושתי כמותי ומבחנים אוטונימיים - אינה מעידה על פגיעה בהם, על אף נוכחות כאב נוירופאתי. מכאן, יתכן קיום כאב נוירופאתי בעוצמה קשה, ללא עדות לאיבוד אקסונלי. דוגמאות לכך הם סינדרומים כגון תסמונת כפות הרגליים השורפות (Burning feet syndrome), תסמונת הפה השורף (Burning mouth syndrome), שריפה באיזור הגניטליה (Vulvodynia, burning vagina syndrome). מניסיוננו, טווח הסתמנות כאב נוירופאתי "ללא נוירופאתיה" הוא רחב יותר. המסקנה המתבקשת היא כי ככל הנראה קיימים מצבים של ליקוי פונקציונלי בהולכה החשמלית בעצבים ההיקפיים, שאינו גורם להרס שלהם. התעלות היוניות הינן מועמד סביר כ"חשוד" להפרעות מסוג זה. אמנם, בשימוש במונח נוירופאתיה, הכוונה בדרך כלל לתהליכים הגורמים לנזק נוירונלי, אך יש לדעתי להתייחס לסינדרומים הנובעים מדיספונקציה של ההולכה החשמלית העצבית כסוג של נוירופאתיה.
פגמים גנטיים בתעלות היוניות ידועים כאחראים לטווח מחלות, אשר רובן מתבטאות באירועים של דיספונקציה של הרקמה האקסיטבילית. המחלה הראשונה, שנמצאה כנגרמת על ידי פגם בתעלות היוניות היא Hyperkalemic periodic paralysis הנגרמת עקב מוטציה בתעלת הנתרן תלוית מתח מסוג Nav1.4, המבוטאת בממברנת סיבי השריר המשורטט. מאז התגלו channelopathies נוספות המערבות את מערכת העצבים ההיקפית והמרכזית. במערכת העצבים ההיקפית ההסתמנות הינה לרוב של התקפי שיתוק או מיוטוניה. עד לשנים האחרונות, לא זכתה הפרעה תפקודית של התעלות היוניות כסיבה ראשונית לכאב נוירופאתי לתשומת לב מחקרית רבה.
מתבקש, אם כן, היה לחקור את תפקוד התעלות היוניות בעצבים ההיקפיים במקרים של כאבים נוירופאתיים בלתי מוסברים. בשנים האחרונות התפרסמו מספר עבודות, אשר הראו כי מוטציות בתעלת הנתרן מסוג Nav1.7, המבוטאת בממברנת העצבים ההיקפיים, גורמות לסינדרומים של כאבים נוירופאתיים התקפיים או העדר תחושת כאב. עבודות אלו מראות למעשה את קצה הקרחון בכל הנוגע לקשר שבין כאב נוירופאתי והפרעות תחושה אחרות ובין ליקוי בתפקוד התעלות היוניות (channelopathies) בממברנת העצבים ההיקפיים.
תעלות נתרן תלויות מתח (תנת"מ) - VGSC (Voltage-gated sodium channels)
עד כה זוהו תשעה איזופורמים של תעלות נתרן תלויות מתח (תנת"מ) ביונקים (Nav1.9 - Nav1.1), אשר מקודדות על ידי הגנים: SCNIA SCN5A ו- SCNSA-SCNIIA[1]. התעלות השונות זהות ב-50 אחוזים לפחות ברצף חומצות האמינו שלהן, אך הן שונות בקינטיקה שלהן, רגישותן למתח הממברנה, ולחסימה על ידי Tetradotoxin) TTX). תעלות Nav1.7 Nav1.1 ,Nav1.2 ,Nav1.3 מבטאות דמיון רב ביניהן -כולן רגישות לחסימה על ידי TTX, הן מבוטאות בנוירונים, והגן שמקודד אותן ממוקם בכרומוזום 2q23-24. תעלות Nav1.5 ,Nav1.8 ,Nav1.9 זהות ב-64 אחוזים ברצף חומצות האמינו שלהן, הן עמידות לחסימה על ידי TTX, מבוטאות בלב וב-Dorsal root ganglia) DRG), והגן שמקודד אותן ממוקם בכרומוזום 3p21-14. תעלת Nav1.4 מבוטאת בשריר המשורטט, Nav1.6 מבוטאת בעיקר במערכת העצבים המרכזית (טבלה 1)[1] , [2]. תעלות הנתרן מורכבות משתי יחידות, α ו-β), אשר עוברות שינוי במבנה המרחבי שלהן כתוצאה מדפולריזציה של ממברנת התא. יחידת α מרכיבה את החלק העיקרי של התעלה ויוצרת את ה-Pore (הנקב שדרכו חודר יון הנתרן דרך הממברנה). התעלה מורכבת מארבעה איזורים (Domains) תוך ממברנליים, כאשר כל אחד מהם מורכב משישה מקטעים (S1-S6). מקטעים S5 ו-S6 והשרשראות המקשרות ביניהם יוצרים את הנקב. בכל התעלות מקטע S4 מהווה את חיישן המתח (Voltage sensor) - מקטע זה עשיר בחומצות אמינו חיוביות (ארגינין וליזין) המופיעות בכל מקום שלישי ברצף [2] , [3] , [4]. הוכח כי שינוי במתח הממברנה גורם לשינוי במבנה המרחבי של S4, דבר שגורם לסגירה או לפתיחה של התעלה. מוטציות ב-S4 גורמות להפרעות תפקודיות של התעלה ולמחלות כגון Paramyotonia congenita.
מכיוון שלתנת"מ תפקיד מרכזי ביצירת פוטנציאל הפעולה, הרי שהן מבוטאות באופן נרחב על פני העצבים ההיקפיים. הנוירונים ב-DRG מבטאים סוגים שונים של תנת"מ, בפרט ,Nav1.8 Nav1.7, ו- Nav1.9. תעלת Nav1.7 מבוטאת למעשה בכל נוירוני ה-DRG;Nav1.9-1 Nav1.8 מבוטאות בעיקר בנוירונים הקטנים, כולל הנוירונים הנוסיספטיביים. תפקיד תעלות Nav1.8 ,Nav1.7 ו- Nav1.9 בקליטה והולכת כאב הודגם במספר עבודות. עכברים חסרי תעלת Nav1.8 הראו הפרעה בקליטה של גירוי כאב תרמי וכאב ממקור ויסרלי[5]. כמו כן, הראו כי ל-Nav1.9 תפקיד חשוב בכאב דלקתי ובכאב כתוצאה מנוירופאתיה סוכרתית. ביטוי תעלת Nav1.7 נמצא גבוה בנוירוני ה-DRG המעצבבים איזורי דלקת וכן באקסונים של נוירומות כואבות[6]. חוסר מוחלט של Nav1.7 בעכברים (Knocked out mice) גורם לתמותה נאונטלית[7]. עד כה, תסמונות כאב בבני אדם תוארו כתוצאה של מוטציות בתעלת Nav1.7. תעלה זו מקודדת על ידי הגן SCN9A המצוי בזרוע הארוכה של כרומוזום 2, והיא באה לביטוי ברמה גבוהה בעצבים התחושתיים ההיקפיים, נוירוני ה-DRG, כולל העצבים הנוסיספטיביים (Nociceptive), וכן בעצבים האוטונומיים בפלקסוסים הסימפטטים. תעלה זו אחראית על שלב הדפולריזציה של פוטנציאל הפעולה בתאים האקסיטביליים. צביעות אימוהיסטוכימיות מצביעות, כי התעלה נמצאת בטרמינלים העצביים, ולכן סביר שיש לה תפקיד בתחילת יצירת פוטנציאל הפעולה.
מוטציות הגורמות לתפקוד יתר של התעלה (Gain of function mutations) א. אריתרומללגיה תורשתית (א"ת) - inherited erythermalgia )IEM/ erythromelalgia) inherited erythermalgia, סינדרום המוכר גם בשמו הקודם Primary erythromelalgia, תואר לראשונה על ידי הנוירולוג האמריקאי מיטשל, אשר טבע ב-1878 את המונח Erythros) Erythromelalgia - אדום, Melos - גפה, Algos - כאב). מיטשל תיאר סינדרום נדיר שהתאפיין בהתקפי בצקת, כאבים קשים, אודם וחום בחלקים הדיסטלים של הגפיים8. ההתחלה של א"ת היא לרוב בעשור הראשון לחיים ותוארו חולים בהם פרצה המחלה כבר בשנה הראשונה לחיים. א"ת מתבטאת בהתקפים סוערים של כאבים נוירופאתיים שורפים וקשים בגפיים, המלווים באודם ונפיחות בגפה המעורבת. כמו כן, קיימת אלודיניה ניכרת, המתבטאת בהתפרצות של כאבים עזים המושרים על ידי גירויים קלים, כגון מגע בגד וכו'. כפות הרגליים מעורבות לעיתים קרובות, אך ההתקפים מופיעים בשכיחות פחותה גם בגפיים העליונות. קירור הגפה מקל לרוב על הכאב. ההתקפים עלולים להיות תכופים, עד כדי מספר פעמים ביום, וגורמים לפגיעה משמעותית באיכות החיים9.
ניתן להבדיל בין ארתרומללגיה ראשונית, דהיינו כזו המופיעה ספונטנית ואינה קשורה למחלות אחרות, ואריתרומללגיה נרכשת. לרוב אריתרומללגיה ראשונית מועברת בתורשה דומיננטית. הצורה הנרכשת תוארה כמשנית למחלות שונות, כגון מחלות מיאלופרוליפרטיביות, פוליציטמיה, תרומבוציטמיה, מחלות אוטואימוניות ודלקתיות, וסקוליטידים, סוכרת, יתר לחץ דם, נוירופאתיה וסיבוך של טיפול תרופתי.
התורשה של א"ת היא, כאמור, אוטוסומלית דומיננטית. בשנת 2004 תיאר Yang לראשונה שתי משפחות סיניות עם א"ת, אשר נמצאו בהן מוטציות מסוג L858 H ,1848T) Missense) באיזורים שמורים של הגן SCN9A המקודד לתעלת הנתרן רגישת המתח 10Nav1.7. בהמשך תוארו משפחות נוספות מארה"ב וממקומות אחרים בעולם. כל המוטציות שתוארו עד כה בגן SCN9A גורמות לשינוי בקינטיקה של התעלה. הערכה ביופיסיקלית של התעלות המוטנטיות בא"ת הראתה ירידה בסף הפתיחה של התעלה ועיכוב באינאקטיבציה. שינויים אלה מסבירים היטב את הקליניקה הנובעת מפעילות יתר של התעלות. למרבה הצער, א"ת עמידה לרוב הטיפולים התרופתיים. פורסמו דיווחים על חולים בודדים שהגיבו לקרבמזבין, אוקסקרבזפין, גבפנטין, מקסילטין והזלפות לידוקאין.
ב. כאב התקפי קיצוני (כה"ק) - Paroxysmal extreme pain) PEPD disorder) סינדרום זה ידוע גם בשמו הישן, Familial rectal pain syndrome, עקב השכיחות הגבוהה של התקפי הכאב באיזור הרקטום, למרות, שכפי שיתואר בהמשך, איזורים אחרים בגוף מעורבים אף הם. התיאור הראשון של משפחה הסובלת מתסמונת זו התפרסם לראשונה בשנת 1959. בני המשפחה הנגועים סבלו מהתקפים קצרים של כאב עז באיזור הרקטום, העיניים והלסת התחתונה המלווה בהסמקה של העור באיזורים הכואבים. בעבודה שפורסמה ב-2007) Neuro1ogy) על ידי Fertleman וחבי נאספו הנתונים מכל המשפחות הידועות בעולם שניתן היה להשיגן. בסה"כ נכללו 77 חולים מתוך 15 משפחות, כאשר שני מקרים היו ספורדיים11. הסימפטומים של כה"ק מתחילים כבר בינקות ובילדות מוקדמת, יתכן אף בתקופה העוברית, זאת לנוכח התקפי הברדיקרדיה שנצפים בעוברים ואופיינים לכה"ק. התסמונת מאופיינת בהתקפי כאב עז בדרך כלל באיזור רקטלי, אוקולרי והלסתות (Submaxillary or submandibular) . הכאב יכול להתפשט לאיזורים הסמוכים: פריניאום, איזור פריאורביטלי. בהתקפים חזקים החולים דווחו על כאב בכל הגוף. החולים מתארים את הכאב כעמוק, חזק ביותר (הכאב החזק ביותר שהם חוו). הילדים נראים מבועתים בעת ההתקף, ולא ניתן להרגיעם. גורמים המזרזים את הופעת ההתקף יכולים להיות ניגוב הישבן, יציאות, החדרת מד חום לאנוס, אכילה ועוד. באופן טיפוסי בעת ההתקף מופיע שינוי צבע, אריתמה, של העור באיזור הכואב. לעיתים הסומק חורג לאיזורים נרחבים יותר, למשל לפנים, איזור הישבן והירכיים, ומדמה צורת ליצן, Harlequin. במבוגרים הסומק והכאב מערבים לעיתים קרובות את הגניטליה, ויכולים להיות מזורזים על ידי גורמים כגון, יחסי מין ומתן שתן9. בקרב ילדים צעירים שכיחים התקפים טונים לא אפילפטיים, אשר מלווים כאבים חזקים במיוחד. ההתקפים מאופיינים בתנוחה טונית, נוקשות שרירים, דום נשימה (Apnea), ברדיקרדיה והסמקה, ללא בכי. עם סיום ההתקף הנוקשות משתחררת והנשימה חוזרת. התקפים טונים נדירים יחסית במבוגרים.
אמנם כה"ק נמשך לאורך כל החיים, אך חשוב לציין כי תדירות ההתקפים המקסימלית היא בגיל הילדות הצעירה. עם ההתבגרות קיימת ירידה בתדירות ההתקפים, והם נעשים נסבלים יותר. במחקר גנטי, אשר פורסם ב-Neuron בדצמבר 2006 והתבסס על טכניקות של linkage analysis אותר הגן האחראי לכה"ק12. נמצא, כי מוטציות בגן SCN9A המקודד לתעלת הנתרן Nav1.7 והמצוי על כרומוזום 2 הן הסיבה לתסמונת. נמצאו 8 מוטציות, כולן מסוג Missense
mutations, ב-8 מתוך 13 משפחות שנבדקו. בדיקה אלקטרופיזיולוגית in vitro של תעלות Nav1.7 המוטנטיות הראתה שינוי בתכונות ההולכה של התעלות, אשר התבטאו באינאקטיבציה לא שלמה של התעלות ובעליה ברגישות לדפולריזציה. שינויים אלה גורמים ליצירה מוקדמת של פוטנציאל הפעולה. מדובר בתורשה דומיננטית של "תוספת תפקוד" ("Gain of function"), דהיינו, המוטציה, אשר קיימת באלל בודד, גורמת לעודף תפקוד של התעלה, כלומר לפתיחה מוקדמת וממושכת יותר שלה. שינויים אלה בתכונות ההולכה של התעלה מסבירים את ההסתמנות הקלינית.
חולי כה"ק מגיבים טוב יותר לטיפול בהשוואה לחולי אריתרומללגיה. Carbamazepine נמצא יעיל באופן חלקי בהורדת עוצמת ומספר ההתקפים. אופיואידים ואמיטריפטילין לא הראו יעילות.
ג. תסמונת מעורבת א"ת (IEM) וכה"ק (PEPD) שתי תסמונת הכאב א"ת וכה"ק, אשר אינן חופפות זו את זו, נגרמות על ידי שתי קבוצות שונות של Gain-of-function mutations בתעלת הנתרן Nav1.7. בכה"ק המוטציות פוגעות באינאקטיבציה של התעלה וגורמות ליצירת זרמים קבועים דרך התעלה. ב-IEM המוטציות גורמות לתזוזה בסף האקטיבציה לכיוון היפרפולריזציה והאטה של הדאקטיבציה. ככל הנראה השוני בתכונות ההולכה של תעלת הנתרן בין שתי התסמונות אחראי לשוני הפנוטיפי. בשנת 2008, Estacion וחב׳ תארו מוטציה חדשה ב-A1632E) Nav1.7) בחולה עם הסתמנות קלינית ייחודית שכללה מאפיינים של כה"ק וא"ת13. החולה המתואר חווה התקפי ברדיקרדיה קיצונית מלידה שהצריכו ביצוע החייאת לב-ריאה מספר פעמים והשתלת קוצב קרדיאלי בגיל 18 חודשים. בהמשך הופיעו התקפים של כאב קשה ואודם באיזור הרקטלי (אופייני לכה"ק). בגיל 3 סבל החולה מהתקפים תכופים של כאב ואריתמה באיזור הרקטלי, סביב העין והלסת (harlequin appearance) וכן מהתקפים טיפוסיים של א"ת שהתאפיינו באודם, בצקת וכאבים קשים בכפות הרגליים והידיים. בשימוש בשיטות רישום voltage clamp הראו שהתעלה המוטנטית (A1632E) הראתה תכונות אלקטרופיזיולוגיות המשותפות לכה"ק וא"ת. נראה, לפיכך, שהמוטציה A1632E היא החוליה המקשרת בין כה"ק לא"ת, ויתכן כי שתי התסמונות מהוות למעשה רצף פיזיולוגי.
ד. כאב נוירופאתי כרוני ונוירופאתיה של הסיבים הדקים שתי עבודות שהתפרסמו לאחרונה דווחו על מוטציות ב-Nav1.7 בחולים עם כאב נוירופאתי כרוני14 ונוירופאתיה של סיבי העצב הקטנים. Dabby וחב׳ תארו מוטציה חדשה ב-W1550R) Nav1.7) בחולה עם כאב נוירופאתי אידיופתי קשה ומתמשך. החולה, אישה בת 69, החלה לסבול מכאב שורף בכפות הרגליים בגיל 56. הכאב הנוירופאתי התפשט בהדרגה לחלקי גוף נרחבים: גפיים עליונות ותחתונות, בטן, בית החזה וגב, והיה עמיד למגוון רב של טיפולים תרופתיים. הכאב היה מייסר עד כדי כך שגרם לחולה למחשבות אובדניות. בדיקות אלקטרופיזיולוגיות, QST וביופסית עור היו תקינות. המוטציה W1550R גורמת להחלפה של חומצת האמינו טריפטופן, בסגמנט טרנסממברנלי S2 באיזור IV של התעלה. יצויין, כי הטריפטופן באיזור זה שמורה היטב לאורך האבולוציה, והחלפתה גורמת לשינוי במטען החלבון והפיכתו להידרופובי. Farber וחב׳ זיהו מוטציות חדשות ב-Nav1.7 בשמונה מתוך 28 חולים (28.6 אחוז) עם נוירופאתיה אידיופתית של סיבי העצב הקטנים15. גיל החולים נע בין 68-14 שנים, כאשר ברובם הסימפטומים הראשונים התבטאו בכאבים שורפים בכפות הרגליים . בשלושה חולים הכאב הנוירופאתי החל באופן מפושט לפני שערב את החלקים הדיסטלים. באמצעות טכניקת Voltage clamp הראו החוקרים, כי כל המוטציות היו מסוג Gain-of-function mutations, ובכל המקרים התכונות האלקטרופיזיולוגיות של Nav1.7 היו שונות מאלה של כה"ק וא"ת. מוטציות הגורמות לחוסר תפקוד של התעלה (Loss of function mutations) congenital) CIP - חוסר מולד של תחושת הכאב (insensitivity to pain כאב הוא חוש בסיסי, אשר התפתח במהלך האבולוציה על מנת להגן מפני נזק רקמתי. בניגוד לחסר מולד של חושים אחרים כגון שמיעה או ראיה, אשר הינם שכיחים יחסית, הרי שחסר מולד של חוש הכאב הוא נדיר ביותר. המקרה הראשון של חסר מולד בתחושת כאב תואר כבר בתחילת המאה העשרים. עד כה תוארו קומץ חולים, אשר סווגו כסובלים ^congenital indifference to pain או congenital insensitivity to pain (הידועה גם כנוירופאתיה תורשתית סנסורית אוטונומית מסוג ,V HSAN-V). מבחינה היסטורית שני המצבים נבדלים בהעדר נוירופאתיה או קיומה. בעבודה חשובה, אשר פורסמה ^Nature בשנת 2006, תוארו חולים משלוש משפחות, אשר סבלו מתופעה ייחודית של חסר יכולת לחוש כאב מכל סוג שהוא16. כל יתר סוגי התחושה היו תקינים לחלוטין. כמו כן, מערכות העצבים המרכזית וההיקפית היו תקינות. החולה הידוע הראשון בעבודה זו היה ילד בן 10 מצפון פקיסטן, אשר עסק לפרנסתו במופעי רחוב. ילד זה היה מוכר לשירות הרפואי עקב העדר תחושת כאב. בהופעותיו היה מחדיר סכינים לגופו ומהלך על גחלים בוערות ללא כל כאב. סופו שנהרג, לרוע המזל, כאשר קפץ מגג של בית. נחמה פורתא היא שלא סבל במותו. בעבודה נחקרו שלוש משפחות בעלות קרבת דם לילד המתואר, כולן משבט קורשי שבצפון פקיסטן. בסה"כ נמצאו שישה פרטים, אשר היו נעדרי תחושת כאב. כבר כשהיו תינוקות שמו משפחותיהם לב שאינם מגיבים לכאב. לכולם היו בילדותם פציעות בשפתיים ובלשון עקב נשיכות עצמיות. הם מעולם לא חשו כאב, למשל במשחק כדורגל, לאחר שברים בגפיים, Osteomyelitis, חתכים, כוויות ועוד. כל הילדים היו בעלי אינטליגנציה תקינה, כפי שהעידו הוריהם, מוריהם והרופאים המטפלים. כאמור, מצב זה קיים כבר עם הלידה, למעשה עוד בחיים העובריים, ולרוב המשפחות שמות לב לקיומו כבר בשלבים הראשונים של הילדות.
הבדיקה הנוירולוגית בקרב כל הילדים הייתה תקינה לחלוטין, למעט העדר תחושת כאב. הילדים חשו היטב מגע, קור, חום, תחושת מצב, דגדוג, לחץ (לא כואב). הם הבדילו ללא קושי בין משקאות קרים וחמים, אך סבלו מכוויות חום משום שלא חשו את הכאב. חשוב לציין, כי הילדים החולים לא סבלו מסימפטומים או סימנים אוטונומיים, עובדה מפתיעה ולא מוסברת לכשעצמה, וזאת לנוכח הימצאות תעלת Nav1.7 בעצבים האוטונומיים. בחלק מהילדים בוצעו בדיקת MRI של המוח וביופסית העצב הסורלי (Sural nerve biopsy), אשר היו תקינות. CIP היא מחלה אוטוסומלית רצסיסיבית, דהיינו, יש צורך בקיום המוטציה בשני האללים של הגן SCN9A על מנת שתיווצר המחלה. כידוע, רוב המחלות הרצסיביות מתאפיינות באיבוד פונקציה של תוצר הגן, וזאת משום שאין יצור חלבון תקין על ידי אף לא אחד מן האללים. מכאן, שאין הדבר מפתיע, כי בניגוד לשתי המחלות הקודמות - שאופיינו בפעילות יתר של התעלה היונית (Gain of function) -הרי ש- CIP מאופיינת בחוסר פעילות של תעלת הנתרן Nav1.7. בכל שלוש המשפחות שתוארו עד כה נמצאה מוטציות הומוזיגוטיות שונות מסוג Nonsense mutations בגן SCN9A, באקסונים: 10, 13, 15: שתי מוטציות גרמו ליצירת חלבון קטוע (truncated protein) ואחת הייתה מסוג frame shift mutation.
CNS - central nervous system; PNS - peripheral nervous system; DRG - dorsal root ganglia IEM - inherited erythromelalgia; PEPD - paroxysmal extreme pain syndrome; SFN - small fiber neuropathy; CIP- congenital insensitivity to pain; G-O-F - gain of function; L-O-F - loss of function
טבלה 2 מסכמת את מגוון תסמונת הכאב הקשורות למוטציה בתעלת הנתרן Nav1.7.
סיכום לתנת"מ תפקיד מרכזי ביצירת פוטנציאלי הפעולה בנוירונים הנוסיצפטיביים. מספר איזופורמים של תנת"מ מבוטאים בנוריונים הסנסוריים והאוטונומיים. עד כה, מוטציות בתעלת הנתרן Nav1.7 תוארו כקשורות לתסמונות כאב. loss-of-function mutations גורמות לחוסר יכולת סלקטיבית לחוש כאב. עד לאחרונה, gain-of-function mutations דווחו כקשורות לשני סינדרומים: כה"ק וא"ת. שניהם מאופיינים בהתקפים של כאב קשה והיפראקסיטביליות אוטונומית. לאחרונה תוארו מוטציות ב-Nav1.7 במספר לא מבוטל יחסית של חולים עם נוירופאתיה של הסיבים הקטנים. מכאן, שטווח ההסתמנות של מוטציות של תעלת Nav1.7 רחב ממה שהוערך. הדבר מעלה את השאלה בנוגע לצורך לבדיקת הגן SCN9A בקרב חולים עם נוירופאתיה אידיופתית של סיבי העצב הקטנים וכאב נוירופאתי לא מוסבר. עדיין נותר כר רחב למחקר בנוגע לתפקיד של תעלות נתרן ותעלות יוניות אחרות בפתופיזיולוגיה של תסמונות כאב. זיהוי מוטציות בתעלות היוניות כסיבה לתסמונות כאב עשוי להביא לפיתוח תרופות סלקטיביות בעלות אפקטיביות רבה ועם פחות תופעות לוואי, אשר יספקו טיפול יעיל יותר מהטיפולים הקיימים כיום.
8. Mitchell S.W, Am J Med Sci, 1878; 76.17 9. Waxman SG, Neurology, 2007;69,505
10. Yang Y, Wang Y, Li S, et al., J Med Gen, 2004; 41,171 11. Fertleman CR, Ferrie CD, Aicardi J, et al., Neurology, 2007; 69,586 12. Fertleman CR, Baker MD, Parker KA, et al., Neuron, 2006; 52,767 13. Estacion M, Dib-Hajj SD, Benke PJ, J Neurosci, 2008; 28,11079 14. Dabby R, Sadeh M, Gilad R, et al, J Neurol Sci, 2011; 301,90 15. Farber CG, Hoeijmakers JC, Ahn HS, et al., Ann Neurol, 2012 ;71,26 16. Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, et al., Nature, 2006; 444,894
ביבליוגרפיה
- ↑ 1.0 1.1 Dib-Hajj SD, Cummins TR, Black JA, Waxman SG, Annu Rev Neurosci, 2010; 33,325
- ↑ 2.0 2.1 Catterall WA, Neuron 2000; 26,13
- ↑ Duclohier H, Biochim Biophys Acta, 2009; 1788,2374
- ↑ Fozzard HA, Hanck DA, Physiol Rev, 1996; 76,887
- ↑ Akopian AN, Souslova V, England S, et al., Nat Neurosci, 1999; 2,541
- ↑ Strickland IT, Martindale JC, Woodhams PL, et al., Eur J Pain, 2008; 12,564
- ↑ Nassar MA, Stirling LC, Forlani G, et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2004; 101,12706
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רון דבי, המרפאה למחלות נוירומוסקולריות -EMG, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי ע"ש וולפסון, חולון