קנאביס רפואי - שימוש במחלות נוירולוגיות ניווניות - Medical cannabis - use in neurodegenerative diseases

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

קנביס רפואי - שימוש במחלות נוירולוגיות ניווניות
Medical cannabis - use in neurologic disease
יוצר הערך	פרופ' רות ג'לדטי

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – קנביס רפואי

השימוש בצמח הקנביס סאטיבה (Cannabis sativa) תואר עוד בעת העתיקה, אולם בתחילת המאה ה- 20 חלה עלייה חדה בשימוש בו למטרות הנאה, למטרות דתיות ולמטרות רפואיות. בין סגולותיו הרבות ניתן למנות שיכוך כאבים, הגברת תאבון, השפעת נוגדת הקאה, נוגדת דלקת ונוגדת דיכאון (Depression), הרפיית שרירים והשריית רוגע. למערכת האנדוקנבינואידית (Endocannabinoid system) יש תפקיד חשוב גם בהגנה העצבית, כך שקנבינואידים (Cannabinoids), או חומרים סינתטיים הדומים להם, עשויים לסייע רבות בטיפול במחלות נוירולוגיות ניווניות כגון מחלת אלצהיימר (Alzheimer's disease), מחלת פרקינסון (Parkinson's disease), מחלת הנטינגטון (Huntington's disease), טרשת נפוצה (Multiple sclerosis) ומחלת הנוירון התנועתי (Motor neuron disease).

למחלות הנוירולוגיות הניווניות מאפיינים היסטו-פתולוגיים (Histopathological characters) משותפים, והשונות הקלינית תלויה במיקום הנגעים במערכת העצבים המרכזית וברגישות של קבוצות תאים שונות לתהליך הניווני. רובן מתאפיינות באובדן תאים, דבקת (Gliosis), שקיעה של חלבונים פתולוגיים בציטופלזמה של התא ותהליכים דלקתיים. התהליך הניווני מתחיל שנים לפני הופעת הסימנים הקליניים, ולכן יש השקעה רבה בפיתוח תרופות רב-מנגנוניות היכולות למנוע או לעכב את הופעת המחלה.

בשנות ה- 60 זיהה פרופסור משולם את החומר הפעיל העיקרי בקנביס ואת העובדה שהמוח מייצר קנבינואידים אנדוגניים (Endocannabinoids). מדובר במערכת פיזיולוגית שלמה, המערכת האנדוקנבינואידית, שלה תפקידים ברבות ממערכות הגוף.

הקנבינואידים מתקשרים לשני סוגי קולטנים: 1‏CB המתבטא במערכת העצבים המרכזית ועל פני נוירונים במערכת העצבים ההיקפית, ו-‏ 2‏CB המתבטא על פני תאים במערכת החיסון. הריכוז הגבוה ביותר של קולטנים קנבינואידים במוח נמצא בגרעיני הבסיס (Basal ganglia), בהיפוקמפוס (Hippocampus), במוחון (Cerebellum) ובקליפת המוח (Cortex). הביטוי שלהם הוא טרום-מסנפי (Presynaptic) על נוירונים גאבארגיים (GABAergic neurons) וגלוטמטרגיים (Glutamatergic neurons).

פרמקולוגיה של קנבינואידים

הקנבינואידים מתחלקים לשלוש קבוצות:

1. קנבינואידים אנדוגניים: במוח זוהו חמישה קנבינואידים אנדוגניים, שהעיקריים שהם הם אנאנדאמיד (AEA ‏,Anandamide) וארכידוניל-גליצרול-2‏ (2‏-AG ‏, (2-‏Arachidonoyl Glycerol) הם נוצרים מפוספוליפידים (Phospholipids) ממברנליים לפי "דרישה" ומתפרקים על ידי האנזים ההידרולז של חומצות שומן אמיד (FAAH ‏,Fatty Acid Amide Hydrolase).
   AEA הוא אגוניסט (Agonist) לקולטן CB1 והוא נמצא בכמות רבה בהיפוקמפוס, תלמוס (Thalamus), סטריאטום (Striatum) וגזע המוח (Brain stem), ובמידה פחותה במוחון ובהיקף. תפקידו להפחית כאב, רעב, הקאות, דלקות ועוד. 2‏-AG הוא אגוניסט לשני סוגי הקולטנים הקנבינואידים ונמצא בעיקר בגזע המוח, היפוקמפוס וסטריאטום.
2. קנבינואידים צמחיים: בקבוצה זו נכללים טטרה-הידרו-קנבינול (THC ‏,Tetrahydrocannabinol) וקנבידיול (CBD ‏,Cannabidiol) המופקים מהצמח קנביס סאטיבה, המוכר יותר כמריחואנה (Marijuana). ה- CBD אינו מכיל את המרכיב הפסיכוטרופי (Psychotropic compounds) שבצמח והוא מעורר פעילות נוגדת פסיכוזה (Antipsychotic) הסותרת ומפחיתה חלק מתופעות הלוואי של THC. כמו כן, הוא בעל פעילות אנטי דלקתית ומשפיע על מתח השרירים (Muscle tone) ועל תחושת הכאב.
3. קנבינואידים סינתטיים.

מנגנוני הפעילות של הקנבינואידים

הקנבינואידים פועלים במספר מנגנונים:

• מנגנון נוגד דלקת: עיכוב שחרור של חמצן דו-חנקני (Nitrous oxide), איפנון (Modulation) של גורם נמק גידול אלפא (alpha-‏TNF ‏,Tumor Necrosis Factor Alpha), אינטרלוקין-1 ‏(1‏-IL‏,Interleukin 1) ואינטרפרון גאמא (Interferon gamma) בתאים בעלי גרעין יחיד (Mononuclear cells) ועיכוב ייצור כימוקינים (Chemokines) על ידי לימפוציטים (Lymphocytes).
• מנגנון נוגד חמצון: עיכוב שחרור של מוליכים עצביים (Neurotransmitter) מעוררים (Excitatory) או מעכבים (Inhibitory) מהמסנף (Synapse) ומניעת רעילות עצבית (Neurotoxicity) המושרית על ידי גלוטמט (Glutamate).
• מנגנון הגנה עצבית (Neuroprotection): השפעה נוגדת אפופטוזה (Anti-apoptosis) דרך עיכוב בייצור פראוקסי-ניטריטים (Peroxynitrite), העלאת רמת גורם נוירוטרופי במוח (BDNF ‏,Brain-Derived Neurotrophic Factor), ודיכוי שפעול של מקרופאגים (Macrophages) ומיקרוגליה (Microglia).

מחלת אלצהיימר

שקיעה של עמילואיד-ביתא -TAU גורמת לנזק מוחי ולירידה הקוגניטיבית האופיינית למחלת אלצהיימר. מחקרים רבים מצביעים על כך שהקנבינואידים מעורבים בתגובה הגנתית של המוח כנגד התפתחות המחלה: בקרב חולי אלצהיימר יש ביטוי גבוה של CB2 במיקרוגליה סביב הרבדים של עמילואיד, ביטוי נמוך של CB1 בנוירונים, עלייה ברמת אנזימים הקשורים למטבוליזם של האנדוקנבינואידים ועלייה ברמת FAAH באסטרוציטים סביב הרבדים. עם זאת יש לציין שלא נמצאו רמות גבוהות של EAE ו-AG-2 בפלזמה ובנוזל השדרה של חולי אלצהיימר.

דיכוי המוות התאי במודל חיה לאלצהיימר קשור לעלייה ברמות של אנדוקנבינואידים דרך שפעול של קולטנים CB1 ועיכוב תהליכי דלקת המתווכים על ידי CB2. הזרקה חד צדדית של עמילואיד ביתא להיפוקמפוס של חולדות מעלה את רמתם של אנזימים המייצרים קנבינואידים ושל 2-AG בצד המוזרק, ובמידה פחותה גם בצד הנגדי. הקנבינואידים מעכבים פוספורילציה של TAU וכך מונעים יצירה של Neurfibrillary tangles) NFT).

נמצא, ש-CBD יכול להגן על תרביות תאים מפני ההשפעה הרעילה של עמילואיד-ביתא, בעיקר בזכות תכונותיו נוגדות החמצון, ולעכב את תהליך הגליוזיס בעכברים בהם הוזרק עמילואיד ביתא אנושי להיפוקמפוס על ידי דיכוי תהליכי דלקת.

ההשפעה של קנבינואידים על השינויים הקוגניטיביים בחולי אלצהיימר עדיין לא נבדקה. בניסוי בחולים עם דמנציה נמצא ש-dronabinol ‏ (Δ⁹-THC סינתטי) מפחית אגיטציה לילית, משפר שינויים התנהגותיים ועוצר את הירידה במשקל של החולים.

מחלת הנטינגטון

שינויים ברמות קנבינואידים נמצאו במספר מודלים של מחלת הנטינגטון. הזרקת (NP‏-3) ‏ (Nitropropionic acid‏-3) לסטריאטום של חולדות מביאה לירידה ברמה של AEA ו-AG‏-2 בסטריאטום ולעלייה ברמתם בגרעין השחור. בחיות טרנסגניות יש ירידה בכמות של CB1, המהווה סמן מוקדם או טריגר לתהליך המוות התאי. ישנה סברה, שלעלייה ברמת CB2 יש תפקיד מגן. זאת מכיוון שלעכברים נשאי המוטציה R6/2 שעברו הכלאה עם עכברים מזן knockout CB2 יש דרגה קשה של גליוזיס.

השינויים ברמות האנדוקנבינואידים נצפים בשלב מאוחר יותר וכוללים ירידה ברמה של AEA בהיפוקמפוס ושל 2-AG בקליפת המוח. בשלב הסימפטומטי של המחלה יש ירידה ברמתם במערכת העצבים המרכזית, למעט בקליפת המוח. הירידה בכמות הרצפטורים מקדימה את השינויים ברמות הקנבינואידים ולכן ייתכן שהשינויים ברמת הרצפטור משקפים תהליך ראשוני ולא שניוני של המוות התאי. בנוסף, יש עדויות פתולוגיות ומעבדתיות למעורבות של הקנבינואידים בחולי הנטינגטון:

1. אובדן של CB1 מטרמינלים ומגופי תאים גאבארגיים בגרעיני הבסיס.
2. עלייה בביטוי של CB2 וגליוזיס בסטריאטום.
3. עלייה ברמת החלבון CB2 בקורלציה עם שפעול של תאי מיקרוגליה ומקרופגים .
4. עלייה ברמה של AEA בלימפוציטים.
5. ירידה בפעילות של FAAH בקליפת המוח.

ממצאים אלו עודדו ניסיונות להעלאת רמת האנדוקנבינואידים במודלים מעבדתיים ובחולים. תרופות המעכבות קליטה מחדש של אנדוקנבינואידים הפחיתו את עוצמת התנועות הלא רצוניות בחולדות במודל 3-NP אך לא הפחיתו את מימדי הנזק התאי. מתן אגוניסט ל- CB2 הפחית את המוות התאי במודל של 3-NP ושיפר את הרגנרציה התאית אך לא נמצאה השפעה דומה בעכברים נשאי המוטציה R6/1. לכן יש עדיין מחלוקת אם מדובר באפקט מגן או סימפטומטי.

ניסויים תרופתיים של קנבינואידים סינטטיים בחולי הנטינגטון הניבו תוצאות מאכזבות. מתן CBD ל-15 חולים למשך 6 שבועות לא הפחית את חומרת התנועות הלא רצוניות. בניסוי אחר בו נבדק nabinol לעומת פלצבו ב-44 חולים לא נצפו הבדלים בין הקבוצות בעוצמת התנועות הלא רצוניות או במדדים קוגניטיביים. לא מן הנמנע שהעדר התגובה נבע ממשך קצר של הניסויים או ממינון בלתי מספיק של התרופה.

מחלת פרקינסון

אנדוקנבינואידים משפיעים על מודולציה של דופאמין בסטריאטום. הפעלה של הרצפטור D2 גורמת לעלייה ברמת AEA בגרעיני הבסיס, AEA מגביר הפרשת דופאמין מה-nucleus accumbens ויש עלייה ברמה של AEA בנוזל השדרה של חולים. ישנם מחקרים סותרים לגבי הרמה של CB1 mRNA בגרעיני הבסיס בחיות מודל למחלת פרקינסון ובמוחות של חולים, ייתכן על רקע הבדלים בהשפעת תרופות על מערכת הקנבינואידים. לדוגמא, מתן לבודופא לחולדות במודל OH dopamine‏-6 לא גרם לעלייה ברמה של AEA אך כן הביא לעלייה בביטוי של קולטנים מסוג CB1 בסטריאטום.

אגוניסטים לרצפטור הקנבינואידי מגנים מפני ההשפעה הרעילה של 6-OH dopamine בחולדות אך הם גורמים לירידה בתנועתיות. אנטגוניסטים לרצפטור משפרים תנועתיות באותן חולדות. אנטגוניסטים לרצפטור הקנבינואידי לא שיפרו את התסמינים המוטוריים של קופים במודל MPTP. מאידך, שילוב האנטגוניסט עם ריכוז תת מיטבי של לבודופא הביא לשיפור מתון. שפעול של CB1 הפחית דיסקינזיות בקופים. אפקט דומה לא נצפה במתן מעכבים של FAAH, כלומר השיפור בדיסקינזיות לא נגרם עקב עלייה ברמה של AEA אלא על ידי השפעה על רמות דופאמין וגלוטמט.

מספר המחקרים בחולי פרקינסון מצומצם, והתוצאות אינן חד משמעיות. ההשפעה של האגוניסט הקנבינואידי nabilone בחולי פרקינסון נבדקה בשתי עבודות. באחת (7 חולים) הייתה הפחתה בעוצמת הדיסקינזיות ובשנייה (17 חולים) לא הייתה הפחתה בעוצמתן. במחקר נוסף חולקו שאלונים ל-339 חולים, מהם 25% נטלו קנביס. מחצית מהמשתמשים ציינו שחוו שיפור הן בסימנים המוטוריים (רעד, נוקשות, איטיות) והן בתסמינים הלא מוטוריים, בעיקר כאב. בארץ הורחב השימוש בקנביס רפואי לחולי פרקינסון הסובלים מרעד, התקפי חרדה וכאב נוירופתי. אמנם לא בוצע עדיין מחקר כפול סמיות להערכת השפעת הקנביס על הסימנים המוטוריים, אך אחוז גבוה מהחולים מדווחים על שיפור שנמשך מספר שעות הן ברעד והן בנוקשות. ההשפעה המיטבית היא על הכאב, בעיקר הלילי, ומכאן גם שיפור בשינה. תופעות הלוואי שמנעו המשך עישון היו הזיות, סחרחורת, ישנוניות ותחושת צריבה בגרון.

מחלת הנוירון המוטורי

קנבינואידים מעורבים בעיקר בתהליכי הדלקת במחלה. שני המטבוליטים העיקריים, AEA ו-AG‏-2 מצטברים בחוט השדרה של עכברים נשאי המוטציה SOD1. יש עדויות לכך, שלקנבינואידים יש אפקט מגן מפני התקדמות המחלה. מתן Δ⁹-THC לעכברים נשאי המוטציה טרם הופעת סימני המחלה האריכה את תוחלת חייהם ב-5%. אגוניםט קנבינואידי אחר האט את התקדמות המחלה אך לא האריך את תוחלת חיי העכברים. הכלאה בין עכברים נשאי SODI לעכברים חסרי האנזים FAAH (כלומר עכברים בעלי רמות גבוהות של AEA) הביאה לשיפור אלקטרופיזיולוגי אך ללא השפעה על מהלך המחלה.

המחקרים הבוחנים את שימושי Δ⁹-THC כטיפול במחלה זו אמנם מעטים, אך הם מצביעים על כך שהחומר עשוי סייע בהפחתת חלק מתםמיני המחלה(כאב, אובדן תיאבון, דיור ודיכאון), אך לא על מהלכה או על תוחלת החיים של החולים.

טרשת נפוצה

בניגוד למחלות נוירודגנרטיביות אחרות, לטרשת נפוצה יש בסיס דלקתי מובהק. התכונות האנטי דלקתיות והאנטי אוקסידטיביות של הקנבינואידים הן היסוד למעורבותם בפתוגנזה של המחלה. סביב הרבדים הטרשתיים ניתן למצוא תאים בעלי קולטנים קנבינואידים מסוג CB1 ו-CB2 ואסטרוציטים בעלי רמה גבוהה של האנזים FAAH. בנוסף יש עלייה ברמה של AEA אך לא של 2-AG בנוזל השדרה של חולים בזמן התקף, והתאמה מובהקת בין רמת AEA למספר הנגעים הדלקתיים ב-MRI. לעומת זאת יש מחקרים בהם נמצאו דווקא רמות נמוכות של כל הקנבינואידים בנוזל השדרה של חולי טרשת, אם כי רמתם עולה בזמן התקף. במקביל, יש רמות גבוהות של CB1 ו-CB2 בפלזמה של חולים בעלי מהלך מחלה כרוני פרוגרסיבי.

יש רמזים המעידים על קשר בין רמת קנבינואידים לבין מהלך המחלה. השראה של EAE בחיות חםרות הרצפטור CB1 גרמה להאצה של התקדמות המחלה. ההשערה היא שלקנבינואידים יש יכולת לתקן את המיאלין בחיות מודל של טרשת נפוצה, ייתכן דרך דיכוי של תהליכי דלקת המעכבים את הרמייליניזציה או ישירות על ידי המרצת ההתמיינות של אוליגודנדרוציטים והארכת משך חיי התא.

מתן אגוניסטים קנבינואידים לחיות מודל של טרשת נפוצה הביא ליצירה של מתווכים מדכאי דלקת ושפעול של תאי מיקרוגליה במקביל להאטת קצב הידרדרות המחלה.

Sativex, תרסיס המותז מתחת ללשון המכיל Δ⁹-THC וקנבידיול, מאושר בישראל לטיפול בםפםטיות, כאב נוירופתי והפרעות שינה בחולי טרשת נפוצה. מחקר מטה-אנליזה לבדיקת השפעת התרופה בחולי טרשת הוכיח שיפור במדדי כאב וספסטיות, ללא שיפור מוטורי אך גם ללא תופעות לוואי חמורות.

סיכום

מכלול העדויות הפתולוגיות, הביוכימיות והפרמקולוגיות מעיד על מעורבות של המערכת האנדוקנבינואידית במחלות נוירולוגיות ניווניות במנגנון נוגד דלקת ונוגד חמצון. שפעול של CB1 יעיל במניעת מוות תאי כתוצאה מנוקים ציטוטוקסיים ושפעול של CB2 גורם לדיכוי תהליכי דלקת. התערבות פרמקולוגית במערכת זו, באמצעות העלאה של רמות האנדוקנבינואידים, שפעול או דיכוי של הרצפטורים או השפעה על אנזימים הקשורים במטבוליזם של קנבינואידים עשרה להשפיע על מהלך המחלה ולשפר את התסמינים הנוירולוגיים. עם זאת, יש לזכור שאגוניסטים לרצפטור CB1 גורמים להשפעות נפשיות לא רצויות דש חשש מירידה קוגניטיבית לאחר שימוש ממושך בקנביס. מחקרים נוספים המיועדים לבחק נושאים אלו נמצאים כיום בעיצומם.

קישורים חיצוניים

• קנביס במחלות נוירולוגיות ניווניות

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' רות ג'לדטי, המחלקה לנוירולוגיה, מרכז רפואי רבין, פתח תקוה

פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, ספטמבר-אוקטובר 2012, גיליון מסי 11