האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6836 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6836 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

כאב נוירופתי - תפקידן של תעלות נתרן תלויות מתח - The role of voltage-gated sodium channels in neuropathic pain

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



כאב נוירופתי - תפקידן של תעלות נתרן תלויות מתח
The role of voltage-gated sodium channels in neuropathic pain
יוצר הערך ד"ר רון דבי
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – כאב נוירופתי

כאב נוירופתי הוא כאב הנגרם כתוצאה ממחלות-עצב מסוגים שונים. מחלות העצב גורמות לשינוי בתכונות ההולכה של התעלות היוניות בממברנת העצבים ההיקפיים, ירידת סף פוטנציאל הפעולה ויצירת מוקדים חשמליים אקטופיים.
חשוב לציין כי לעתים קיים פער בין עוצמת הכאב הנוירופתי לבין העדות למחלת-עצב, קרי רמת ההרס של האקסונים, כלומר ישנם מצבים בהם ישנו כאב נוירופתי בעצמה גבוהה ללא עדות לאיבוד אקסונלי. דוגמה למצב כזה, היא מחלת-עצב של סיבי העצב הקטנים (Small fiber neuropathy) אשר אינם ניתנים להערכה בבדיקות ההולכה השגרתיות. הערכת העצבים הקטנים כוללת: הערכה קלינית, ביופסית עור, מבחן תחושתי כמותי ומבחנים של מערכת העצבים הבלתי-רצונית. הערכה זו לעתים אינה מעידה על פגיעה בעצבים, למרות נוכחות כאב נוירופתי. דוגמאות נוספות לכאב נוירופתי ללא עדות של מחלת-עצב הן תסמונות כגון:

כאב נוירופתי ללא עדות של מחלת-עצב כולל קשת רחבה של הסתמנויות. ניתן להסיק מכך שקיימים מצבים בהם יש ליקוי תפקודי בהולכה החשמלית בעצבים ההיקפיים אשר אינו גורם להרס שלהם. הסברה היא כי במצבים של כאב ללא עדות של מחלת-עצב, תעלות יוניות הן אחראיות לליקוי התפקודי בהולכה החשמלית הגורם לכאב זה. למרות שהמונח "מחלת-עצב" מתאר לרוב תהליכים הגורמים לנזק עצבי, ניתן להתייחס לתסמונות הנובעות מחוסר תפקוד של ההולכה החשמלית העצבית כסוג של מחלת עצב.

ידוע כי פגמים גנטיים בתעלות היוניות אחראים לקשת של מחלות אשר רובן מתבטאות באירועים של הפרעה בפעילות הרקמה המעוררת. המחלה הראשונה שנמצאה כנגרמת על ידי פגם בתעלות היוניות היא שיתוק התקפי היפרקלמי ׁ(Hyperkalemic periodic paralysis). מחלה זו נגרמת עקב מוטציה בתעלת הנתרן תלוית מתח מסוג Nav1.4 המבוטאת בממברנת סיבי השריר המשורטט. מאז התגלו מחלות נוספות הקשורות לתעלות המערבות את מערכת העצבים ההיקפית והמרכזית. במערכת העצבים ההיקפית ההסתמנות הנה לרוב של התקפי שיתוק או מיוטוניה.

עד לשנים האחרונות, לא זכתה הפרעה תפקודית של התעלות היוניות כסיבה ראשונית לכאב נוירופתי להתייחסות מחקרית רבה. מתבקש, אם כן, היה לחקור את תפקוד התעלות היוניות בעצבים ההיקפיים במקרים של כאבים נוירופתיים בלתי מוסברים. בשנים האחרונות התפרסמו מספר עבודות, אשר הראו כי מוטציות בתעלת הנתרן מסוג Nav1.7, המבוטאת בממברנת העצבים ההיקפיים, גורמות לתסמונות של כאבים נוירופתיים התקפיים או העדר תחושת כאב. עבודות אלו מראות למעשה את קצה הקרחון בכל הנוגע לקשר שבין כאב נוירופתי והפרעות תחושה אחרות ובין ליקוי בתפקוד התעלות היוניות בממברנת העצבים ההיקפיים.

תעלות נתרן תלויות מתח - VGSC ‏(Voltage-Gated Sodium Channels)

סוגים של תעלות נתרן תלויות מתח

עד כה זוהו תשעה סוגים של תעלות נתרן תלויות מתח ביונקים (Nav1.9 - Nav1.1), אשר מקודדות על ידי הגנים: SCNIA SCN5A ו-SCNSA-SCNIIA‏[1]. סוגי התעלות השונות זהות ב-%‏50 לפחות ברצף חומצות האמינו שלהן, אך הן שונות בקינטיקה שלהן, ברגישותן למתח הממברנה וברגישותן לחסימה על ידי Tetradotoxin) TTX). מספר גנים מקודדים לקבוצות שונות של תעלות נתרן הדומות זו לזו:

  • תעלות Nav1.7 Nav1.1 ,Nav1.2 ,Nav1.3 מבטאות דמיון רב ביניהן -כולן רגישות לחסימה על ידי TTX, הן מבוטאות בתאי עצב והגן שמקודד להן ממוקם בכרומוזום 2 (מתואר בשפה הגנטית 2q23-24)
  • תעלות Nav1.5 ,Nav1.8 ,Nav1.9 זהות ב-%‏64 ברצף חומצות האמינו שלהן, הן עמידות לחסימה על ידי TTX, מבוטאות בלב וב-Dorsal root ganglia) DRG) והגן שמקודד להן ממוקם בכרומוזום 3 (מתואר בשפה הגנטית 3p21-14)
  • תעלת Nav1.4 מבוטאת בשריר משורטט ו-Nav1.6 מבוטאת בעיקר במערכת העצבים המרכזית (טבלה 1)‏[1][2].

מבנה של תעלות נתרן תלויות מתח

תעלות הנתרן מורכבות משתי יחידות: α ו-β אשר עוברות שינוי במבנה המרחבי שלהן כתוצאה מדפולריזציה של ממברנת התא. יחידת α מרכיבה את החלק העיקרי של התעלה ויוצרת את ה-Pore (הנקב שדרכו חודר יון הנתרן דרך הממברנה). התעלה מורכבת מארבעה אזורים (Domains) תוך ממברנליים, כאשר כל אחד מהם מורכב משישה מקטעים (S1-S6). מקטעים S5 ו-S6 והשרשראות המקשרות ביניהם יוצרים את הנקב. בכל התעלות מקטע S4 מהווה את חיישן המתח (Voltage sensor) והוא עשיר בחומצות אמינו חיוביות (ארגינין וליזין) המופיעות בכל מקום שלישי ברצף [2][3] [4]. הוכח כי שינוי במתח הממברנה גורם לשינוי במבנה המרחבי של S4 הגורם לסגירה או לפתיחה של התעלה. מוטציות ב-S4 גורמות להפרעות תפקודיות של התעלה ולמחלות כגון Paramyotonia congenita.

תמונה 1. איור סכמטי של תעלת נתרן רגישת מתח. התעלה היא למעשה חלבון ארוך המתפתל משני צדי הממברנה, ויוצר חלקים אינטרה, אקסטרה וטרנס-ממברנליים. התעלה מורכבת מארבעה Domains, כאשר כל Domain מורכב מששה סגמנטים α - הליקליים (מסי 1-6). סגמנט 4 בכל Domain הוא הרגיש למתח (voltage sensor), וסגמנטים 5 ו-6 יוצרים את קירות הנקב (Pore)

פיזור תעלות נתרן תלויות מתח בתאי הגוף

תעלות נתרן תלויות מתח מבוטאות באופן נרחב על פני העצבים ההיקפיים היות והן בעלות תפקיד מרכזי ביצירת פוטנציאל הפעולה בתא עצב. תאי העצב ב-DRG מבטאים סוגים שונים של תעלות נתרן תלויות מתח, בפרט ,Nav1.8 Nav1.7, ו- Nav1.9. תעלת Nav1.7 מבוטאת למעשה בכל תאי העצב של ה-DRG;‏Nav1.9-1 Nav1.8 מבוטאות בעיקר בתאי העצב הקטנים, כולל תאי העצב המוליכים תחושה של כאב.

טבלה 1 . הביטוי של תעלות נתרן תלויות מתח ברקמות השונות

Isoform type Distribution
Nav1.1 CNS neurons (primarily in cell bodies); cardiac myocytes
Navl.2 CNS neurons (primarily unmyelinated and premyelinated axons)
Nav1.3 CNS - normally expressed during embryogenesis.

Continues to be expressed in sympathetic neurons in adults.
Upregulated in DRG neurons after injury

Nav1.4 Skeletal muscle
Nav1.5 Cardiac myocytes; immature and denervated skeletal muscles
Nav1.6 CNS neurons (cerebellum, cerebral cortex, hippocampus, brainstem, spinal cord); astrocytes; Schwann cells; DRG; sensory and motor axons in the PNS; node of Ranvier in the CNS and PNS
Nav1.7 DRG neurons (all type of neurons); sympathetic neurons; Schwann cells and neuroendocrine cells
Nav1.8 DRG neurons (small and medium-sized neurons)
Nav1.9 DRG neurons (small-sized nociceptive neurons); trigeminal neurons

CNS - Central Nervous System, PNS - Peripheral Nervous System, DRG - Dorsal Root Ganglia

הקשר בין תעלות נתרן תלויות מתח לכאב נוירופתי

מספר עבודות הדגימו את תפקידן של תעלות Nav1.8 ,Nav1.7 ו-Nav1.9 בקליטה והולכת כאב. עבודות בנושא זה הדגימו את הממצאים הבאים:

  • עכברים חסרי תעלת Nav1.8 הראו הפרעה בקליטה של גירוי כאב שמקורו מטמפרטורה גבוהה וכאב ממקור ויסרלי (Visceralׂ)([5]
  • נמצא כי ל-Nav1.9 תפקיד חשוב בכאב דלקתי ובכאב כתוצאה מנוירופתיה סוכרתית
  • ביטוי תעלת Nav1.7 נמצא גבוה בתאי עצב ה-DRG המעצבבים אזורי דלקת וכן באקסונים של נוירומות כואבות[6]
  • נמצא כי חוסר מוחלט של Nav1.7 בעכברים (Knocked out mice) גורם לתמותה נאונטלית[7]

עד כה, תסמונות כאב בבני אדם תוארו כתוצאה של מוטציות בתעלת Nav1.7. תעלה זו מקודדת על ידי הגן SCN9A המצוי בזרוע הארוכה של כרומוזום 2 והיא באה לביטוי ברמה גבוהה בעצבים התחושתיים ההיקפיים, תאי העצב ה-DRG, כולל העצבים המוליכים כאב (Nociceptive) וכן בעצבים האוטונומיים בפלקסוסים הסימפטטים. תעלה זו אחראית על שלב הדפולריזציה של פוטנציאל הפעולה בתאים הניתנים לעירור (Excitable cell). צביעות אימונוהיסטוכימיות מדגימות כי התעלה נמצאת בטרמינלים העצביים ולכן סביר שיש לה תפקיד בתחילת יצירת פוטנציאל הפעולה.

מוטציות בתעלת הנתרן Nav1.7 ותסמונות כאב

מספר מוטציות בגנים המקודדים לתעלות נתרן תלויות מתח עלולות לגרום לתסמונת המאופיינות בהפרעה בחישת כאב בשניי מנגנונים:

להלן טבלה המסכמת את תסמונות כאב הנגרמות על ידי מוטציות בתעלת הנתרן Nav1.7:

Pain Syndrome Type of mutation Onset Clinical features
IEM G-O-F Childhood, adolescence. Attacks of severe neuropathic pain, erythema, swelling and skin warmth. feet > hands Paroxysmal course
PEPD G-O-F Infancy, childhood Attacks of severe neuropathic pain and skin flushing.

Initially affecting perirectal areas, later affecting ocular, maxillary and submandibular areas Paroxysmal course

Mixed IEM-PEPD G-O-F Infancy Mixed IEM-PEPD phenotype Paroxysmal course
SFN Chronic pain G-O-F Adolescence, adulthood Neuropathic pain usually begins distally, often generalized with time, autonomic symptoms are common. Continuous course
CIP L-O-F Birth Inability to experience any sort of pain

מוטציות הגורמות לתפקוד יתר של התעלה - Gain of function mutations

אריתרומללגיה

אריתרומללגיה היא תסמונת נדירה המאופיינת בהתקפי בצקת, כאבים קשים, אודם וחום בחלקים הדיסטלים של הגפיים[8]. התסמונת תוארה לראשונה בשנת 1878 על ידי הנוירולוג האמריקאי ד"ר מיטשל אשר טבע את שמה Erythros) Erythromelalgia - אדום, Melos - גפה, Algos - כאב). ניתן להבדיל בין שניי סוגים של אריתרומללגיה:

אטיולוגיה

המקור לאריתרומללגיה תורשתית הוא מוטציות בגן SCN9A אשר גורמות לשינוי בקינטיקה של תעלת הנתרן תלוית מתח Nav1.7. הערכה ביופיסיקלית של התעלות המוטנטיות באריתרומללגיה תורשתית הראתה ירידה בסף הפתיחה של התעלה ועיכוב בחוסר-הפעלה. שינויים אלה מסבירים היטב את הקליניקה הנובעת מפעילות יתר של התעלות. בשנת 2004 תיאר Yang לראשונה שתי משפחות סיניות עם המחלה אשר נמצאו בהן מוטציות מסוג L858 H ,1848T) Missense) באזורים שמורים של הגן SCN9A המקודד לתעלת הנתרן תלוית מתח Nav1.7‏[9]. בהמשך תוארו משפחות נוספות מארה"ב וממקומות אחרים בעולם.

קליניקה

אריתרומללגיה תורשתית -IEM ‏(Inherited ErytherMalgia) מתבטאת לרוב בעשור הראשון לחיים ואף תוארו חולים בהם המחלה פרצה כבר בשנה הראשונה לחיים. חולי אריתרומללגיה תורשתית סובלים מהתסמינים והסימנים הבאים:

  • התקפים סוערים של כאבים נוירופתיים שורפים וקשים בגפיים המלווים באודם ונפיחות בגפה המעורבת. כפות הרגליים מעורבות לעיתים קרובות, אך ההתקפים מופיעים בשכיחות פחותה גם בגפיים העליונות
  • אלודיניה ניכרת, המתבטאת בהתפרצות של כאבים עזים המושרים על ידי גירויים קלים, כגון מגע בגד וכו'

קירור הגפה מקל לרוב על הכאב. ההתקפים עלולים להיות תכופים עד כדי מספר פעמים ביום והם גורמים לפגיעה משמעותית באיכות החיים[10].

טיפול במחלה

למרבה הצער, המחלה עמידה לרוב הטיפולים התרופתיים. פורסמו דיווחים על חולים בודדים שהגיבו לתרופות הבאות:

כאב התקפי קיצוני- PEPD ‏(Paroxysmal Extreme Pain Disorder)

תסמונת זו ידועה גם בשמה הישן- Familial rectal pain syndrome, עקב השכיחות הגבוהה של התקפי הכאב באזור הרקטום למרות שאזורים אחרים בגוף מעורבים אף הם. התיאור הראשון של משפחה הסובלת מתסמונת זו התפרסם לראשונה בשנת 1959. בני המשפחה הנגועים סבלו מהתקפים קצרים של כאב עז באזור הרקטום, העיניים והלסת התחתונה המלווה בהסמקה של העור באזורים הכואבים. בעבודה שפורסמה ב-Neuro1ogy ‏ (2007) על ידי Fertleman וחב' נאספו הנתונים מכל המשפחות הידועות בעולם שניתן היה להשיגן. בסה"כ נכללו 77 חולים מתוך 15 משפחות, כאשר שני מקרים היו ספורדיים[11].

אטיולוגיה

התסמונת היא תוצאה של מוטציות בגן SCN9A המצוי על כרומוזום 2 ומקודד לתעלת הנתרן Nav1.7. המחלה עוברת בתורשה דומיננטית של תפקוד יתר, כלומר המוטציה אשר קיימת באלל בודד, גורמת לעודף תפקוד של התעלה ולפתיחה מוקדמת וממושכת יותר שלה. שינויים אלה בתכונות ההולכה של התעלה מסבירים את ההסתמנות הקלינית במחקר גנטי, אשר פורסם ב-Neuron בדצמבר 2006 והתבסס על טכניקות של Linkage analysis אותר הגן SCN9A האחראי למחלה[12] ונמצאו 8 מוטציות כולן מסוג Missense mutations ב-8 מתוך 13 משפחות שנבדקו. בדיקה אלקטרופיזיולוגית In vitro של תעלות Nav1.7 המוטנטיות הראתה שינוי בתכונות ההולכה של התעלות, אשר התבטאו בהשבתה (Inactivation) לא שלמה של התעלות ובעליה ברגישות לדפולריזציה. שינויים אלה גורמים ליצירה מוקדמת של פוטנציאל הפעולה.

קליניקה

התסמינים של המחלה מתחילים כבר בינקות ובילדות מוקדמת יתכן אף בתקופה העוברית, זאת לנוכח התקפים של דופק אטי שנצפים בעוברים ואופיניים למחלת כאב התקפי קיצוני. התסמונת מאופיינת בסימנים הבאים:

  • התקפי כאב עז בדרך כלל באזור החלחולות, העיניים והלסתות (Submaxillary or submandibular). הכאב יכול להתפשט לאזורים הסמוכים, לאזור שסביב העין ולחיץ בין הנקבים. בהתקפים חזקים החולים דווחו על כאב בכל הגוף. החולים מתארים את הכאב כעמוק וחזק ביותר (הכאב החזק ביותר שהם חוו). הילדים נראים מבועתים בעת ההתקף, ולא ניתן להרגיעם
  • באופן טיפוסי בעת ההתקף מופיע שינוי צבע, אריתמה של העור באיור הכואב. לעתים הסומק חורג לאזורים נרחבים יותר, למשל לפנים, אזור הישבן והירכיים ומדמה צורת ליצן (Harlequin) המחלה נמשכת לאורך כל החיים, אך חשוב לציין כי תדירות ההתקפים המרבית היא בגיל הילדות הצעירה. עם ההתבגרות קיימת ירידה בתדירות ההתקפים, והם נעשים נסבלים יותר.
  • במבוגרים הסומק והכאב מערבים לעתים קרובות את אברי המין וההתקפים יכולים להיות מזורזים על ידי גורמים כגון יחסי מין ומתן שתן[10]
  • בקרב ילדים צעירים שכיחים התקפים טונים לא אפילפטיים, בעוד שהם נדירים במבוגרים. ההתקפים מלווים בכאבים חזקים במיוחד ומאופיינים בסימנים הבאים: תנוחה טונית, נוקשות שרירים, דום נשימה (Apnea), דופק אטי והסמקה ללא בכי. עם סיום ההתקף הנוקשות משתחררת והנשימה חוזרת.
  • גורמים המזרזים את הופעת ההתקף יכולים להיות:
    • ניגוב הישבן
    • יציאות
    • החדרת מד חום לאנוס
    • אכילה
טיפול

החולים במחלה מגיבים טוב יותר לטיפול בהשוואה לחולי אריתרומללגיה: Carbamazepine נמצא יעיל באופן חלקי בהורדת עוצמת ומספר ההתקפים. אופיואידים ו-Amitriptyline לא הראו יעילות.

תסמונת מעורבת -אריתרומללגיה תורשתית וכאב התקפי קיצוני

שתי תסמונת הכאב, תסמונת מעורבת אריתרומללגיה תורשתית וכאב התקפי קיצוני אשר אינן חופפות, נגרמות על ידי שתי קבוצות שונות של Gain-of-function mutations בתעלת הנתרן Nav1.7. בכאב התקפי קיצוני המוטציות פוגעות בהשבתה של התעלה וגורמות ליצירת זרמים קבועים דרך התעלה. ב-IEM המוטציות גורמות לתזוזה בסף השפעול לכיוון היפרפולריזציה והאטה של הדאקטיבציה (Deactivation). ככל הנראה השוני בתכונות ההולכה של תעלת הנתרן בין שתי התסמונות אחראי לשוני הפנוטיפי.
בשנת 2008, Estacion וחב׳ תארו מוטציה חדשה ב-A1632E) Nav1.7) בחולה עם הסתמנות קלינית ייחודית שכללה מאפיינים של כאב התקפי קיצוני ואריתרומללגיה תורשתית[13]. החולה המתואר סבל מהסימנים הקליניים הבאים:

  • החולה חווה התקפי דופק אטי קיצוני מלידה שהצריכו ביצוע החייאת לב-ריאה מספר פעמים והשתלת קוצב לב בגיל 18 חודשים
  • בהמשך הופיעו התקפים של כאב קשה ואודם באזור הרקטלי (אופייני לכאב התקפי קיצוני)
  • בגיל 3 סבל החולה מהתקפים תכופים של כאב ואריתמה באזור הרקטלי, סביב העין והלסת (Harlequin appearance) וכן מהתקפים טיפוסיים של אריתרומללגיה תורשתית שהתאפיינו באודם, בצקת וכאבים קשים בכפות הרגליים והידיים.

בשימוש בשיטות רישום Voltage clamp הראו שהתעלה המוטנטית (A1632E) הראתה תכונות אלקטרופיזיולוגיות המשותפות לשתי התסמונות. נראה לפיכך, שהמוטציה A1632E היא החוליה המקשרת בין כאב התקפי קיצוני לאריתרומללגיה תורשתית ויתכן כי שתי התסמונות מהוות למעשה רצף פיזיולוגי.

כאב נוירופתי כרוני ומחלת עצב של הסיבים הדקים

שתי עבודות שהתפרסמו לאחרונה דווחו על מוטציות ב-Nav1.7 בחולים עם כאב נוירופתי כרוני[14] ונוירופתיה של סיבי העצב הקטנים.

מחקר של Dabby

Dabby וחב׳ תארו מוטציה חדשה ב-W1550R) Nav1.7) בחולה עם כאב נוירופתי אידיופתי קשה ומתמשך. החולה, אישה בת 69, החלה לסבול מכאב שורף בכפות הרגליים בגיל 56. הכאב הנוירופתי התפשט בהדרגה לחלקי גוף נרחבים: גפיים עליונות ותחתונות, בטן, בית החזה והגב והיה עמיד למגוון רב של טיפולים תרופתיים. הכאב היה מייסר עד כדי כך שגרם לחולה למחשבות אובדניות. בדיקות אלקטרופיזיולוגיות, QST וביופסית עור היו תקינות. המוטציה W1550R גורמת להחלפה של חומצת האמינו טריפטופן, בסגמנט טרנסממברנלי S2 באזור IV של התעלה. חשוב לציין כי חומצת האמינו טריפטופן שמורה באזור זה היטב לאורך האבולוציה והחלפתה גורמת לשינוי במטען החלבון והפיכתו למסיס בשומן.

מחקר של Farber

Farber וחב׳ זיהו מוטציות חדשות ב-Nav1.7 בשמונה מתוך 28 חולים (28.6 אחוז) עם מחלת-עצב אידיופתית של סיבי העצב הקטנים[15]. גיל החולים נע בין 68-14 שנים, כאשר ברובם הסימפטומים הראשונים התבטאו בכאבים שורפים בכפות הרגליים . בשלושה חולים הכאב הנוירופתי החל באופן מפושט לפני שערב את החלקים הדיסטלים. באמצעות טכניקת Voltage clamp הראו החוקרים, כי כל המוטציות היו מסוג Gain-of-function mutations, ובכל המקרים התכונות האלקטרופיזיולוגיות של Nav1.7 היו שונות מאלה של כאב התקפי קיצוני ואריתרומללגיה תורשתית.

מוטציות הגורמות לחוסר תפקוד של התעלה - Loss of function mutations

חוסר מולד של תחושת הכאב-CIP ‏(Congenital Insensitivity to Pain)

כאב הוא חוש בסיסי, אשר התפתח במהלך האבולוציה על מנת להגן מפני נזק רקמתי. בניגוד לחסר מולד של חושים אחרים כגון שמיעה או ראיה אשר שכיחים יחסית, הרי שחסר מולד של חוש הכאב הוא נדיר ביותר. המקרה הראשון של חסר מולד בתחושת כאב תואר כבר בתחילת המאה העשרים. עד כה תוארו קומץ חולים, אשר סווגו כסובלים מ-Congenital indifference to pain או Congenital insensitivity to pain, הידועה גם כנוירופתיה תורשתית חישתית אוטונומית מסוג HSAN-V. מבחינה היסטורית שני המצבים נבדלים בהעדר מחלת-עצב או קיומה.

אטיולוגיה

CIP היא מחלה אוטוזומלית רצסיסיבית, כלומר יש צורך בקיום המוטציה בשני האללים של הגן SCN9A על מנת שיהיה ביטוי של המחלה. כידוע, רוב המחלות הרצסיביות מתאפיינות באיבוד פונקציה של תוצר הגן וזאת משום שאין יצור חלבון תקין על ידי אף לא אחד מן האללים. בניגוד לשתי המחלות הקודמות - שאופיינו בפעילות יתר של התעלה היונית -הרי ש- CIP מאופיינת בחוסר פעילות של תעלת הנתרן Nav1.7. בכל שלוש המשפחות שתוארו עד כה נמצאה מוטציות הומוזיגוטיות שונות מסוג Nonsense mutations בגן SCN9A, באקסונים: 10, 13, 15: שתי מוטציות גרמו ליצירת חלבון קטוע (Truncated protein) ואחת הייתה מסוג Frame shift mutation.

קליניקה

חוסר מולד של תחושת הכאב נחקר בעבודה שפורסמה ב-Nature בשנת 2006. בעבודה זו תוארו חולים משלוש משפחות אשר סבלו מתופעה ייחודית של חסר יכולת לחוש כאב מכל סוג שהוא[16]. כל יתר סוגי התחושה היו תקינים לחלוטין. כמו כן, מערכות העצבים המרכזית וההיקפית היו תקינות.
החולה הידוע הראשון בעבודה זו היה ילד בן 10 מצפון פקיסטן אשר עסק לפרנסתו במופעי רחוב. ילד זה היה מוכר לשירות הרפואי עקב העדר תחושת כאב. בהופעותיו היה מחדיר סכינים לגופו ומהלך על גחלים בוערות ללא כל כאב. סופו שנהרג לרוע המזל, כאשר קפץ מגג של בית. נחמה פורתא היא שלא סבל במותו. בעבודה נחקרו שלוש משפחות בעלות קרבת דם לילד המתואר, כולן משבט קורשי שבצפון פקיסטן. בסה"כ נמצאו 6 פרטים אשר היו נעדרי תחושת כאב. העבודה מצאה בחולים אלו את התמונה הקלינית והמעבדתי הבאה:

  • חוסר תחושת כאב מלידה, למעשה עוד בחיים העובריים ורוב המשפחות שמו לב לקיומו כבר בשלבים הראשונים של הילדות
  • במהלך הילדות הופיעו בחולים פציעות בשפתיים ובלשון עקב נשיכות עצמיות
  • הילדים היו ללא תחושת כאב גם במצבים הבאים:
  • כל הילדים היו בעלי אינטליגנציה תקינה כפי שהעידו הוריהם, מוריהם והרופאים המטפלים
  • הבדיקה העצבית בקרב כל הילדים הייתה תקינה לחלוטין, למעט העדר תחושת כאב. הילדים חשו היטב מגע, קור, חום, תחושת מצב, דגדוג ולחץ (לא כואב). הם הבדילו ללא קושי בין משקאות קרים וחמים, אך סבלו מכוויות חום משום שלא חשו את הכאב. חשוב לציין, כי הילדים החולים לא סבלו מתסמינים או סימנים של מערכת העצבים הבלתי רצונית, עובדה מפתיעה ולא מוסברת לכשעצמה, וזאת לנוכח הימצאות תעלת Nav1.7 בעצבים האוטונומיים
  • בחלק מהילדים בוצעו בדיקת MRI של המוח וביופסית העצב הסורלי (Sural nerve biopsy) אשר היו תקינות

סיכום

לתעלות נתרן תלויות מתח תפקיד מרכזי ביצירת פוטנציאלי הפעולה בתאי עצב המולכים כאב. מספר סוגים של תעלות נתרן תלויות מתח מבוטאים בתאי העצב החישתיים ובתאי העצב של מערכת העצבים הבלתי-רצונית. עד כה, מוטציות בתעלת הנתרן Nav1.7 תוארו כקשורות לתסמונות כאב. loss-of-function mutations גורמות לחוסר יכולת סלקטיבית לחוש כאב. עד לאחרונה, gain-of-function mutations דווחו כקשורות לשתי תסמונות: כאב התקפי קיצוני ואריתרומללגיה תורשתית. שתיהן מאופיינות בהתקפים של כאב קשה והיפראקסיטביליות אוטונומית. לאחרונה תוארו מוטציות ב-Nav1.7 במספר לא מבוטל יחסית של חולים עם מחלות עצב של הסיבים הקטנים. מכאן, שטווח ההסתמנות של מוטציות של תעלת Nav1.7 רחב ממה שהוערך. הדבר מעלה את השאלה בנוגע לצורך לבדיקת הגן SCN9A בקרב חולים עם מחלת-עצב אידיופתית של סיבי העצב הקטנים וכאב נוירופתי לא מוסבר. עדיין נותר כר רחב למחקר בנוגע לתפקיד של תעלות נתרן ותעלות יוניות אחרות בפתופיזיולוגיה של תסמונות כאב. זיהוי מוטציות בתעלות היוניות כסיבה לתסמונות כאב עשוי להביא לפיתוח תרופות סלקטיביות בעלות אפקטיביות רבה ועם פחות תופעות לוואי, אשר יספקו טיפול יעיל יותר מהטיפולים הקיימים כיום.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ 1.0 1.1 Dib-Hajj SD, Cummins TR, Black JA, Waxman SG, Annu Rev Neurosci, 2010; 33,325
  2. ↑ 2.0 2.1 Catterall WA, Neuron 2000; 26,13
  3. ↑ Duclohier H, Biochim Biophys Acta, 2009; 1788,2374
  4. ↑ Fozzard HA, Hanck DA, Physiol Rev, 1996; 76,887
  5. ↑ Akopian AN, Souslova V, England S, et al., Nat Neurosci, 1999; 2,541
  6. ↑ Strickland IT, Martindale JC, Woodhams PL, et al., Eur J Pain, 2008; 12,564
  7. ↑ Nassar MA, Stirling LC, Forlani G, et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2004; 101,12706
  8. ↑ Mitchell S.W, Am J Med Sci, 1878; 76.17
  9. ↑ Yang Y, Wang Y, Li S, et al., J Med Gen, 2004; 41,171
  10. ↑ 10.0 10.1 Waxman SG, Neurology, 2007;69,505
  11. ↑ Fertleman CR, Ferrie CD, Aicardi J, et al., Neurology, 2007; 69,586
  12. ↑ Fertleman CR, Baker MD, Parker KA, et al., Neuron, 2006; 52,767
  13. ↑ Estacion M, Dib-Hajj SD, Benke PJ, J Neurosci, 2008; 28,11079
  14. ↑ Dabby R, Sadeh M, Gilad R, et al, J Neurol Sci, 2011; 301,90
  15. ↑ Farber CG, Hoeijmakers JC, Ahn HS, et al., Ann Neurol, 2012 ;71,26
  16. ↑ Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, et al., Nature, 2006; 444,894

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רון דבי, המרפאה למחלות נוירומוסקולריות -EMG, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי ע"ש וולפסון, חולון



פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, יוני 2012, גיליון מסי 10