מחלת כבד בהיריון - Liver disease in pregnancy

הדפס

מחלת כבד בהריון
Liver disease in pregnancy
יוצר הערך	ד"ר חני ישועה, פרופ' רן אורן

מקובל לחלק את הסיבות למחלת כבד בזמן הריון לשלוש קבוצות:

1. מחלת כבד כרונית שהייתה ידועה עוד טרם ההריון כגון דלקת כבד אוטואימונית או מחלה כרונית על רקע דלקת כבד נגיפית מסוג בי או דלקת כבד נגיפית מסוג סי
2. הופעת מחלת כבד חריפה שאיננה קשורה להריון כגון זיהום חריף בנגיף אפשטיין-בר
3. הופעה של מחלת כבד הקשורה באופן ישיר להריון

סקירה זו תתרכז במחלות כבד הקשורות באופן ישיר להריון.

השינויים הפיסיולוגיים הנוגעים לכבד המתרחשים במהלך הריון תקין

מרבית הנשים בהריון צעירות ובריאות ולכן יש להבדיל בין שינויים פיזיולוגים החלים במהלך הריון תקין לבין שינויים פתולוגיים המייצגים מחלת כבד.

השינויים הפיסיולוגיים המתרחשים בהריון הנם

• נצפית ירידה ברמת האלבומין בדם, מרמה ממוצעת של 4.2 לרמה של 3.1 גרם/ד"ל, לקראת סיום ההריון עקב עליית נפח הדם. רמת האלבומין חוזרת לתקנה רק מספר חודשים לאחר הלידה.
• קיימת עליה בפקטורי קרישה, גלובולינים וצרולופלסמין, וכן עליה קלה באלפא-פטופרוטאין (קיימת עליה גבוהה יותר בהריון תאומים).
• רמת ALK-P (פוספטאזה בסיסית) עולה עד פי 2 עד 4 מערך הנורמה עקב דליפת פוספטזה בסיסית שמקורו בשליה לדם אימהי.
• רמת GGT (גמא-גלוטאמיל טרנספראזה), AST (אספרטאט טרנסאמינאזה), ALT (אלנין טרנסאמינאזה) ובילירובין אינם משתנים במהלך הריון. לפיכך כל עליה ברמת אנזימי כבד או בילירובין במהלך הריון משקפת הפרעה כבדית-מרתית (הפטובילארית) (1,2).

הקאת יתר בהריון (Hyperemesis gravidarum)

• קליניקה - מדובר בהקאות קשות וממושכות בשליש הראשון להריון.
• אפידמיולוגיה - שכיחות התופעה היא כ-0.3% מההריונות.
• בירור - ב-50% מהמקרים תתכן הפרעה באנזימי כבד עד פי 20 מהנורמה, ולעתים נדירות הופעת צהבת (3). יש לשלול דלקת נגיפית של הכבד, אך אין צורך כמובן לבצע ביופסיית כבד אלא אם כן יש חשד למחלה אחרת. בהיסטולוגיה הכבד נראה תקין או עם עימדון מרה (כולסטזיס).
• טיפול - הטיפול הנו סימפטומטי.
• פרוגנוזה - התופעה חולפת בחצי השני של ההריון.

עמדון מרה (כולסטזיס) תוך כבדי בהריון ((ICP) ‏ Intrahepatic cholestasis of pregnancy)

• קליניקה - מחלה המתבטאת בגרד עז, עליה ברמת חומצות המרה בדם עם היסטולוגיה המתאימה לעמדון מרה (כולסטזיס) בביופסית כבד. הכולסטזיס מופיע בדרך כלל במחצית השנייה של ההריון, נעלם לאחר הלידה ויכול להופיע בהריונות הבאים. הביטוי הראשון והעיקרי הנו גרד שמתחיל בשבוע 25-32 להריון אך יתכן גם קודם . הגרד חמור ביותר בכפות הידיים והרגליים ומחמיר בלילה. צהבת תופיע ב-10-25% מהמקרים כשבועיים עד 4 שבועות אחרי הופעת הגרד. עמדון המרה הקשה עלול לגרום לצואה שומנית (סטאטוריאה) עם ירידה בספיגת ויטמיני ADEK.
• מעבדה - רמת אמינוטרנספרזות יכולה לעלות מפי 2 עד פי 10-20 מהנורמה. רמת הבילירובין בדרך כלל לא עוברת את ה-5 מ"ג לדציליטר. ALK-P (פוספטאזה בסיסית) עולה (לא תורם בהריון מבחינה אבחנתית), ובכ-30% מהמקרים יש עליה גם ברמת GGT (גמא-גלוטאמיל טרנספראזה). ערכי המעבדה והתסמינים נוטים להיות תנודתיים במהלך ההריון.
• אטיולוגיה - הפתוגנזה איננה ידועה. המחלה פוגעת יותר בקבוצת נשים ממוצא אתני מסוים כגון יוצאות סקנדינביה ויוצאות צ'ילה. לא נמצא קשר לקבוצות HLA. יתכן כי מדובר ברגישות יתר לאסטרוגן במהלך ההריון.
• אבחנה - עליית רמות חומצות מרה בסרום מוכיחה את האבחנה. באבחנה מבדלת יש לשלול צמקת מרתית ראשונית, מחלת כבד כרונית חסימתית, דלקת כבד נגיפית, פגיעה כבדית כתוצאה משימוש בתרופות וחסימת דרכי מרה.
• טיפול- הסכנה העיקרית ב-ICP הנה לעובר ולכן נדרשת הפניית המטופלת למעקב ביחידה להריון בסיכון גבוה. ברגע שריאות העובר מפותחות מומלץ על לידה אלקטיבית. מבחינת האם הטפול הראשוני הינו תמיכת. אורסוליט משפר את הגרד ונסבל על ידי האם והעובר. המינון המקובל הוא 15 מ"ג/ק"ג/יום. כולסטירמין עוזר אך יכול להחמיר צואה שומנית (סטאטוריאה). ניתן לתת גם דקסמטזון במינון של 12 מ"ג ליום לשבוע. היתרון של תרופה זו הוא בכך שהיא עוזרת בהבשלת ריאות העובר, אך עם זאת היא פחות יעילה לגרד מאורסוליט (4).
• פרוגנוזה - שיפור מיידי מופיע לאחר הלידה. כ-60% מהנשים תפתחנה בעיה דומה בהריון הבא או אף עם גלולות למניעת הריון. במחקר פיני שכלל מעל 10000 נשים נמצא שמטופלות הסובלות מ-ICP נמצאות בסיכון מוגבר להתפתחות אבני מרה, דלקת לבלב חריפה, דלקת כבד נגיפית מסוג סי ושחמת שלא על רקע אלכוהולי (5).

מחלת כבד כחלק מרעלת הריון (Preeclampsia)

מתאפיינת בטריאדה של יתר לחץ דם, בצקת וחלבון בשתן (פרוטאינוריה) בטרימסטר השלישי ומופיעה ב5-10% מההריונות. מעורבות כבדית נדירה אך מורה על מחלה קשה יותר. רמות אנזימי כבד יכולות לעלות לפי 10-20 מהנורמה. בילירובין בדרך כלל לא עובר את ה-5 מ"ג/ד"ל.

אין טיפול מיוחד במעורבות כבדית והחשיבות היא שזה מהווה התוויה לרעלת הריון קשה עם צורך דחוף ליילד על מנת למנוע רעלת הריון ממאירה (Eclampsia), קרע בכבד ונמק.

תסמונת HELLP

רעלת הריון קשה יכולה להיות מלווה ב-2-12% מן המקרים בהמוליזה [H], עליה באנזימי כבד [EL] וטרומבוציטופניה [LP]. התסמונת מופיעה בדרך כלל סביב שבוע 27. קשת התסמינים כוללת כאב בטן (65%), בחילות והקאות (30%), כאב ראש (30%), דימומים (9%) וצהבת (5%).

• אטיולוגיה - מנגנון הופעת רעלת הריון על סיבוכיה כגון תסמונת HELLP אינו מובן. יש טענה כי מדובר בפגם שלייתי שאינו מאפשר לכלי הדם השלייתיים לעמוד בעומס הלחץ הנדרש בטרימסטר שלישי. בנוסף, יש גם תצפית גנטית המרמזת על כך שמדובר בתסמונת אוטוזומלית רצסיבית. כמו כן, יש עדויות למנגנון חיסוני (אימוני) (המערכת החיסונית של האם אל מול תאי הזרע של האב) בחלק מהמקרים. נשים עם שחלות פוליציסטיות (PCOS) ונשים הסובלות מקרישיות יתר נמצאות בסיכון מוגבר לפתח את התסמונת. רעלת הריון שכיחה גם בקרב נשים המפתחות הופעה חריפה של כבד שומני בהריון (AFLP - ‏ Acute fatty liver of pregnancy). המכנה המשותף בין רעלת הריון (כולל תסמונת HELLP) ו-AFLP הנו פגם מיטוכונדריאלי בחמצון בטא בשל חסר בשרשרת ארוכה מסוג Hydroxyacyl-coa-dehydrogenase) 7). מנגנון נוסף שהוצע הנו עקה חמצונית ופראוקסידציה של שומנים (Lipid peroxidation) בתגובה לתת פעילות אנדותליאלית.

• מעבדה – נצפה בעליית AST (אספרטאט טרנסאמינאזה) בממוצע עד פי 6-8 מהנורמה, עליה קלה בבילירובין, ירידת טסיות מתחת ל-150000 וסמני המוליזה (עליית רמת LDH (לקטאט דהידרוגנאזה) ובילירובין לא ישיר).

• אבחנה - האבחנה אינה פשוטה. אין תסמין או בדיקת מעבדה שהנם אבחנתיים. האבחנה צריכה להיעשות מהר עקב הסיכון לאם ולעובר.

האבחנה דורשת 3 קריטריונים;

1. המוליזה - שברי כדוריות אדומות במשטח דם, עליית רמת LDH בסרום ועליה בבילירובין לא ישיר
2. עליה ב-AST - מעל 70
3. טרומבוציטופניה מתחת ל-150000

התסמונת מחולקת לפי רמת טסיות לקשה (פחות מ-50000 טסיות), בינונית (טסיות בין 50000-99000) ומחלה קלה (טסיות מעל 100000). באבחנה מבדלת יש לשלול סיבות נוספות לטרומבוציטופניה כגון ITP (ארגמנת תרומבוציטופנית חיסונית), סיבות אחרות לדלקת כבד כגון דלקת כבד נגיפית וכמובן הופעה חריפה של כבד שומני בהריון שבדרך כלל תופיע כמחלה יותר קשה (6).

• טיפול- תסמונת HELLP לרוב חולפת לאחר הלידה. אם האבחנה נעשית באיחור והלידה אינה מבוצעת בזמן, יתפתחו סיבוכים כגון אי-ספיקת כליות וקרע של הכבד, שטף דם או אוטם תוך-כבדי. הטיפול הנו בעיקרון שמרני. חשוב לזכור כי אם במהלך הטיפול השמרני ביחידה לטיפול נמרץ, נצפית נטייה לירידת רמת הטרנסאמינאזות ועליית רמת הטסיות בדם, מומלץ להמתין ולעקוב ולא לבצע לידה אלקטיבית במקרים בהם העובר עדיין לא בשל. להבשלת הריאות מומלץ טיפול בסטרואידים. לא הוכחה תרומת פלסמהפרזיס לאחר הלידה. במרבית המקרים ההבראה מלאה ובמקרים נדירים וקשים יש לשקול השתלת כבד.

• פרוגנוזה - הסיכון לסיבוכים בהריונות נוספים בחולות שלקו ב-HELLP גבוה עם שכיחות גבוהה יותר של רעלת הריון, HELLP חוזר, איחור בגדילה תוך רחמית, היפרדות שליה, עליה בשיעור תמותה סביב-לידתית (פרינטלית) ופגות (1,2).

הופעה חריפה של כבד שומני במהלך הריון (AFLP -‏ Acute fatty liver of pregnancy)

AFLP הנו צורה של כבד שומני מיקרו-וסיקולרי, המופיע בשלב מאוחר בהריון באופן פתאומי, ומתבטא באי ספיקת כבד חריפה, עם הפרעת קרישה (קואגולופתיה) ואנצפלופתיה, בנשים ללא מחלת כבד ידועה ברקע. מדובר בשכיחות של 1:6500 הריונות, אך קיימת גם צורה תת-קלינית שכיחה יותר. נדרשת אבחנה מהירה ומוקדמת כדי למנוע תמותת אימהות ותמותה פרינטאלית.

קליניקה

המחלה תופיע באופן קלסי החל מהשבוע ה-28 להריון, בדרך כלל בהריון ראשון, עם סיכון מוגבר בהריון תאומים. לעתים נדירות המחלה תחל לאחר הלידה עם הופעת צהבת. הקליניקה יכולה להיות קלה עד מחלת כבד פולמיננטית. בדרך כלל מדובר בחולה הסובלת כשבוע-שבועיים מחוסר תאבון, בחילות הקאות, כאב ראש וכאב בבטן ימנית עליונה. בהמשך תיתכן צהבת, הופעת יתר לחץ דם, בצקת, מיימת ואנצפלופתיה. יתכן מוות תוך רחמי של העובר. סבוכי הריון כגון לידה מוקדמת, דמם וגינאלי וירידה בתנועות עובר מופיעים בשכיחות גבוהה. יחס עובר זכר לנקבה במקרים אלו הנו 3:1. ב-20-60% תופיע רעלת הריון במקביל.

מעבדה

רמת אמינוטרנספרזות יכולות להיות מפי 1.5 מהנורמה עד פי 20-30 מהנורמה., בדרך כלל באזור 300-500. בילירובין יהיה פחות מ-5 מ"ג/ד"ל. בנוסף ייתכנו אנמיה נורמוציטית נורמוכרומית, לויקוציטוזיס, טסיות תקינות או נמוכות, אי ספיקת כליות (בדרך כלל אוליגורית). תיתכן גם היפוגליקמיה, רמת אמוניה גבוהה בדם, חמצת מטבולית והפרעת קרישה (קואגולופטיה) עם או בלי קרישה תוך-כלית מפושטת ((DIC) ‏ (Disseminated intravascular coagulation)).

אבחנה

האבחנה הנה קלינית, המעבדה איננה ספציפית ואין אינדיקציה לביופסיית כבד במרבית המקרים. במידה ומבוצעת ביופסיה, הרי ששינוי מיקרו-וסיקולרי באזור הוריד המרכזי הינו פתוגנומוני.

אבחנה מבדלת

באבחנה מבדלת יש לשלול את כל הסיבות לאי ספיקת כבד שאיננה קשורה להריון. לרשימה זו יש להוסיף דלקת כבד נגיפית מסוג E ואת נגיף ההרפס סימפלקס. בשלב הבא יש לשלול את יתר סיבוכי הכבד בהריון כגון רעלת הריון ותסמונת HELLP.

פתוגנזה

גם במקרה זה הפתוגנזה איננה ידועה. הוצעו מספר מנגנונים, כגון רעלת הריון או הרעלה אך לא נמצאו להם תימוכין. כאמור, קיימת עדות לאסוציאציה עם פגם בחמצון בטא של חומצות השומן אולם לא נמצא כל בסיס גנטי מוכח.

טיפול

אבחנה מוקדמת ולידה במהירות האפשרית עומדים בבסיס הטיפול. במקרים קיצוניים יש צורך בהשתלת כבד. בשלבי ההמתנה יש לתת טיפול תמיכתי כמקובל.

פרוגנוזה

במקרים בהם נעשית האבחנה בזמן, החולה מועברת לטיפול נמרץ ומבוצעת לידה מהירה, הרי שמדובר ב-100% חיות לאם ו-93% לעובר. יש לשלול בעובר, באם ובאב, חסר באנזים Hydroxyacyl-coa-dehydrogenase ולעקוב אחר היפוגליקמיה לא קטוטית בילוד ולטפל בהתאם. נדיר שהמחלה חוזרת ומופיעה בהריונות הבאים (8).

טבלה - מאפיינים של מחלות הכבד העיקריות בהריון

ביבליוגרפיה

1. Hay JE. Liver disease in pregnancy. Hepatology. 2008 Mar; 47(3):1067-76. Review
2. Knox TA, Olans LB. Liver disease in pregnancy. N Engl J Med. 1996 Aug 22; 335(8):569-76.
3. Kuşcu NK, Koyuncu F. Hyperemesis gravidarum: current concepts and management. Postgrad Med J. 2002 Feb;78(916):76-9. Review
4. Glantz A, Marschall HU, Lammert F, Mattsson LA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial comparing dexamethasone and ursodeoxycholic acid. Hepatology. 2005 Dec; 42(6):1399-405
5. Ropponen A, Sund R, Riikonen S, Ylikorkala O, Aittomäki K. Intrahepatic cholestasis of pregnancy as an indicator of liver and biliary diseases: a population-based study. Hepatology. 2006 Apr; 43(4):723-8.
6. Barton JR, Sibai BM. Diagnosis and management of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets syndrome. Clin Perinatol. 2004 Dec; 31(4):807-33, vii. Review
7. Bellig LL. Maternal acute fatty liver of pregnancy and the associated risk for long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme a dehydrogenase (LCHAD) deficiency in infants. Adv Neonatal Care. 2004 Feb; 4(1):26-32
8. Ibdah JA. Acute fatty liver of pregnancy: an update on pathogenesis and clinical implications. World J Gastroenterol. 2006 Dec 14; 12(46):7397-404. Review

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר חני ישועה, שרותי בריאות כללית, היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו; פרופ' רן אורן, מנהל המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, המרכז האוניברסיטאי הדסה, ירושלים