האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6832 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6832 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

טיפול תרופתי בהיריון - Medication use during pregnancy

מתוך ויקירפואה


טיפול תרופתי בהריון
Medication use during pregnancy
יוצר הערך לילך צור, פרופ' אריה הרמן, פרופ' מתי ברקוביץ
 



נשים רבות נוטלות תרופה אחת או יותר במהלך ההריון - אם בשל מחלה חריפה המופיעה במהלך ההיריון, ואם בשל מחלה כרונית. כמו כן, נשים רבות נכנסות להריון באופן בלתי מתוכנן, תוך כדי נטילת תרופות שונות. שיעור המומים המולדים באוכלוסיה הכללית הינו 3-4%, ללא קשר למצבה הבריאותי של האישה, לגילה, או לנטילת תרופות כלשהן במהלך ההיריון.

תרופה נחשבת טרטוגנית במידה והיא מגבירה את הסיכון להיווצרות מומים בעובר מעבר לסיכון הבסיסי באוכלוסיה הכללית כאשר היא ניתנת בתקופה מסוימת במהלך ההריון, וכן במידה והיא גורמת לתבנית מסוימת של מומים.

ה-FDA מחלק את הסיכון לעובר בנטילת תרופות במהלך ההריון למספר קטגוריות:

  • A - מחקרים מבוקרים בנשים הרות אינם מעידים על סיכון לעובר.
  • B - מחקרים בחיות אינם מעידים על סיכון לעובר ואין מחקרים מבוקרים בנשים הרות, או שמחקרים בחיות הדגימו סיכון לעובר שלא הוכח במחקרים מבוקרים בנשים הרות.
  • C - מחקרים בחיות הדגימו סיכון לעובר ואין מחקרים מבוקרים בנשים הרות, או שאין מחקרים בנשים הרות כלל.
  • D - קיים סיכון ודאי לעובר האדם, אך ישנם מצבים אשר מצדיקים את מתן התרופה - כגון מחלות המהוות סכנה לחיים ולא ניתן לטפל בהן בתרופה אחרת.
  • X - מחקרים בנשים הרות ו/או בחיות הדגימו סיכון לעובר, שרמתו גוברת על התועלת האפשרית של התרופה.

חלוקה זו של הסיכון מאומצת על ידי חברות תרופות רבות, המציינות לעיתים את הקטגוריה אליה משתייכת התרופה. לעומת זאת, חוקרים לא מעטים מסתייגים מחלוקה זו, שכן אין בה כל התייחסות למינון התרופה ולעיתוי מתן התרופה במהלך ההיריון.

קיימים מספר גורמים המשפיעים על מעברה של תרופה דרך השליה
  1. מידת הקישור לחלבון – ככל שמידת הקישור של התרופה לחלבון גבוהה יותר, חלק קטן יותר של התרופה יחצה את השליה.
  2. משקל מולקולרי - תרופות בעלות משקל מולקולרי בין 200-500 דלטון חוצות את השליה. תרופות בעלות משקל מולקולרי גבוה (כגון הפרין) אינן חוצות את השליה בצורה משמעותית.
  3. PH של התרופה - תרופה בלתי מיוננת עוברת את השליה בקלות רבה יותר. כך למשל, מספר תרופות ממשפחת הקווינולונים חוצות את השליה בצורה בלתי מיוננת ומתפרקות בצד העוברי.
  4. מידת המסיסות בשומן – ככל שתרופה מסיסה יותר בשומן, היא תחצה בקלות רבה יותר את השליה.
  5. חשוב לזכור כי לשליה יש יכולת פירוק ופינוי תרופות, כמו גם לכבד העובר. בכבד העובר ניתן לזהות תהליכי מטבוליזם כבר מהשבועות הראשונים להריון.

תרופות לשיכוך כאבים והורדת חום

  • Paracetamol (Acamol) (אקמול;פרצטמול) - תרופה זו עוברת בקלות את השליה אך אינה טרטוגנית במינונים טיפוליים. נחשבת לתרופה הבחירה להורדת חום וטיפול בכאבים בהריון.
  • Aspirin (Acetylsalicilic acid) (אספירין;חומצה אצטילסליצילית) - תרופה זו מעכבת ייצור פרוסטגלנדינים וטרומבוקסן ומשמשת באינדיקציות שונות. במינון נמוך (עד 150 מ"ג ליום) משמשת למניעת קרישיות. מינון זה יכול להינתן גם לנשים עם היסטוריה של הפלות חוזרות.
  1. שימוש בתרופה בסמוך ללידה (מראשית השליש האחרון להריון) במינון גבוה עלול לגרום לסגירה מוקדמת של הצינור העורקני (ductus (arteriosus וליתר לחץ דם ריאתי, ולפגוע בתפקודי הקרישה של פגים וילודים במשקל נמוך, עד כדי ירידה בתפקוד הטסיות והופעת פורפורה ואף דימום מוחי. כמו כן, שימוש באספירין במינון גבוה בסוף ההריון עלול לגרום לתופעות בלתי רצויות באם - כגון דימום במהלך או לאחר הלידה, או לידה ממושכת כתוצאה מעיכוב הייצור של פרוסטגלנדינים.
  2. שימוש באספירין במינון נמוך אינו מגביר את הסיכון לסגירה מוקדמת של הצינור העורקני, ואינו משפיע על הקרישיות בעובר.
  3. לסיכום, אין להשתמש באספירין במינון גבוה בשליש האחרון להריון.
  • תכשירים משולבים – אין להשתמש בתכשירים משולבים למעט שילוב של פרצטמול וקודאין. עם זאת, שימוש מקרי בתכשירים כאלו, אינו מצדיק הפסקת הריון או בדיקות חודרניות.
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs‏ (NSAIDs) – קבוצה הכוללת מספר רב של תרופות כגון diclofenac, ibuprofen, indomethacin, naproxen המשמשות כקו ראשון בטיפול אנטיראומטי, וכן כטיפול לשיכוך כאבים. אינדיקציות נוספות לשימוש הן צירים מוקדמים, ריבוי מי-שפיר ויתר לחץ דם הריוני. מרבית התרופות המשתייכות לקבוצה עוברות בקלות את השליה, והשפעתן העיקרית על העובר היא דרך עיכוב בייצור פרוסטגלנדינים.
    במתן במינון המקובל לפרק זמן קצר, תרופות אלו נחשבות כבטוחות לשימוש במהלך השליש הראשון להיריון, ואינן גורמות לעליה בשכיחות מומים מולדים. בשימוש בשליש האחרון להיריון, עלולות תרופות אלו לגרום להיצרות של הצינור העורקני במנגנון של דיכוי ייצור פרוסטגלנדינים. כמו כן, עלולים תכשירים אלו לגרום למיעוט מי שפיר. סכנת היצרות הצינור העורקני עולה באופן משמעותי בגיל 32-33 שבועות להריון, ולכן מומלץ, כאשר נעשה שימוש ממושך בתרופות אלו, להפסיק את נטילתן לאחר השבוע ה-32 להריון.
    באשר לתרופות המשתייכות לקבוצת המעכבים הסלקטיביים של COX 2‏ (,celexocib etodolac)– קיים ניסיון מועט בשימוש בתרופות מקבוצה זו בהריון, אך נראה שגם לתרופות אלו קיימת השפעה על עיכוב פרוסטגלנדינים ועל כן עלולות לגרום לסגירה מוקדמת של הצינור העורקני. על כן, מומלץ שלא להשתמש בתרופות אלו בהריון.
  • אופטלגין – Dipyrone – נמצא בשימוש נרחב בישראל. הפרשת התרופה מהגוף היא איטית יותר בנשים בהריון לעומת נשים שאינן בהריון. אין בספרות דיווחים על מומים מולדים עקב שימוש באופטלגין, בהשוואה לסיכון הבסיסי, במהלך ההיריון.

תרופות לשיכוך כאבים

  • מורפין – Morphine – אינה תרופה טרטוגנית אף כי היא עוברת בקלות את השילייה. לא נצפתה עליה בשכיחות מומים מולדים בתינוקות שנחשפו לתרופה בשליש הראשון להריון, בהשוואה לסיכון הבסיסי. בעקבות שימוש ממושך בתרופה במהלך ההיריון, תיתכן תסמונת גמילה ולעתים אף פרכוסים בילוד. מינון יתר במהלך הלידה עלול לגרום לדיכוי נשימה, דופק איטי ולהיפוטוניה בילוד. השימוש במורפין כתרופה לשיכוך כאבים בהריון אינו מומלץ.
  • קודאין – Codeine – משמש בתכשירים משולבים עם אקמול או אספירין לטיפול בכאב. לבדו, משמש לדיכוי שיעול. קודאין אינו טרטוגני, אך יש לזכור שעלול לגרום לתלות, בייחוד בנשים המשתמשות בו במינון גבוה או כתחליף להרואין. צריכתו במינון גבוה בסמוך ללידה עלולה לגרום לדיכוי נשימתי סביב הלידה ותסמונת גמילה אצל הילוד.
  • פטידין – Pethidine – עובר במהירות ובקלות את השליה אך אינו טרטוגני. לא נצפתה עליה בשיעור המומים המולדים בילודים שנחשפו לפטידין בשליש הראשון להריון, בהשוואה לסיכון הבסיסי. בעקבות שימוש ממושך בתרופה תתכן תסמונת גמילה ולעיתים נדירות אף פרכוסים בילוד. מינון יתר במהלך הלידה עלול לגרום לדיכוי נשימה, להיפוטוניה ולדופק איטי בילוד. פגים הם בסיכון מוגבר להשפעות התרופה סביב הלידה, ועל כן מומלץ שלא להשתמש בתרופה בלידות מוקדמות.
  • טרמדול – Tramadol – היתה בשימוש נרחב באזורים מסוימים באירופה, ללא עדות להשפעה טוקסית על העובר. בשימוש סביב הלידה, קיים סיכון לדיכוי נשימתי ביילוד, אם כי סיכון זה מופחת בהשוואה לאופיאוידים ישנים יותר. אין די מידע לגבי שימוש בתרופה בשליש הראשון להריון.

תרופות לטיפול בבחילות והקאות

בחילות והקאות הן תלונה שכיחה בהריון, בייחוד בשבועות הראשונים להריון. כ – 80%-70% מהנשים עלולות לסבול מבחילות הקאות, אשר לעיתים מתרחשות לא רק בבוקר, כי אם למשך כל היום, ולעיתים מעבר לטרימסטר הראשון.

  • פרמין – Metoclopramide‏ (Pramin) – משתייכת לקבוצת התרופות הפרוקינטיות, חוסמת קולטנים לדופמין. כתופעת לוואי, עלולה לגרום לסימפטומים אקסטראפירמידליים. נספגת היטב במתן פומי ומגיעה לעובר. עד כה לא הוכחה השפעה טוקסית על העובר.
  • פנרגן – Promethazine (Phenergan) – משתייכת לקבוצת הפנותיאזינים, שהינם בעלי השפעה מעכבת על מרכז ההקאה. משמשת במקרים חמורים של הקאות בהריון. לא נצפתה עליה בשיעור המומים המולדים, מעבר לסיכון הבסיסי, בשימוש בתרופה זו.
  • זופרן – Ondansetron‏ (Zofran) – אנטגוניסט סלקטיבי לקולטן לסרוטונין. משמשת למניעת בחילות והקאות לאחר טיפול כמותראפי והרדמה כללית. קיים ניסיון דל בשימוש בתרופה זו בהריון, כך שאין די מידע לגבי הסיכון לעובר. במקרים הבודדים ובסדרות הקטנות אשר פורסמו על שימוש בתרופה זו בהריון, לא דווח על טרטוגניות. במקרים בהם פרמין ופנרגן אינם עוזרים, ניתן לשקול שימוש בזופרן תוך מעקב צמוד.
  • Doxylamine‏ (Unisom) – עד ראשית שנות השמונים, נעשה שימוש נרחב במדינות רבות בתכשירים המכילים שילוב של דוקסילמין וויטמין B6 . בעקבות מחקרים שפורסמו בסוף שנות ה-70 שמצאו קשר בין השימוש בתרופה לעליה בשכיחות מומים בגפיים ובמערכת העיכול של העובר, צומצם השימוש בתרופה. עם זאת, מחקרים נוספים בשנות ה-90 לא הדגימו קשר להגברה בשכיחות המומים הללו. כיום, משווק תכשיר המכיל דוקסילמין וויטמין B6 המותווה לשימוש לבחילות והקאות רק בקנדה. בישראל קיים דוקסילמין – תכשיר השייך לקבוצת האנטי-היסטמינים, וניתן לשלבו עם ויטמין B6.
  • אנטיהיסטמינים – קיים מידע רב לגבי בטיחות השימוש באנטיהיסטמינים מהדור הראשון – חסמי הקולטן ל-H1. תרופות אלו אינן טרטוגניות, ותכשירים שונים מקבוצה זו נמצאו יעילים במניעת בחילות והקאות בהריון.
  • רניטידין – Ranitidine‏ (Zantac) – תרופה המשתייכת לקבוצת חסמי הקולטן ל-H2 הפועלים ברירית הקיבה. נספגת היטב וחוצה בקלות שליה. מבין חסמי H2, הניסיון הרב ביותר קיים עם רניטידין ואחריה סימטידין (Cimetidine). מחקר פרוספקטיבי גדול של ENTIS (European network of teratology information services) שסקר 253 הריונות עם חשיפה לחסמי קולטן H2 אישש מידע קודם שהשימוש ברניטידין וסימטידין בהיריון אינו מגביר את הסיכון למומים מולדים, מעבר לסיכון הבסיסי. (Garbis-Berkvens 2005). קיים ניסיון רב בשימוש ברניטידין בשלבי היריון מאוחרים, ולא ניצפו השפעות שליליות על העובר והילוד.
  • Proton pump inhibitors – אומפרזול (Omeprazol) הוא הנחקר ביותר מקרב קבוצה זו. מחקרים רבים כולל מחקר עדכני שבוצע ע"י ENTIS הראו ששימוש באומפרזול אינו מגביר את הסיכון למומים מולדים, מעבר לסיכון הבסיסי (Diav-Citrin 2005). המידע לגבי תרופות אחרות מקבוצה זו כדוגמת lansoprazole, rabeprazol מוגבל, אך אין הוכחות להיותן טרטוגניות.

תרופות אנטיביוטיות

  • פניצילינים – Penicillins – שייכים לקבוצת הבטא לקטאמים, ובעלי תכונות בקטריצידיות. לעיתים ניתנים בשילוב עם מעכבי בטא לקטמאז כדוגמת חומצה קלאבולונית (clavulonic acid), סולבקטם (sulbactam) וטזובקטם (tazobactam). פניצילינים חוצים את השליה, אך אינם טרטוגניים או אמבריוטוקסיים. אין הבדל בין הפניצילינים השונים מבחינת בטיחות השימוש בהריון . זוהי תרופת הבחירה האנטיביוטית בהריון. שילוב של אמוקסיצילין (מוקסיפן) עם חומצה קלבולונית (אוגמנטין) נחשב כבטוח בהריון.
  • צפלוספורינים – Cephalosporins – משתייכים אף הם לקבוצת הבטא לקטאמים, אך נבדלים מפניצילינים מבחינת תכונות פרמקוקינטיות ואנטיבקטריאליות. נחלקים לפי הפעילות האנטיבקטריאלית שלהם לדור ראשון עד רביעי. צפלוספורינים חוצים שליה בקלות, אך אינם טרטוגניים או אמבריוטוקסיים.
  • קרבפנמים – Carbapenems – קבוצת אנטיביוטיקות סינטטיות המשתייכות לבטא לקטאמים הכוללת את imipenem, meropenem, aztreonam. אין עדות להשפעה טרטוגנית של תרופות מקבוצה זו. ניתן להשתמש בתרופות אלו בהריון במקרים בהם פניצילינים וצפלוספורינים אינם יעילים.
  • מקרולידים – Macrolides – מעכבים יצור חלבונים בחיידקים ובעלי תכונות בקטריוסטטיות. אריתרומיצין (erythromycin) היא הותיקה מביניהם, ובין המקרולידים החדשים נמצאים azithromycin, clarithromycin, roxithromycin. אריתרומיצין מוכרת כתרופה בטוחה ואפקטיבית בהריון, ועל כן הינה תרופת הבחירה מבין המקרולידים בהריון. המידע לגבי המקרולידים החדשים יותר עדיין מוגבל, אך אין מידע התומך בעליה בשכיחות מומים מולדים מעבר לסיכון הבסיסי.
  • קלינדמיצין – clindamycin – אין עדות להשפעה טרטוגנית או אמבריוטוקסית, אך קלינדמיצין עלולה לגרום ל-pseudomembranous enterocolitis, גם לאחר שימוש לדני, ועל כן מומלץ להימנע משימוש בתרופה זו בהריון, למעט מקרים בהם תרופות מקבוצות הפניצלינים, צפלוספורינים ואריתרומיצין לא הועילו. שימוש מקרי בתרופה זו בהריון אינו מהווה אינדיקציה להפסקת הריון או בירור נוסף.
  • טטרציקלינים – Tetracyclines – חוצים את השליה ונקשרים בחוזקה ליוני סידן. החל מהשבוע ה-16 להיריון, נקשרים הטטרציקלינים בחוזקה לשיניים מתפתחות ומבנים גרמיים וגורמים לדיסקולורציה חומה של שיני העובר ועיכוב בצמיחת העצם. על כן, השימוש בטטרציקלינים אסור לאחר השבוע ה-14 להריון. עם זאת, שימוש מקרי בטטרציקלינים במהלך השליש הראשון להריון הינו שכיח ואינו גורם לעליה בשכיחות מומים מולדים אחרים. שימוש כזה אינו אינדיקציה להפסקת הריון או בירור חודרני אחר.
  • סולפונמידים – Sulfonamides - מעכבי מטבוליזם של חיידקים ובעלי תכונות בקטריוסטטיות. חוצים היטב שליה. לרוב נמצאים בשימוש בשילוב עם אנטיביוטיקה נוספת. מתחרים עם בילירובין על אתרי הקשירה באלבומין, ועל כן, בשימוש בסמוך ללידה, עלולים להגביר את הסיכוי להיפרבילירובינמיה בילוד. אינם גורמים לעליה בשכיחות מומים מולדים, מעבר לסיכוי הבסיסי, אך בעוברים בעלי חסר האנזים G6PD, תתכן אנמיה המוליטית חריפה בתגובה לחשיפה תוך רחמית לתרופה.
  • טרימטופרים – Trimethoprim – בשימוש כתכשיר בודד או בשילוב עם סולפמטוקסזול (Resprim) מגיע לריכוז גבוה בכליות ועל כן יעיל לטיפול בדלקות בדרכי השתן. נוגד חומצה פולית בחיידקים, אך ההשפעה על האנזים באדם פחותה. על כן, במתן מינונים גבוהים במהלך השליש הראשון בהיריון מומלץ מתן תוספת של חומצה פולית, אך עם זאת, בשימוש במינונים מקובלים, אין צורך במתן תוספת חומצה פולית.
  • קווינולונים – Quinolones – מעבכבי האנזים DNA gyrase בחיידקים. בעלי פעילות בקטריצידית במינונים מקובלים, ובמינונים גבוהים יותר גם בעלי פעילות בקטריוסטטית על ידי עיכוב יצור חלבונים ו-RNA חיידקיים. קווינולונים חוצים את השילייה ונמצאים במי השפיר בריכוזים נמוכים. תרופות מקבוצה זו נקשרות לרקמות סחוס ועצם, בייחוד לסחוס לא בשל. השימוש בקווינולונים בשליש הראשון להיריון לא נקשר לעליה בשכיחות מומים מולדים, מעבר לסיכון הבסיסי, עם זאת, מחקרים בבעלי חיים צעירים הראו פגיעה בסחוס, בייחוד בכלבים. מאידך, מספר מחקרים על מתן קווינולונים לנשים הרות לא הראו עלייה בשכיחות המומים בעובר. ניתן לשקול שימוש בקווינולונים בהיריון, בעיקר במקרים של זיהומים מסובכים עמידים לטיפול אחר. במקרים אלו, קיימת עדיפות לשימוש בציפרופלוקסצין (ciprofloxacin) ונורפלוקסצין (norfloxacin) בשל המידע הרב יחסית הקיים לגביהן. יחד עם זאת, שימוש בקווינולונים, גם אם נעשה בשליש הראשון להריון, אינו אינדיקציה להפסקת הריון, אך ניתן להמליץ על סקירה סונוגרפית מפורטת לעובר.
  • מקרודנטין – (Nitrofurantoin) – תרופה אנטיספטית היעילה לטיפול ומניעה של זיהומים בדרכי השתן ובקטריוריה אסימפטומטית בהיריון. התרופה מגיעה לריכוזים גבוהים בדרכי השתן בלבד. ריכוזה בדם האם והעובר הוא נמוך, והמעבר השלייתי הוא נמוך. התרופה אינה טרטוגנית. ידוע כי ניטרופורנטואין עלולה לגרום לתגובה המוליטית במטופלים חסרי האנזים G6PD, אך למעט מקרה בודד, לא דווח על אנמיה המוליטית בילודים שנחשפו לתרופה בעודם ברחם.
  • אמינוגליקוזידים – Aminoglycosides – מעכבי יצור חלבונים בחיידקים גרם שליליים ובעלי פעילות בקטריצידית. חוצים בקלות את השילייה במתן לתוך הוריד. הספיגה דרך הפה לעומת זאת היא מינימלית. חרשות מולדת תוארה בחשיפה ל-streptomycin ו-kanamycin, אך נדירה יותר בשימוש ב-gentamycin. במטה-אנליזה שנערכה בנושא, לא נמצא קשר בין שימוש באמינוגליקוזידים בהריון לחרשות מולדת. ניתן להשתמש בתרופות מקבוצה זו במצבים המהווים סכנה לאם ולעובר כמו דלקת באגן הכלייה (פיאלונפריטיס). בשימוש במינונים גבוהים, יש לנטר תפקודי כליות בילוד ולבצע בדיקת שמיעה. תכשירים הניתנים בצורה מקומית או פומית מותרים במידת הצורך בשל הספיגה המינימלית בדרכי מתן אלו.
  • פלג'יל – Metronidazole‏ (Flagyl) – תכשיר אנטיבקטריאלי ואנטיפרוטוזואלי. ריכוז התרופה בדם העובר גבוה כבדם האם במתן פומי או תוך ורידי. כמו כן, קיימת ספיגה סיסטמית ניכרת גם לאחר שימוש תוך לדני. עם זאת, התרופה אינה גורמת לעליה בשכיחות מומים מולדים בעובר.

תרופות לטיפול ביתר לחץ דם

  • β blockers – קבוצת תרופות המשמשת כקו ראשון בטיפול ביתר לחץ דם בהיריון, ביניהן Atenolol, bisoprolol, carvedilol, labetalol, metoprolol, propranolol. חודרות היטב את השליה, אך אין עדויות להיותן טרטוגניות. מספר מחקרים לגבי השפעת השימוש ב-atenolol הראו עיכוב משמעותי בגדילה (Tebacova 2003 A, Easterling 1999A), אך עדיין לא ידוע באם לתרופות אחרות מקבוצה זו קיימת השפעה דומה. כמו כן, לא ברור באם הירידה בזרימת הדם השלייתית נגרמת ע"י אטנולול בעצמו או בעקבות הפרעה אימהית בסיסית. בנוסף, מצב של pre eclampsia גורם לעיכוב בגדילה בפני עצמו. בשימוש בתרופות מקבוצה זו קיים סיכוי תיאורטי לחסימת קולטני β בילוד שעלולה לגרום לירידה בדופק הילוד, לתת לחץ דם ולהיפוגלקמיה בילוד. הדעות חלוקות לגבי הבטיחות של הפסקת הטיפול בתרופות אלו 24-48 שעות לפני הלידה, וזאת משום שהסימפטומים בילוד לרוב קלים יותר ומשתפרים תוך 48 שעות לאחר הלידה. עם זאת, יש חשיבות לידוע הצוות הרפואי – גניקולוג, מיילדת ורופא ילדים, לגבי השימוש בתרופה על מנת לאפשר ערנות לתופעות אלו בילוד. לסיכום – metoprolol, labetalol ו-propranolol הינן תרופות בטוחות לשימוש בטיפול ביתר לחץ דם בהיריון.
  • Hydralazine – תרופה וזודילטטורית המשמשת לטיפול ביתר לחץ דם בהיריון במשך מעל ארבעה עשורים. זמן מחצית החיים של התרופה הוא 2-8 שעות, והיא חוצה היטב שליה, כאשר רמת התרופה בדם העובר עשויה להיות גבוהה מהרמה בדם האם. קיים מידע מועט על שימוש בהידרלזין בשליש הראשון של ההיריון, אך ממספר מחקרים שבחנו את השפעת החשיפה בשליש הראשון ההיריון – אין הוכחות להשפעה טרטוגנית על העובר. מחקר שבחן את ההשפעה על האם והעובר בטיפול ביתר לחץ דם בהריון עם הידרלזין בהשוואה לניפדיפין או לבטלול במהלך השליש השני או השלישי להריון, העלה תוצאות לא חד משמעיות, אך עולה מהן כי הידרלזין אינה תרופה הבחירה לטיפול ביתר לחץ דם בהיריון.
  • חוסמי תעלות סידן – Ca channel blockers - מבין קבוצת חסמי תעלות הסידן, Nifedipine (Pressolat) ו-Verapamil הן הבדוקות ביותר. ניפדיפין משמשת למניעת צירים מוקדמים, לטיפול במחלה כלילית וכטיפול ביתר לחץ דם. לגבי יתר התרופות, כולל Amlodipine, Diltiazem ואחרות, קיים מידע מועט בלבד בשימוש בשליש הראשון בהיריון. תהליך האמבריוגנזה הוא תלוי סידן ועל כן שימוש בחוסמי תעלות סידן עלול לפגום בתהליך ההתמיינות העוברית. בשלב זה, אם כן, משמשות תרופות אלו כקו שני לטיפול. בחשיפה לתרופה מקבוצה זו בשליש הראשון, מומלץ לבצע סקירת מערכות מדוקדקת. עם זאת, לא נצפו השפעות שליליות על ילודים לנשים שטופלו בניפדיפין בשליש השני או השלישי להריון (Schaefer). חשיפה לתרופה מקבוצה זו בהיריון אינה אינדיקציה להפסקת היריון או בירור חודרני.
  • ACE Inhibitors‏ - Angiotensin converting enzyme inhibitors מעכבים הפיכת אנגיוטנסין I לאנגיוטנסין II. מחקרים שבחנו השפעת שימוש בתרופות מקבוצה זו בשליש הראשון להיריון לא הראו עליה בשכיחות מומים, כאשר מרבית המידע קיים לגבי Captopril ו-Enalapril‏ (Schaefer). מחקר שפורסם לאחרונה (Cooper 2006) הדגים עליה בשכיחות מומים בלב, בעין, ובמערכת העצבים המרכזית בעוברים שאימותיהם נחשפו למעכבי ACE במהלך השליש הראשון להיריון. לחשיפה במהלך השליש השני להיריון קיימת השפעה אופיינית: היפוקסיה, תת לחץ דם, הפרעה בהתפתחות הטובולי בכיליה, מיעוט מי שפיר ועצירה במתן שתן. היפופלזיה של עצמות הגולגולת נצפתה גם כן ויתכן כי זו נגרמת כתוצאה מלחץ על הגולגולת במצב של מיעוט מי שפיר. האנזים ACE העוברי מופיע בשבוע 26 להיריון לערך, ועיכובו עלול לגרום לירידה ביצור שתן ובעקבות זאת למיעוט מי שפיר. בגין זאת, השימוש במעכבי ACE אסור במהלך ההיריון למעט במקרים בהם אין תחליף לטיפול. בחשיפה לתרופה בשליש הראשון – מומלץ על סקירת מערכות מדוקדקת. הצורך בביצוע אקו לב עובר נתון לויכוח. עם זאת, חשיפה למעכבי ACE בהיריון אינה אינדיקציה להפסקת היריון או לביצוע בירור חודרני. במקרי חשיפה רצוי לעקוב אחר כמות מי השפיר, ולבצע סקירת מערכות מדוקדקת.
  • Angiotensin II receptor antagonists – תרופות מקבוצה זו כדוגמת Losartan (Ocsaar), Candesartan (Atacand) , מעכבות באופן בררני ותחרותי את הקולטן ל-AT1 ומעכבים בכך את יצירת אנגיוטנסין II. תרופות מקבוצה זו משמשות להורדת לחץ דם, וטיפול במקרים של סוכרת עם סיבוכים כלייתיים. הסיבוכים העובריים שנצפו בשימוש בתרופות אלו דומים לסיבוכים שנצפו בשימוש במעכבי ACE - מיעוט מי שפיר, אי ספיקת כליות עוברית, הפרעות במבנה הגולגולת, היפופלזיה ריאתית, קונטרקטורות בגפיים או לידת ולד מת – בעיקר בחשיפה במהלך השליש השני והשלישי בהיריון. על כן, תרופות אלו אסורות לשימוש בכל שלבי ההיריון. בחשיפה במהלך השליש הראשון, מומלץ לבצע סקירת מערכות מדוקדקת. חשיפה ממושכת בשליש שני או שלישי דורשת ניטור העובר להתפתחות מיעוט מי שפיר ומעקב סונוגרפי אחר גדילת העובר.
  • Clonidine – חסם לקולטני אלפא. המידע הקיים אינו תומך בעליה בשכיחות מומים מולדים בשימוש במהלך השליש הראשון להיריון (Briggs 2005). מחקר שבדק ילדים בני 6 שנים שאימותיהם טופלו בקלונידין במהלך ההיריון מצא הפרעות התנהגות והיפראקטיביות יותר מאשר בקרב קבוצת הביקורת. מאידך קיימים דיווחים (Huisjes 1986) על יותר מ-200 הריונות בהם נעשה שימוש יעיל ובטוח בקלונידין (Horvarth 1985). לסיכום, ניתן להשתמש בקלונידין כקו שני לטיפול ביתר לחץ דם בהיריון.

תרופות נוגדות דיכאון

קבוצת ה-SSRI’s‏(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors)

התרופות האנטי-דיכאוניות מקבוצת ה-SSRI’s‏ (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) נמצאות בשימוש נרחב לטיפול בדיכאון ובטווח רחב של הפרעות בהתנהגות ובמצב הרוח. ישנם נתונים על כך כי בצפון אמריקה % 16-20 מהנשים בגיל הפוריות נוטלות תרופות אנטי דיכאוניות.[1]

התרופות השייכות לקבוצת התרופות SSRI’s‏ (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) הינן תרופות נוגדות דיכאון המעכבות באופן סלקטיבי קליטה מחדש של סרוטונין ע"י 5-HT אל החלק הפרה סינאפטי שבעצב הטרמינלי, וכתוצאה מכך קיימת עלייה בריכוז הסרוטונין בסינפסה.

הסרוטונין שייך לקבוצת נוירוטרנסמיטורים מונואמינים והינו בעל תפקידים רבים, בין השאר קשור לתחושות כמו מצב רוח, תיאבון, הנאה מינית, ויסות חום הגוף. הסרוטונין עובר את מחסום ה-BBB‏ (Blood Brain Barrier) באמצעות נשא ביולוגי ייחודי.

התרופות מקבוצת ה-SSRI’s יעילות לטיפול בדיכאון, הפרעה דו קוטבית (מאניה דיפרסיה), חרדה חברתית, הפרעת דחק פוסט טראומתית (PTSD), טורדנות כפייתית OCD, והפרעות אכילה (בולמיה).

תרופות אלו נחשבות לתרופות בטוחות יחסית ואינן ממכרות. הפסקה פתאומית אינה מומלצת ומקובל להפסיק את השימוש בצורה הדרגתית. תופעות הלוואי על רקע השימוש ב-SSRI’s מתונות יחסית ועוברות בדרך כלל לאחר זמן מה. תופעות הלוואי הנפוצות הן הפרעות בשינה, הפרעות במערכת העיכול והפרעות בתפקוד המיני.

יש חשיבות רבה לטפל בנשים בהריון הסובלות מדיכאון על מנת למנוע החמרה בסימפטומים וכן על מנת למנוע פגיעה בבריאות האם והילוד.

לאחרונה מתעוררות שאלות בנוגע לבטיחות תרופות אלו במהלך הטרימסטר הראשון להריון וכן על מידת השפעתן על הילוד. המחקר הראשון בנושא בטיחות השימוש בפלואוקסטין (Prozac) הראה כי לא הייתה עלייה בשכיחות מומים מולדים בקרב 128 תינוקות אשר נחשפו לתרופה במהלך ההיריון [Pregnancy Outcome Following First-Trimester Exposure to Fluoxetine (Prozac). Pastuszak et al, JAMA 1993;269:2246-8] מאז פרסום זה, מחקרים רבים אחרים הראו את בטיחות השימוש ב – SSRIs בהריון. אולם, בשנים האחרונות הופיעו מספר דיווחים על קשר אפשרי בין שימוש בפרוקסטין במהלך הטרימסטר הראשון והופעה של מום לב בעובר, עד כדי כך שה-FDA האמריקאי המליץ לשקול החלפת פרוקסטין בתרופה אנטי-דיכאונית אחרת בהריון, במידת האפשר. מנגד, עבודות רבות אחרות לא מצאו כל קשר בין שימוש בתרופות מקבוצת ה-SSRIs בטרימסטר הראשון לבין הופעת מומי לב בעובר, כולל 2 פרסומים אשר הופיעו בחדש יוני 2007 ב-New England Journal of Medicine: ‏[First-Trimester use of selective serotonin reuptake inhibitors and the risk of birth defects. Louik C et al. N Engl J Med 2007;356:2675-83]. [Use of selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy and the risk of birth defects. Alwan S et al. N Engl J Med 2007;356:2684-92.]

קיימת מחלוקת בספרות הרפואית האם השימוש ב-SSRI’s במהלך ההיריון מגביר את השכיחות של לידות מוקדמות, או לידת תינוקות במשקל נמוך והאם קיים סיכון מוגבר לסיבוכים אצל הילוד מיד לאחר הלידה.

לאחרונה התפרסמו מחקרים אשר דיווחו על "תסמונת גמילה" ביילודים שאמותיהם נטלו תרופות מקבוצת ה-SSRI’s במהלך ההיריון, בעיקר במהלך הטרימסטר השלישי להריון.

מחקרים אפידמיולוגים אחרונים מתעדים את הבטיחות היחסית של SSRI’s בהריון, ולכן ההמלצה הרווחת בספרות היא כי נשים אינן צריכות להפסיק ליטול אותן כאשר הן בהריון.[1]

סקר שנערך בקרב רוקחים בצרפת הראה שנשים בהריון חיפשו מידע על תרופות יותר מאשר מטופלים אחרים. ב-57% מהמקרים, הרוקחים המליצו על הפסקת הטיפול התרופתי, וזאת מחוסר ידע מספיק בנושא.[2]

הפסקה פתאומית של התרופות הפסיכוטרופיות במהלך ההיריון עלולה לגרום להשלכות פיזיולוגיות ופסיכולוגיות לא רצויות אצל האישה ולכן, לא מומלץ להפסיק ליטול את התרופות כאשר מאבחנים הריון.[3]

קיים תיעוד נרחב לגבי ההשפעה השלילית של אם בדיכאון, אשר איננה נוטלת תרופות, על היילוד.

נמצא כי תינוקות לאימהות בדיכאון הינם בעלי רמת פעילות נמוכה, טונוס התנועה מדוכא, הם פחות קולניים, עם מיעוט הבעות פנים חיוביות, התנהגות מחאתית ומיואשת, עליה בחוסר היציבות.[4] הציון של תינוקות לאימהות עם דיכאון כרוני אשר אינן נוטלות תרופות, נמוך בסקאלות מנטליות ומוטוריות בהשוואה לתינוקות לאימהות לא דיכאוניות. קיים עיכוב בהתפתחות השפה וקשיים התנהגותיים בקרב תינוקות אלו.[4]

מחקר פרוספקטיבי בנשים הרות שנטלו fluoxetineמצא כי חשיפה בטרימסטר השלישי, העלתה את הסיכון לסיבוכים פרינטליים, עליה במספר המקרים של פגות, ירידה במשקל לידה ו-Poor neonatal adaptation : עצבנות, התרגשות, היפרבילירובינמיה, היפותרמיה, טונוס נמוך, מצוקה נשימתית, חוסר בכי או בכי חלש.[5]

Nulman וחב' בדקו את ההתפתחות הנוירולוגית בילדים שנחשפו ל-fluoxetine‏ (Prozac) והשוו ילדים אלו לילדים אשר נחשפו ל-TCA‏ (tricyclic antidepressant) ולקבוצת ביקורת שלא נחשפו לתרופות במהלך ההריון, ולא נמצאו הבדלים ב: IQ, ערנות, ציוני שפה, מזג, מצב רוח, רמת פעילות או בעיות התנהגותיות, בין הקבוצות השונות.[6]

Oberlander וחב' בדקו את הבעות הפנים ותגובה קרדיאלית אוטונומית בתינוקות בני יומיים במהלך לקיחת דם מהעקב לפנילקטונוריה. התינוקות בקבוצת המחקר נחשפו לתרופות פסיכוטרופיות במהלך שני הטרימסטרים האחרונים של ההיריון. להלן התרופות אליהן נחשפו התינוקות: Fluoxetine (n=7), paroxetine (n=11), sertraline (n=4). 16 מתוך 22 התינוקות נחשפו ל-clonazepam ו-SSRI במקביל. ליילודים היו רמות תרופה בפלסמה שניתנות לזיהוי במהלך הבדיקה. קבוצת הביקורת כללה 23 תינוקות שלא נחשפו לתרופות בהריון. התינוקות שנחשפו ל-SSRI’s או ל-SSRI’s + clonazepam היו עם פחות הבעות פנים ועם קצב לב איטי יותר בהשוואה לתינוקות מקבוצת הביקורת. ההסבר של מחברי המאמר היה כי מדובר, קרוב לודאי, בפעילות פרמקולוגית ישירה של התרופות, אשר עדיין קיימות ביילוד, או שינוי בהתפתחות המוחית כתוצאה מחשיפה לתרופות במהלך ההריון.[7]

Zeskind וחב' במחקר פרוספקטיבי, לגבי השפעת SSRI’s שנטלה האם במהלך ההריון על היילוד, הראו כי נשים המשתמשות ב-SSRI’s במהלך ההריון יולדות תינוקות בריאים, עם משקל תקין, אך עם השלכות נוירו-התנהגותיות, השפעה על פעילות מוטורית, חרדות ושונות בקצב הלב. המדגם כלל 17 יילודים שנחשפו ל- SSRI’s ו-17 שלא נחשפו ל-SSRI’s (קבוצת הביקורת). החשיפה ל-SSRI’s נקבעה על סמך רישומים רפואיים ודיווח של האימהות. התנהגות, חרדה ורעד נבדקו במהלך השעה שבין ההאכלות.[8]

תופעות אלו אצל הילודים אשר נחשפו לתרופה מקבוצת ה-SSRI’s במהלך ההריון ובעיקר במהלך הטרימסטר ה-3 מתוארות בשם PNA – Poor Neonatal Adaptation והן כוללות:

  • סינדרום גמילה
  • רעד גס
  • פרכוסים
  • היפוגליקמיה
  • מצוקה נשימתית
  • שוני בתגובה לכאב חריף
  • טונוס ירוד
  • בכי חלש או חסר בכי

קיים ויכוח האם הסימנים ביילודים הם כתוצאה מגמילה, קרי, הפסקה פתאומית של חשיפת הילוד לתרופה מ-SSRI’s, או כתוצאה מהפעלה עודפת של המערכת הסרוטונרגית באופן משני לחשיפה במהלך ההריון,[9] או שילוב של שניהם.[10]

למרות שיש מעבר ברחם דרך השליה של SSRI’s, הרמות בפלסמה של התינוקות בלידה אינן תואמות לסימנים של היילודים עם PNA.

Oberlander וחב' מדדו רמות של התרופה בסרום ב-46 תינוקות שנחשפו ברחם בשלב מאוחר ל-SSRI’s וגילו, כי אין קשר בין רמות התרופה בתינוקות סימפטומטיים בעלי Neonatal Adaptation Poor לעומת תינוקות שאינם סימפטומטיים.[11]

במחקר מטה-אנליזה משנת 2005 נמצא כי ילדים שנחשפו ל-SSRI’s ברחם, סביר יותר שיהיו עם משקל לידה נמוך –Low Birth Weight‏ – (LBW) ויעברו ל-NICU‏ (Neonatal Intensive Care Unit) לאחר הלידה. נראה כי שימוש ב-SSRI’s במהלך ההריון, אכן קשור לפגות, LBW, אשפוז ב-NICU ואבחנה של PNA.‏[12]

השכיחות של PNA בהקשר לשימוש ב – SSRI's בהריון לא ידועה, וכן אין הסכמה בין החוקרים לגבי מידת ההתערבות הטיפוליות והמניעתית.

הסיכון באי קבלת טיפול אנטי דיכאוני מתאים בטרימסטר ה-3 כאשר הומלץ עולה בחשיבותו על הסיכון לתופעות לוואי אצל התינוק ולכן, אין למנוע מאישה בדיכאון הנמצאת בשלבי הריון מתקדמים טיפול פרמקולוגי מתאים. אין אחידות לגבי צורת המעקב אחר הילוד לאחר הלידה.

יש מומחים הממליצים על אשפוז הילוד ביחידת מעבר (בין מחלקת יונקים לבין יחידה לטיפול נמרץ בילוד) תוך כדי ניטור לבבי-נשימתי, מעקב אחר רמות גלוקוז בדם, מעקב אחר חום גוף, תוך כדי שימת דגש על תופעות של PNA: סינדרום גמילה, רעד גס, פרכוסים, היפוגליקמיה, מצוקה נשימתית, שוני בתגובה לכאב חריף. אם מתגלים סימנים המחשידים ל-PNA או שינויים אחרים בהתנהגות מומלץ להמשיך ולעקוב אחר הילוד בהתאם.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ 1.0 1.1 Einarson A et al. Discontinuing antidepressants and benzodiazepines upon becoming pregnant. Be aware of the risks of abrupt discontinuation. Can Fam Physician. 2001;47:489-90.
  2. ↑ Pellerin P, Elefant E.Medication and pregnancy counseling, an incomfortable role for the retail pharmacists. Ann Phar Fr 2004;62(4):253-9.
  3. ↑ Einarson A. J. Abrupt discontinuation of psychotropic drugs following confirmation of pregnancy: a risky practice. Obstet Gynaecol Can 2005;27(11):1019-1022.
  4. ↑ 4.0 4.1 Field T. Infants of depressed mothers. Infant Behav Dev 1995; 18:1-13.
  5. ↑ Chambers et al. Birth Outcomes in Pregnant Women Taking Fluoxetine. N Engl J Med 1996;335:1010-5.
  6. ↑ Nulman et al. Neurodevelopment of Children Exposed in Utero to Antidepressant Drugs. N Engl J Med 1997;336:258-6.
  7. ↑ Oberlander TE et al. Prolonged prenatal psychotropic medication exposure alters neonatal acute pain response. Pediatr Res 2002;51:443-53.
  8. ↑ Zeskind PS et al. Maternal selective serotonin reuptake inhibitor use during pregnancy and newborn neurobehavior. Pediatrics 2004;113(2):368-75.
  9. ↑ Isbister GK et al. Neonatal paroxetine withdrawal syndrome or actually serotonin syndrome? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001; 85:F147-48.
  10. ↑ Nordend H, Spigset O. Treatment with selective serotonin reuptake inhibitors in the third trimester of pregnancy. Drug Safety 2005; 28(7): 565-581.
  11. ↑ Oberlander TF et al. Pharmacologic factors associated with transient neonatal symptoms following prenatal psychotropic medication exposure. J Clin Psychiatry 2004; 65:230-7.
  12. ↑ Lattimore KA et al. Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI’s) use during pregnancy and effects on the fetus and newborns: A meta-analysis. Journal of Perinatology 2005; 25:595-604.


המידע שבדף זה נכתב על ידי לילך צור, פרופ' אריה הרמן, פרופ' מתי ברקוביץ - המרכז הרפואי אסף הרופא