מוטציה G20210A ב-prothrombin

מוטציה G20210A ב- prothrombin

כינויים נוספים: Factor II 20210 mutation; Prothrombin 20210 mutation; PTNT. יוצר הערך: פרופ' בן-עמי סלע.

בסיס פיזיולוגי

גורם קרישה II או פרותרומבין, הוא פרו-אנזים התלוי בוויטמין K, שתפקידו חיוני בתחילת רצף הריאקציות (cascade) של קרישת הדם. חסר של פקטור II הוא תרחיש נדיר של מפגע דימום מורש או נרכש. בשנת 1947, היו Quick וחב' הראשונים בתיאור של חסר פקטור II ב-Lancet, ובשנת 1969 היו אלה Shapiro וחב' הראשונים בתיאור של פגם מבני תורשתי בפרותרומבין ב-J Clin Invest. חסר תורשתי בפקטור II הוא הוא מפגע אוטוזומלי-רצסיבי, הבא לביטוי בירידה בסינתזה של פרותרומבין המוגדר כ-hypoprothrombinmia (על פי Lancellotti וחב' ב-Semin Thromb Haemost משנת 2013), או בסינתזה של פרותרומבין פגום ובלתי-פונקציונאלי הידוע כ-dysprothrombinemia (על פי Girolami וחב' ב-Blood Coagul Fibrinolysis משנת 1998). משקלו המולקולארי של פרותרומבין הוא 72,000 דלטון, ותקופת מחצית החיים של פרותרומבין בפלזמה היא כ-60 שעות.

ברוב המקרים, אלה שהם הומוזיגוטים לפגם אינם תסמיניים ואינם מתפתחים VTE במרוצת חייהם, למרות שרמות פרותרומבין בדמם הם בתחום של 2-25% מהרמה הנורמאלית. יחד עם זאת מטופלים תסמיניים נוטים לפתח חבורות מדממות, epistaxis, שטפי דם ברקמות רכות, דימום ממושך לאחר ניתוחים, ו-menorrhagia. אנשים הטרוזיגוטים לפגם אף הם בדרך כלל אינם תסמיניים, ורמת פרותרומבין בדמם היא 50% או למעלה מכך בהשוואה לרמה הנורמאלית. במקרים של dysprothrombinemia רק במבחני תפקוד ניתן לקבל רמות מופחתות של החלבון, בעוד שמבדקים אימונולוגיים נותנים כצפוי ערכי חלבון תקינים. חסר נרכש של פקטור II יכול להיגרם על ידי מחלת כבד חמורה, על ידי חסר ויטמין K, תרופות נוגדות קרישה כגון קומאדין, או נוכחות של נוגדן עצמי המגיב עם החלבון (Bajaj וחב' ב-Blood משנת 1985).

הגן המקודד לפרותרומבין מבוטא בעיקר בתאי כבד (Royle וחב' ב-Somat Cell Mol Genet משנת 1987), והוא ממוקם על כרומוזום 11 באזור הצנטרומר בעמדה 11p11-q12 (על פי Degen ב-Semin Thromb Hemost משנת 1992). גן זה מורכב מ-14 אקסונים ומכיל 24kb של DNA. הגן מקודד לאזור איתות, לאזור של propeptide, למקטע של חומצה גלוטמית, ל-2 אזורי kringle, ולמקטע קטליטי. האנזים γ-glutamyl carboxylase, בנוכחות ויטמין K וסידן, ממיר 10 שיירים של חומצה הגלוטמית ה-N-טרמינאלית לשיירים של γ-קרבוקסי חומצה גלוטמית, החיוניים לקישור של פרותרומבין לפוספוליפידים בממברנה של טסיות-דם. ניסויים עם עכברים טרנסגניים עם חסר מוחלט של פרותרומבין מדגימים מוות בשלב העוברי, או מייד עם הלידה (Sun ןחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 1998, ואותם חוקרים ב-Thromb Haemost משנת 2002). בהתאם, חסר מוחלט של פרותרומבין לא דווח עד כה באדם. חסר בוויטמין K או טיפול בקומדין מעכב את ריאקציית הקרבוקסילציה של החומצה הגלוטמית, מה שמאט או אף מעכב את מסלול הקואגולציה. פרותרומבין שונה מגורמי קרישה אחרים בכך שהוא מושפע רק באופן מזערי על ידי הריון.

מוטציית G20210A בגן המקודד לפרותרומבין:

פרט לחסר בפרותרומבין, פגם נוסף בחלבון זה היא המוטציה G20210A, שהדיווח הראשון עליה נעשה בשנת 1996 על ידי Poort ןחב' ב-Blood, כסיבה תורשתית לפקקת תסחיפית ורידית (VTE), והיא מתבטאת ברמות מוגברות של פרותרומבין בפלזמה והגברה בסיכון להופעת פקקת. מוטציה זו כרוכה בשחלוף של הנוקלאוטיד adenine ב-guanine בעמדה 20210 באזור ה- 3prime untranslated של הגן לפרותרומבין (Pollak ןחב' ב-Blood משנת 2002). מוטציה זו משנה את אתר הפוליאדנילציה בגן, וגורמת לסינתזה מוגברת של mRNA, ובהתאם לביטוי מוגבר של פרותרומבין (Ceelie וחב' ב-J Thromb Haemost משנת 2004).

השכיחות של מוטציה G20210A מוערכת כ-2-3% בלבנים (Rosendaal וחב' ב-Thromb Haemost משנת 1998, ו-Atasay וחב' ב-Pediatr Hematol משנת 2003). המוטציה שכיחה יותר באלה ממוצא דרום-אירופי מאשר באלה ממוצא צפון אירופי, והיא נדירה ביותר בקרב אסייתים ואפריקאים. בטורקיה לדוגמה, שכיחות המוטציה היא 0.7% (על פי Irdem וחב' ב-Saudi Med J משנת 2005). אלה ההטרוזיגוטים למוטציה זו הם בעלי סיכון מוגבר פי 2-3 לפתח פקקת (Margaglione וחב' ב-Ann Intern Med משנת 1998), מה שמביא להגברת הסיכון לאירוע קרדיו-וסקולארי איסכמי בגברים מתחת גיל 60 שנה (Lalouschek וחב' ב-Stroke משנת 2005). נשים הנושאות מוטציה זו אמורות להימנע או לגלות עירנות מוגברת אם הם משתמשות באמצעי-מניעה פומיים, בגלל החשש המוגברת לפקקת. מוטציה זו מופיעה בעיקר באוכלוסייה הלבנה, ומעריכים שתחילת המוטציה הולכת לאחור למעלה מ-20,000 שנה. בארה"ב שכיחות המוטציה באפרו-אמריקנים היא 0.4%, והיא נדירה בקבוצות אתניות אחרות.

פתופיזיולוגיה:

ב-cascade הריאקציות של קרישת דם, פרותרומבין מבוקע על ידי פקטור Xa ב-2 אתרים ליצירת תרומבין, שהוא סרין-פרוטאזה פעיל ביותר (Narayananב-Ann Clin Lab Sci משנת 1999). ריאקציה פרוטאוליטית זו מתרחשת על פני הפוספוליפידים בשטח הפנים של טסיות-דם, ודורשת סידן. תרומבין אחראי להשריית איגור (aggregation) של טסיות , ולשפעול של מספר תווכים נוספים במפל ריאקציות הקרישה, כגון הפיכת פיברינוגן לפיברין, העובר פולימריזציה ליצירת קריש סביב הטסיות המצומתות. כמו כן תרומבין מסב פקטור XIII לפקטור XIIIa, אנזים המצלב ומייצב את הפולימרים של פיברין. ההשפעות יוצרות הפקקת של תרומבין נחלשות או אף נמנעות על ידי קישור תרומבין ל-thrombomodulin על פני תאי אנדותל, ליצירת קומפלקס המשפעל את protein C, אשר מפרק של גורמי הקרישה Va ו-VIIIa ומונע את cascade הקרישה.

תועדו מספר מוטציות missence ספציפיות בגן של פרותרומבין (Akhavan וחב' ב-Thromb Haemost משנת 2000), מוטציה בה Tyr בעמדה 44 משוחלף על ידי Cys (על פי Sun וחב' ב-Brit J Hematol משנת 1999), מוטציה בה Gla בעמדה 29 משוחלף על ידי Gly (על פי Wang וחב' ב-Haemophilia משנת 2004), ומוטציה בקרב אוכלוסייה הודית בה Ala בעמדה 362 משוחלף על ידי Thr (על פי Jayandharan וחב' ב-J Thromb Haemost משנת 2005). שחלופים של חומצות אמינו בודדות יכולים לגרום להיפופרותרומבינמיה או לדיספרותרומבינמיה, ואמנם רוב המוטציות הגורמות לחסר בפרותרומבין הם מסוג missence.

Sun וחב' תיארו ב-Thromb Haemost משנת 2001 שני בני משפחה בוונצואלה עם רמות פרותרומבין שלא עלו על 4% מהנורמה. באלה זוהתה מוטציה שגרמה לשחלוף של טירוזין על ידי ציסטין בעמדה 44 שהוא אזור ארומטי של החלבון, ולכן נגרם כיפוף (folding) שגוי שלו מה שעלול היה לגרום להפרעה בהפרשת פרותרומבין. מוטציות אחרות תוארו כגון זו הידועה כ-Puerto Rico I בה ארגינין בעמדה 457 משוחלף על ידי גליצין (Lefkowitz וחב' ב-J Thromb Haemost משנת 2003, ו-Kling וחב' ב-Am J Hematol משנת 2007). מוטציית Saint-Denis שחלוף של חומצה אספרטית לגלוטמין בעמדה 552 (על פי Rouy וחב' ב-Brit J Hematol משנת 2006(, ובשנת 2013 תיארו Kuijper וחב' ב- Haemophilia 2 מוטציות חדשות בגן לפרותרומבין, הכרוכות בחסר פרותרומבין המוגדר כ-compound heterozygous type ½.

מוטציות נוספות שזוהו בהטרוזיגוטים לדיס-פרותרומבינמיה הן Arg517Gln (על פי Henriksen וחב' ב-Blood משנת 1998, ומה שידוע כפרותרומבין סן-אנטוניו עם שחלוף של חומצת אמינו יחידה (Arg320His) באזור השפעול של פקטור Xa, הגורם אף הוא לדיס-פרותרומבינמיה (Sun וחב' ב-Blood משנת 2000).

חסר נרכש (acquired) של פרותרומבין יכול לנבוע מאטיולוגיות אחדות, וכיוון שחלבון זה מסונתז כמעט באופן בלעדי בכבד, סביר שמפגעי כבד חמורים הם בעלי השפעה דרמטית על רמות פרותרומבין. גם חסר ויטמין K יכול להפחית רמות פרותרומבין. כיוון שוויטמין זה מיוצר במעי על ידי פלורה אנטראלית, ורמתו עלולה להיות מושפעת ממצבי ספיגה לקויים, חסימה של צינורות מרה, או שימוש מסיבי באנטיביוטיקה (Bhat ו-Deshmukh ב-Indian Pediatr משנת 2003(. חסר של ויטמין K עלול להיגרם באופן יאטרוגני על ידי טיפול ב-propyltiouracil או עם אנטגוניסטים של קומדין. חסר של ויטמין K ניתן למצוא גם בתינוקות בחודשי החיים הראשונים. מקרי חסר מולד או נרכש של פרותרומבין נדירים בארה"ב, ואילו בעולם דווחו רק כ-30 מקרים של חסר נרכש של פרותרומבין (Degen ב-Mol Basis Thromb Hemost משנת 1995).

כמו כן, חסר נרכש של פרותרומבין ניתן לגלות לעתים במטופלים עם lupus anticoagulant (על פי Baudo וחב' ב-Thromb Res משנת 1990, ו-Taddio וחב' ב-Clin Rheumatol משנת 2007). מטופלים אלה יכולים לפתח נוגדנים עצמיים ספציפיים לפרותרומבין, היוצרים קומפלקס עם חלבון זה ומפנים אותו באופן משמעותי מהגוף (Cote וחב' ב-Am J Clin Pathol משנת 1997, ו-Vivaldi וחב' ב-Haematologica מאןתה שנה). תרחיש זה שלעתים מתייחסים אליו כאל lupus anticoagulant hypoprothrombinemia syndrome נצפה בעיקר במקרים של SLE, אך יכול להופיע גם באלה ללא SLE, ובכל מקרה כרוך בתמותה גבוהה (Nayer ו-Ortega ב-J Nephropathol משנת 2014). דימומים המיוחסים להיפופרותרומבינמיה נרכשת הנגרמים על ידי נוגדנים עצמיים לפוספוליפידים, יכולים להןפיע לאחר תרחיש שלgastroenteritis חריפה על רקע של נגיף adeno וכן לאחר תרחיש של mycoplasma pneumonia (על פי Shimizu וחב' ב- Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi משנת 2014).

פרותרומבין משחק תפקיד בחרלת (urticaria) כרונית כמו גם במפגעי עור וסקולאריים כגון primary cutaneous vasculitis (על פי Cugno ב-Intern Emerg Med משנת 2010, ו-Kawakami ב-J Dermatol משנת 2010). גם המפגע ליבדו וסקולופתי כרוך עם נוגדן IgM כנגד הקומפלקס פוספטידילסרין-פרותרומבין (Tabata ןחב' ב-Acta Derm Venereol משנת 2010).

בין גורמי הסיכון ל-VTE, החסר באנטי-קואגולנטים protein C ו-protein S מגביר את הסיכון לתרחיש זה פי 5-10, ואחריהם בסולם הסיכון מוצאים את פקטור V ליידן, את ההשתייכות לקבוצת דם שאינה O (על פי Reistma וחב' ב- Arterioscler Thromb Vasc Biol משנת 2012), ואת המוטציה G20210A בפרותומבין (Martinelli וחב' ב-Crit Care Med משנת 2010).

למרות שרמות פרותרומבין מוגברות באופן מתון באלה עם המוטציה G20210A, ומדידת רמת פרותרומבין ניתנת לביצוע בשגרת המעבדה, אין צורך קליני במדידת רמת פרותרומבין לזיהוי המוטציה. מדידת PT או "זמן פרותרומבין" היא אחת הבדיקות המקובלות להעריך את מסלול תהליך הקרישה. בדיקה זו מוגדרת כזמן הנדרש ליצירת קריש פיברין בדגימת פלזמה דלה בטסיות-דם שנלקחה במבחנת ציטראט, לאחר שמוסיפים לה tissue factor (ריקומביננטי או כזה שהופק מבעלי חיים). הגדלה משמעותית ב-PT משמשת אינדיקציה למחלת כבד מתקדמת.

מתי נדרשת בדיקה זו?

א. הנבדק סובל מאירוע ראשון של DVT או VTE בגיל שמתחת ל-50 שנה. ב. הנבדק חווה קריש דם באזור גוף בלתי שגרתי כמו בוורידי הכבד, הכליות, המוח, המעי, העין או בווריד מזנטרי באזור האגן. ג. לנבדק יש היסטוריה אישית או משפחתית של אירועים נשנים של DVT או VTE. ד. לנבדקת יש אירוע של DVT סמוך לנטילה פומית של אמצעי מניעה, או בעת הריון, או כתוצאה מטיפול הורמונאלי משלים HRT)). ה. הנבדקת חוותה מספר הפלות עצמוניות בלתי מוסברות, בייחוד אלו המתרחשות בשליש השני או השלישי של ההיריון.

מבדק למוטציה של A20210G יכול להידרש כאשר בן משפחת מדרגה ראשונה, הוא בעל מוטציה בפקטור V ליידן או מוטציה בגן PT 20210. יחד עם זאת, פאנל מומחים של ה-CDC באטלנטה שנדרש לסוגיה זו בשנת 2011, המליץ שאם המטרה היא להחליט על טיפול אנטי-קואגולנטי, מבוגרים ללא תסמינים של VTE לא חייבים להיבדק למציאות המוטציה האמורה, גם אם אחד מבני המשפחה נמצא כנושא את המוטציה ב-PT 20210 או בפקטור V ליידן. אם בני משפחה א-תסמיניים יודעים שהם נושאים את אחת המוטציות האמורות או אפילו שתי מוטציות כאלה, הדבר חייב להגביר אצלם את המוטיבציה להישמר מפני גורמי סיכון אחרים לפקקת, כגון שימוש בגלולות למניעת הריון, עישון, רמות מוגברות של הומוציסטאין, ולהגביר את הערנות בכל הקשור לאורח חיים רבצני המגביר את הסיכון להופעת פקקת. יחד עם זאת, יש להדגיש שרבים מנשאי מוטציות אלה לא יתנסו בימי חייהם באירוע של DVT או של VTE.

מטופלים עם חסר בפרותרומבין מדווחים לעתים על היסטוריה משפחתית של מפגעי דימומים. התרחישים עליהם מדווחים מופלים אלה יכולים לכלל דימום מסיבי מחבל הטבור בעת הלידה, דימום מסיבי בעת ביצוע המילה, דימומים ממושכים של היולדת לאחר הלידה, נטייה לדימומים בפציעות קלות, נטייה של דימום מהחניכיים, נטייה לדימומים מהאף (epistaxis), דימומים ממושכים לאחר פעולות כירורגיות, צואה בגוון שחור כתוצאה מדימומי מעי (melena), דם בשתן (המאטוריה), דמם תוך גולגולתי, שטפי-דם ברקמות רכות, דימום וסתי מוגבר (menorrhagia) ודימום במפרקים (Hemarthroses). בדיקה פיזיקאלית של מטופלים עם חסר פרותרומבין, יכולה לגלות בעור פורפורות או פטכיות המשנות צבען ל"פצעים כחולים"-אכימוזות, בעיקר באזור הקרסול, כאשר באלה הנוהגים לשכב שעות ארוכות הפטכיות מופיעות בעיקר באזור הגב. במקרה של חסר נרכש של פרותרומבין, ייתכן שתימצא מחלת כבד או ספיגה לקויה במעי. מצבים תורשתיים של פקקת הכרוכים עם עמידות לחלבון antithrombin III יכולים להיגרם מהמוטציה בגן המקודד לפרותרומבין (Miyawaki וחב' ב-N Eng J Med משנת 2012). מדובר על מוטציה מסוג gain-of-function בגן לפרותרומבין הגורמת לעמידות ל-antithrombin III וממילא לרגישות למצבי פקקת.

שיקולים אבחוניים:

בשיקולים לאבחון מעורבות של פגם בפרותרומבין לצורך של אבחון מבדיל יש לכלול גם את התרחישים הבארים שעלולים להגביר את מצבי הדמם: פורפורה אקטינית, תסמונת Ehlers-Danlos, תסמונת Gardner-Diamond, פורפורה ע"ש Henoch-Schönlen, מחלת von Willebrand, תופעת Schwartzman, תסמונת Waterhouse-Friderichsen ו-Pseudoxanthoma elasticum.

תרחישים אחרים שצריך לתת עליהם את הדעת הם: חסר בפקטורים V, IX, VII, XI, VIII, חסר ויטמין K, תסמונת מיאלודיספלסטית, מחלת Osler-Weber-Rendu, תסמונת Wiskott-Aldrich, מיאלומה נפוצה, תסמונת המוליטית-אורמית, ITP או Immune Thrombocytopenic Purpura, המופיליה, TTP או Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, קריוגלובולימיה, DIC או Disseminated Intravascular Coagulation, מאקרוגלובולינמיה ע"ש Waldenstrom ו- Dysfibrinogenemia מחלת כבד ועירוי דם מסיבי.

מצבים נוספים שיכולים לגרום לרמה מופחתת של פרותרומבין:

ספיגה לקויה במעי (שתגרום לרמת ויטמין K נמוכה), טיפול בקומדין, פיברינוליזה פתולוגית, טיפול בהפארין (למרות שתרופה זו אינה מורידה בדרך כלל רמת פרותרומבין, תיתכן ירידה זמנית כזו לאחר מתן בולוס של הפארין, מושבות חיידקים מועטות בפלורת המעי וכתוצאה יצירה מופחת של ויטמין K, חסר תורשתי המועבר בהורשה רצסיבית, ושגיאות טכניות כמו הוספה מעטה מדי של דם למבחנה. בבדיקות מעבדה רלוונטיות נוספות לקואגולציה המתבצעות במקביל במקרים של מטופלים עם חסר בפרותרומבין, מתקבלות התוצאות הבאות: זמן פרותרומבין (PT) מתארך, בדיקת aPTT או activated partial thromboplastin time מתארכת, אך לעומת זאת משך זמן הדימום (bleeding time) הוא בתוך גבולות הנורמה.

הסיכונים הכרוכים במקרי חסר של פקטור V ליידן והמוטציה ב-PT 20210 וכן חסרים בגורמי קרישה נספים, בין עם נרכשים או מגיעים בהורשה, אינם תלויים האחד במשנהו. אדם יכול לשאת יותר מאשר מוטציה אחת, והסיכון של שתיים או יותר מוטציות הוא סיכון מצטבר. לאלה מתוספים גורמי סיכון הנמצאים בשליטתנו, כמו צריכת גלולות למניעת הריון, שעלולה להחמיר את הסיכון למצבי דימום. לדוגמה, אישה שהיא הטרוזיגוטית לפקטור V ליידן, היא בסיכון המוגבר פי 2-4 לפתח VTE. אם אישה זו צורכת גלולות למניעת הריון, הסיכון המצטבר עלול להיות גדול פי-30 בהשוואה להטרוגיגוטיות של פקטור V ליידן בלבד.

הפולימורפיזם ממוקם באזור "הלא מקודד" של הגן לפרותרומבין, הקרוב לנקודה בה מחובר "זנב" של poly-A ל-pre-mRNA (על פי Ye וחב' ב-Lancet משנת 2006). מוטציה זו גורמת לעליה ברמות פרותרומבין בפלזמה, כנראה על ידי הגברת היציבות של ה-pre-mRNA של חלבון זה (Degen ו-Davie ב-Biochemistry משנת 1987). נראה אם כן ש-G20210A תורם להיפרקואגולציה, אך לא במיוחד לפקקת עורקית, ואמנם המטה-אנליזה של Ye וחב' הצביעה על עליה מתונה ביותר של 30% בסיכון למחלת עורקים כליליים.

נשאיות הטרוזיגוטיות למוטציית G20210A הצורכות גלולות למניעת הריון נמצאות בסיכון מוגבר פי-15 לתרחיש של VTE, ואם הן בנוסף הטרוזיגוטיות למוטציה של פקטור V ליידן הסיכון ל-VTE גדל פי-20 (על פי De Stefano וחב' ב-N Eng J Med משנת 1999).

בהמלצות של EGAPP או Evaluation of Genomic Applications in Practice & Prevention משנת 2011 ב-Genet Med, לא מומלץ לבצע בדיקה גנטית של G20210A במבוגרים המפתחים VTE. כפי שלא מומלץ לבצע בדיקה זו בבני-משפחה א-תסמיניים של נשאי מוטציה זו שעברו אירוע של VTE. באלה בהם התפתח VTE, תוצאות של מבדקי תרומבופיליה, משחקים תפקיד שולי באופי ובמשך הטיפול הקליני (Baglin ב- Semin Respir Crit Care Med משנת 2012).

בדיקת מוטציה זו יכולה להתבצע במקביל למבחנים מולקולאריים נוספים של קואגולציה: בדיקה בדם של MTHAC לקביעת המוטציה A1298C באנזים 5,10 Methylenetetrahydrofolate reductase ; בדיקה בדם של FSDNA לקביעת מוטציה R505Q ב-Factor V Leiden; בדיקה בדם של MTHFR לקביעת המוטציה C677T באנזים 5,10Methylenetetrahydrofolate reductase; בדיקה בדם של MTHP לקביעת המוטציהA1298C באנזים 5,10Methylenetetrahydrofolate reductase.

הוראות לביצוע הבדיקה

אין צורך בשום הכנה דוגמת צום או שינוי במתכונת נטילת תרופות. יש לפסול דגימות המוליטיות או ליפמיות מאוד, אך ניתן לקבל דגימות עם המוליזה או ליפמיה קלה. איסוף הדם צריך להתבצע במבחנת ספירת דם (EDTA פקק בצבע סגלגל) או במבחנת ציטראט (פקק תכלת), שיש למלא בדם עד לסימון הקו העליון, תוך שהופכים את המבחנה מספר פעמים לוודא מגע טוב עם נוגדי הקרישה, ואין לסרכז את המבחנה אלא לשלחה ללא שהות למעבדה כדם מלא בקירור. אין לקבל דגימות פלזמה במבחנות הפארין (פקק ירוק). הדגימות יציבות 72 שעות בטמפרטורת החדר, ושבוע בקירור. אין להקפיא את הדגימה. הבדיקה מולקולארית ומתבצעת על ידי PCR ל DNA לויקוציטרי תוך ניטור פלואורסצנטי (Hall וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2000).

מספר מבדקים נוספים עשויים לסייע בזיהוי גורמים נוספים שתורמים לתרומבופיליה. מבדקים אלה כוללים את Lupus anticoagulant, אנטיתרומבין III, הומוציסטאין, מוטציה C677T באנזים MTHFR, מוטציה Factor V gene R2 mutation הידועה כ-A4070G, כמו גם מדידת רמות protein C ו-protein S.