סכיזופרניה - Schizophrenia

הדפס

אבחון וטיפול מוקדמים בסכיזופרניה
Schizophrenia – early detection in the young
יוצר הערך	ד"ר יואב כהן

סכיזופרניה היא אחת ההפרעות הפסיכיאטריות החמורות ביותר. מחלה זו גורמת ברוב המקרים לנכות קשה, לתחלואה פיזית נלווית ולתמותה בשל הזנחה עצמית ואובדנות. המחלה מתאפיינת בקיום של מחשבות שווא (דלוזיות), הזיות (הלוצינציות) ודיבור והתנהגות בלתי מאורגנים. כל אלה נחשבים כסימפטומים החיוביים של המחלה. קשים לא פחות הם הסימפטומים השליליים הכוללים היעדר יוזמה, צמצום ביכולת הביטוי הרגשי, קושי ביצירת קשרים בין אישיים וירידה קוגניטיבית.

אטיולוגיה

האטיולוגיה של סכיזופרניה כוללת גורמים תורשתיים וסביבתיים. כך למשל, הסיכון לתאום מונוזיגוטי של חולה ללקות במחלה בעצמו הוא 50%, לעומת סיכון של 10% לתאום דיזיגוטי (כמו לכל קרוב משפחה אחר מדרגה ראשונה) ו-1% לאוכלוסייה הכללית. המחקר הגנטי הראה גם כי מדובר בתורשה סבוכה שבה פעולת מספר גנים יחד מביאה לסיכון מוגבר לפתח את המחלה. סיכון זה בא לידי ביטוי בהינתן גורמים סביבתיים מסוימים. לשינוי בגן ספציפי יש תרומה שבפני עצמה איננה מספיקה ואינה הכרחית להופעת המחלה. הגנים שבהם מדובר יכולים להיות שונים מאדם לאדם. מחקר מאומץ בעשרות השנים האחרונות הדגים תאחיזה לאזורים שונים על פני הגנום, ולאחרונה גם קשר עם מספר גנים (2). עם זאת, קשרים אלו הם ברמה הסטטיסטית בלבד, ולא תמיד נמצא להם שחזור משכנע בקבוצות אחרות. כמו כן, לא ברור מה הקשר שנמצא בין אתרים פולימורפיים בגנים (בדרך כלל באזורים לא מקודדים שלהם) לבין הופעת המחלה. גם הגורמים הסביבתיים המגבירים או מפחיתים את הסיכון ללקות בסכיזופרניה אינם ברורים עדיין. מחקרים מצביעים על חשיבות גורמים טרום לידתיים (פרה-נטאליים), כגון זיהום בנגיף השפעת בשליש הראשון להיריון (3) או מצבים של תזונה לקויה של האם במהלך ההיריון (4).

סכיזופרניה כמחלה נוירו-התפתחותית

בעבר מקובל היה לחשוב כי סכיזופרניה היא מחלה המופיעה בגיל ההתבגרות או הבגרות הצעירה, בגילים 25-15 לגברים ו-35-25 לנשים, וכי מקרים המסתמנים בגיל הילדות הם נדירים וקשים יותר. כיום השתנתה הגישה, והמחשבה היא שסכיזופרניה היא מחלה נוירו-התפתחותית שניתן לראות את סימניה הראשונים מוקדם הרבה יותר (5). הגורמים לשינוי זה נעוצים במחקר הגנטי והאפידמיולוגי המתוארים לעיל. ממחקרים אלה ניתן להסיק כי שינויים בהתפתחות המוח מתרחשים כבר ברחם, ומביאים לסיכון מולד ללקות במחלה. מסקנה זו נתמכת על ידי ממצאים של שינויים מיקרוסקופיים במבנה קליפת המוח (הקורטקס) במוחות של חולי סכיזופרניה שנבדקו לאחר המוות. ממצא נוסף המתאים להשערה זו הוא ההרחבה של חדרי המוח הלטרליים אצל חולים סכיזופרנים. ממצא זה קיים מתחילת המחלה, והופך בולט יותר ככל שהיא מתקדמת וככל שהסיפטומים השליליים והירידה התפקודית ניכרים יותר. לתפישה של סכיזופרניה כהפרעה נוירו-התפתחותית יש גם התאמה (קורלציה) קלינית. ידוע מתיאורים רטרוספקטיביים כי לחולים רבים יש אישיות פרה-מורבידית לא תקינה, המתאפיינת בדיבור ובהתנהגות חריגים ובידוד חברתי. במחקר שנערך בארץ נבדקו חיילים שסבלו מהתקף פסיכוטי ראשון במהלך שירותם הצבאי. נמצא כי עוד לפני שחלו היה הפרופיל הקוגניטיבי שלהם לא תקין, כפי שהודגם במבחנים הפסיכוטכניים בלשכת הגיוס (6).

נוסף על פרופיל האישיות הפרה-מורבידי, ידוע כי לפני ההתקף הפסיכוטי של המחלה קיימת תקופה של שלב מקדים (פרודרום), המתאפיינת בסימפטומים תת-קליניים. סימפטומים אלה יכולים להיות מחשבות או אמונות לא נכונות או הפרעות בתפישה החושית שלאדם יש מידה מסוימת של תובנה לגבי היותן לא מציאותיות. זאת בניגוד למחשבות שווא ולהזיות המאפיינות את המחלה עצמה ושבהגדרתן מחייבות אמונה שלמה באמיתותן, אמונה שלא ניתנת לערעור. סימפטומים נוספים של השלב המקדים יכולים להיות חרדה, תלונות סומטיות ללא ממצא רפואי, שינוי התנהגותי, דיבור או חשיבה לא מאורגנים, בידוד חברתי וירידה בתפקוד. כל אלה מתקיימים בעוצמה ובדרגת חומרה נמוכות יותר יחסית לזו הקיימת בזמן ההתקפים הפסיכוטיים.

קליניקה

המחלה מתאפיינת בקיום של מחשבות שווא (דלוזיות), הזיות (הלוצינציות) ודיבור והתנהגות בלתי מאורגנים. כל אלה נחשבים כסימפטומים החיוביים של המחלה. קשים לא פחות הם הסימפטומים השליליים הכוללים היעדר יוזמה, צמצום ביכולת הביטוי הרגשי, קושי ביצירת קשרים בין אישיים וירידה קוגניטיבית. הסימפטומים מופיעים לפרקי זמן ממושכים.

אבחנה

לפי ספר האבחון של האגודה הפסיכיאטרית האמריקאית, DSM-IV ‏ (1) , לצורך האבחנה של סכיזופרניה נדרשים שישה חודשים של סימפטומים, מתוכם חודש של סימפטומים חד-משמעיים ובשאר הזמן סימפטומים חיוביים ברמה תת-קלינית או סימפטומים שליליים בלבד. קריטריון אבחנתי נוסף הוא ירידה תפקודית בתחום העבודה, הלימודים, התחום החברתי או הדאגה לצרכים האישיים. יש לשלול קיום של גורמים אטיולוגיים אחרים לסימפטומים, כגון מחלה פסיכיאטרית או לא פסיכיאטרית אחרת או השפעת שימוש בסמים.

טיפול

הטיפול התרופתי לסכיזופרניה יכול להביא להיעלמות הסימפטומים החיוביים ואף למנוע את הופעתם בעתיד. לתרופות שנמצאות כיום בשימוש (Risperdal ‏ (Risperidone) (ריספרדל ; ריספרידון), Zyprexa ‏ (Olanzapine) (זיפרקסה ; אולנזפין) ואחרות) יש פחות תופעות לוואי נוירולוגיות בהשוואה לתרופות מהדור הישן (Haloperidol (הלופרידול), Taroctyl ‏ (Chlorpromazine) (טרוקטיל ; כלורפרומאזין)), אולם הן גורמות לעלייה במשקל, להיפרגליקמיה ולהיפרטריגליצרידמיה. חיסרון נוסף של תרופות אלה (כמו גם של הישנות יותר) הוא חוסר היעילות שלהן בטיפול בסימפטומים השליליים של המחלה ובירידה התפקודית הנגרמת בגללם. סימפטומים אלה הם שגורמים בדרך כלל לנזק הקשה ולנכות של החולים.

זיהוי והתערבות מוקדמים

סכיזופרניה היא מחלה קשה המופיעה באנשים צעירים. את סימניה הראשונים ניתן אולי לגלות כבר בילדות או בגיל ההתבגרות לפני הופעת ההתקף הראשון. רופאי ילדים עשויים להיות בין הראשונים שיבחינו בסימפטומים מקדימים (פרודרומליים) כמו שינוי התנהגותי, חרדה, תלונות סומטיות ביזריות או שינויים בחשיבה או בתפישה.

התפישה של סכיזופרניה כהפרעה נוירו-התפתחותית, מעלה שאלות לגבי האפשרות לזיהוי ולהתערבות מוקדמים. מובן שעולות שאלות אתיות, כגון אם מוצדק לבצע אבחון גנטי טרום לידתי לסכיזופרניה ולאשר הפסקת היריון במקרה שבו מאובחן סיכון חלקי ללקות במחלה שאינה קטלנית ושיש לה טיפול. הידע הקיים אינו מאפשר ביצוע בדיקות אלה כיום, אולם הדבר צפוי להיות זמין בעתיד הלא רחוק. איתור עוברים וילודים בסיכון גנטי ללקות בסכיזופרניה יכול גם לאפשר התערבות מוקדמת לצורך הגנה מגורמי סיכון סביבתיים, אולם אלה עדיין אינם ברורים די הצורך.

לעומת זאת, אפשר לזהות ולאבחן חולים בשלב המקדים (שלב הפרודורום). קיימים שאלונים וכלי אבחון להערכת חולים המבטאים סימפטומים מקדימים. כלים אלה מסוגלים לנבא הופעה של סכיזופרניה בטווח של שנה בדיוק של 40% (7). אבחון מוקדם של המחלה יכול להביא להתערבות תרופתית שתמנע את הופעת ההתקף הפסיכוטי הראשון. יש עדויות שעצם קיום המצב הפסיכוטי שאינו מטופל הוא רעיל (טוקסי) לרקמת המוח, כך שזיהוי וטיפול מוקדמים ימנעו נזק זה. נוסף על כך, טיפול מוקדם יכול למנוע את ההשלכות העקיפות של ההתקף הפסיכוטי, כגון יציאה ממסגרת (לימודים, שירות צבאי, עבודה) וניתוק קשרים חברתיים התורמים לירידה התפקודית ולנכות.

עד היום נערכו מספר ניסיונות לטפל בצעירים שאובחנו כסובלים משלב מקדים (פרודרום) של סכיזופרניה בתרופות אנטי-פסיכוטיות. המחקר המבוקר וכפול-הסמיות היחיד בינתיים נערך באוניברסיטת ייל בארה"ב (8). במחקר זה טופלו 31 צעירים שאובחנו כסובלים מפרודרום של סכיזופרניה, בזיפרקסה (אולנזפין) (תרופה אנטי-פסיכוטית מהדור החדש) במשך שנה, והושוו ל-29 נבדקים שקיבלו אינבו. הטיפול היה קשור בירידה בשיעור המעבר לפסיכוזה מ-38% ל-16%. אמנם ההבדל לא היה מובהק מבחינה סטטיסטית (p=0.08), אך נראה שהסיבה לכך היא גודל המדגם. מצד שני הטיפול בזיפרקסה (אולנזפין) הביא לעלייה במשקל של 9 ק"ג בממוצע באלה שקיבלו אותו, מול 0.3 ק"ג במקבלי האינבו. ממצאי מחקר זה מעלים את השאלה האתית, אם מוצדק לחשוף אדם שהסיכוי שלו ללקות בסכיזופרניה הוא 40% לטיפול שיש לו סטיגמה, ושעלול לגרום לתופעות לוואי ניכרות.

בשל כך נעשה כיום מאמץ למצוא טיפול אחר לקבוצת סיכון זו שיהיה אגרסיבי פחות. כל התרופות הקיימות כיום בשימוש בטיפול בסכיזופרניה (גם מהדור הישן וגם מהדור החדש) פועלות דרך חסימה של הרצפטורים לדופאמין במוח. ידוע כי חסימה זו היא הבסיס ליעילותן, אך גם לחלק גדול מתופעות הלוואי שלהן. זו גם אחת הסיבות שבמשך שנים שלטה התפיסה שפעילות יתר של המערכת הדופאמינרגית עומדת בבסיס הסימפטומים של המחלה. בשנים האחרונות הולך ומצטבר מידע לגבי קשר בין סכיזופרניה לבין פגיעה במערכות של נוירוטרנסמיטורים אחרים במוח. במיוחד בולטים הממצאים לגבי מעורבות המערכת הגלוטמטרגית. גלוטמט, הנוירוטרנסמיטר האקסיטטורי העיקרי במוח, פועל בין השאר על רצפטורים מסוג NMDA. מחקרים מצאו שבחולי סכיזופרניה קיימים שינויים בפעילות של רצפטורים אלה במוח. נוסף על כך, חסימה שלהם בחומרים, כמו הסם PCP או התרופה Ketamine (קטאמין), יכולה לגרום להופעת סימפטומים חיוביים ושליליים של סכיזופרניה שקשה להבדיל ביניהם לבין הסימפטומים של המחלה עצמה.

קיימים מודולטורים שונים של הרצפטור הגורמים לעלייה ברמת הפעלתו. חומרים כאלה, כגון חומצות האמינו גליצין ו-D-סרין נמצאו כיעילים כטיפול נוסף (אדג'ובנטי) בסכיזופרניה. כדי להתגבר על מחסום דם-מוח (Blood brain barrier) יש לתת חומרים אלה במנות גבוהות (עד 60 גר' של גליצין ליום). אפשרות נוספת להתגבר על קושי זה היא במתן חומר החוסם את הקליטה מחדש של הגליצין לתא הפרה-סינפטי. מדובר בחומצת אמינו בשם Sarcosine‏ (N-Methylglycine), הנמצאת באופן טבעי בגוף וכן משמשת בתעשייה כתוסף מזון (למשל כמרכיב במשחת שיניים). לחומר זה אין תופעות לוואי ידועות אפילו לא במינונים גבוהים ביותר. לדוגמה, חסר מולד באנזים המפרק סרקוזין גורם לסרקוזינמיה, תסמונת שפירה ואתסמינית. סרקוזין נבדק ונמצא גם הוא יעיל כטיפול לבד או בתוספת לתרופות אנטיפסיכוטיות בסכיזופרניה (10,9). בימים אלו מגוייסים נערים ומבוגרים צעירים הסובלים מפרודרום של סכיזופרניה לצורך מחקר מבוקר וכפול-סמיות שיבדוק את השפעת הטיפול בסרקוזין על שיפור בסימפטומים הפרודרומליים ומניעה של הופעת התקף פסיכוטי.

ביבליוגרפיה

1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition (DSM-IV) 1994;Washington DC
2. Craddock N, O'Donovan MC, Owen MJ. The genetics of schizophrenia and bipolar disorder: dissecting psychosis. J Med Genet 2005;42(3):193-204
3. Brown AS, et al. Serologic evidence of prenatal influenza in the etiology of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2004;61(8):774-780
4. Neugebauer R. Accumulating evidence for prenatal nutritional origins of mental disorders. JAMA 2005;294(5):621-623
5. Rapoport JL, et al. The neurodevelopmental model of schizophrenia: update 2005. Mol Psychiatry 2005;10(5):434-449
6. Reichenberg A, et al. Elaboration on premorbid intellectual performance in schizophrenia: premorbid intellectual decline and risk for schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2005;62(12):1297-1304
7. Lee C, McGlashan TH, Woods SW. Prevention of schizophrenia: can it be achieved? CNS Drugs 2005;19(3):193-206
8. McGlashan TH, et al. Randomized, double-blind trial of olanzapine versus placebo in patients prodromally symptomatic for psychosis. Am J Psychiatry 2006;163(5):790-799
9. Lane HY, et al. Sarcosine or D-serine add-on treatment for acute exacerbation of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry 2005;62(11):1196-1204
10. Lane HY, et al. Sarcosine (N-Methylglycine) Treatment for Acute Schizophrenia: a Randomized, Double-Blind Study. Biol Psychiatry 2007; (Epub ahead of print)

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר יואב כהן היחידה לפסיכיאטריה של הילד והמתבגר, ביה"ח הדסה עין כרם, ירושלים