כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק מחלת גושה - Gaucher's disease
| מחלת גושה | ||
|---|---|---|
| Gaucher's disease | ||
| ||
Acid beta-glucosidase
| ||
| ICD-10 | Chapter E 75.2 (ILDS E75.220) | |
| ICD-9 | 272.7 | |
| MeSH | D005776 | |
| יוצר הערך | פרופ' איין כהן | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מחלות אגירה
מחלת גושה היא מחלת אגירה ליזוזומלית המועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. זוהי מחלה פן-אתנית עם שכיחות גבוהה במיוחד ביהודים אשכנזים. למרות שכיחותה הגבוהה יחסית באוכלוסיה היהודית אשכנזית ומודעות בקרב הקהילה הרפואית, עדיין ניתן להיתקל במקרים של אבחון מאוחר.
מחלת גושה נגרמת כתוצאה מפגם בתפקוד האנזים הליזוזומלי גלוקוצרברוזידאז (glucocerebrosidase). פגיעה זו גורמת לאגירה של חומר שומני סוכרי בשם גלוקוצרברוזיד (glucocerebrosidase) בתאים מקרופאג'יים, הנקראים תאי גושה. תאי גושה מצטברים בעיקר בטחול, בכבד ובעצמות וגורמים לתסמיני המחלה המתאפיינים באנמיה, טרומבוציטופניה, הגדלה של הכבד והטחול ומחלת עצם המתבטאת בכאבי עצמות, אוסטיאופרוזיס, שברים, עיוותי עצם ותמת של עצמות עקב נקרוסיס.
משנת 1991 הטיפול המקובל במחלת גושה הוא הטיפול באנזים חליפי. טיפול זה שינה את פני המחלה והיווה פריצת דרך מדעית בתחומו. מאז, התפתחו טיפולים נוספים באנזים חליפי למחלות שונות ואף למחלת גושה. בשנה האחרונה אושר בעולם טיפול חדשני נוסף למחלת גושה. טיפול פומי במעכב סובסטרט. אבחון המחלה הוא פשוט ומבוצע על ידי בדיקת דם פשוטה הבודקת את רמת פעילות האנזים בתאי הדם. לאור שכיחותה הגבוהה בקרב יהודים והטיפול היעיל והבטוח, יש חשיבות גבוהה לרמת חשד גבוהה על ידי הרופאים בישראל.
פתופיזיולוגיה
מחלת גושה נגרמת כתוצאה מפגיעה בייצורו של האנזים הליזוזומלי גלוקוצרברוזידאז. אנזים זה אחראי לפירוקו של הגלוקוצרברוזיד. הגלוקוצרברוזיד הוא ספינגוליפיד המהווה מרכיב חשוב של ממברנות התאים. בתאים נורמליים יפורק הגלוקוצרברוזיד לגלוקוז וצרמיד בליזוזום התא. הפגיעה בגלוקוצרברוזידאז גורמת לאגירת הגלוקוצרברוזיד בעיקר במקרופאג'ים המשמשים כנקאים (scavengers) של הגוף ובולעים ומפרקים תאים מתים. המקרופאג'ים העמוסים בחומר שומני נקראים תאי גושה והם נאגרים בכבד, בטחול במח העצם ולעתים אף בריאות. כתוצאה מכל סובלים חולי גושה מסימפטומים כמו הגדלה של הכבד והטחול, אוסטיאופורוזיס, כאבי עצמות, תמת של מפרק הירך וקריסת חוליות עמ"ש, אנמיה ותרומבוציטופניה. עדיין לא ברור כיצד, אבל נראה כי הגלוקוצרמיד שלא פורק הופך לחומר בשם גליקוזילספינגוזין (Lyso-GL-1) אשר רמתו גבוהה במיוחד בפלזמה של חולי גושה [1]. חומר זה גורם לירידה בפעילותם של תאים שונים.
מחלת גושה משפיעה על תאי מערכת החיסון ונמצא כי חולי גושה סובלים יותר ממיאלומה נפוצה וממצבים של גאמופאתיה (מונוקלונלית או פוליקלונלית) [2]. בחולי גושה יש ירידה בפעילותם של אוסטיאובלסטים, המתבטאת בדלדול מסת העצם ובהופעת עיוותי שלד כמו ה-Erlenmeyer flask deformity. עדות להשפעתם הטוקסית של הליפידים הנאגרים בפלזמה של חולי גושה ניתן למצוא במחלת גושה המערבת את מערכת העצבים (סוג 2 ו-3) בה נראה כי ההשפעה על המוח נובעת מהשפעתם הטוקסית של ליפידים ביואקטיביים [1].
גנטיקה ופנוטיפ
מחלת גושה מועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. מזוהות היום למעלה מ-300 מוטציות בגן כאשר הקשר בין הגנוטיפ לפנוטיפ הוא חלקי[1], [3].
למחלה שלושה פנוטיפים עיקריים המתחלקים על בסיס רמת המעורבות של מערכת העצבים המרכזית (תמונה מס' 1). הפנוטיפים הקשים מתאפיינים במוטציות חסר הגורמות לירידה חמורה ברמת פעילות האנזים גלוקוצרברוזידאז. כאשר לפחות אחד האללים נושא מוטציה קלה המאפשרת פעילות שאריתית משמעותית תופיע תמיד מחלה קלה (מסוג 1).
- מחלת גושה מסוג 1 - non neuropathic gaucher disease - אשר אינה מערבת את מערכת העצבים ומהווה 94% ממקרי הגושה. שכיחותה בקרב האוכלוסיה היהודית אשכנזית היא 1:850 בקירוב ,לעומת 1:40,000-60,000 בעולם. המחלה מתאפיינת בסימפטומים: אנמיה, טרומבוציטופניה, הגדלה של הכבד והטחול ומחלת עצם הכוללת אוסטיאופניה, אוסטיאופרוזיס, שברים, משברי עצמות, עיוותי שלד והסננה של מח העצם בתאי גושה. שכיחותה של מחלת גושה מסוג 1 בקרב האוכלוסיה האשכנזית גבוהה משכיחותן של ממאירויות המטולוגיות (Mistry 2011).
- מחלת גושה מסוג 2 - acute infantile neuropathic Gaucher disease - מחלה עם מעורבות קשה של מערכת העצבים המרכזית המהווה כ-1% ממקרי הגושה [4]. שכיחותה מוערכת כ-1:150,000 ותוחלת החיים אינה עולה על שלוש שנים. במחלה זו מתגלים הסימנים הנוירולוגיים במהירות והתקדמות המחלה מהירה עם מוות כעבור תשעה חודשים בממוצע. הסימפטומים האופייניים כוללים: ניוון מהיר של חלקו הקדמי של גזע המוח, פיגור פסיכומוטורי קשה, התקפים הכוללים רעידות ופרכוסים, פזילה או חוסר תיאום של העיניים, אשר יכול לגרום להפסד בחדות ראייה, כמו גם סימנים בולברים (bulbar signs) הכוללים התקפי חנק, דום נשימה וקושי בבליעה וסימנים פירמידליים הכוללים opisthotonus (גב קמור), retroflexion (כיפוף לאחור) וצביטת לסתות. בחולים אלה נראה גם הגדלה של הכבד והטחול ולעתים גם אנמיה ותרומבוציטופניה. חולים אלה לא סובלים ממחלת העצם האופיינית לגושה מסוג 1 או 3.
- מחלת גושה מסוג 3 - מחלה המערבת את מערכת העצבים המרכזית אך מתפתחת לאט. פנוטיפ זה יופיע אצל כ-5% מחולי הגושה [4]. חומרת המחלה הנה וריאבילית. לעתים יאובחנו חולים אלה כחולים עם Type-1 ויפתחו סימנים נוירולוגיים אופייניים רק בהמשך החיים. בחולים אלה ניכרת מחלה ויסרלית הדומה לזו המופיעה בחולים מסוג 1 (כולל מחלת עצם). הסימפטומים הנוירולוגיים כוללים: שיתוק של עצב הראייה, עיניים מרצדות, התקפי עוויתות ואפילפסיה מיוקלונית מתקדמת אשר עלולים להופיע בחלק מהחולים. דמנציה ואטקסיה נצפו בשלבים המאוחרים יותר [5].
תת סוג של מחלה זו אופייני לחולים הומוזיגוטים למוטציה D409H ומתאפיין בהסתיידות של המסתמים המיטרליים והאורטליים, הגדלה של הטחול, עכירות של הקרנית ו-supranuclear ophthalmoplegia[3]. תועדו מספר מקרים של מחלה זו בקרב ערביי ישראל.
המוטציות השכיחות ביותר בישראל הן: N370S, 84GG, IVS2+1, D409H, L444P, V394L[6] כאשר הנפוצה ביותר היא ה-N370S המצויה בקרב 70% מנושאי המוטציות בגן. מוטציה זו גם מגנה מפני פנוטיפ עם מעורבות נוירולוגית. לעומתה, המוטציה L444P, המופיעה ללא מוטציה נוספת מסוג N370S, תגרום בהכרח למחלת גושה מסוג 3.
מהלך המחלה
מחלת גושה מסוג 1 היא מחלה רבגונית. תיתכן שונות בעוצמת הופעת הסימפטומים גם בין שני אחים הנושאים אותן מוטציות ואף בין אחים תאומים מונוזיגוטיים [7]. חולים סימפטומטיים נחשבים חולים שבהם מופיע אחד או יותר מהסימפטומים הבאים (תמונה מס' 2): הגדלה של הכבד ו/או הטחול מעבר לנורמה, אנמיה, טרומבוציטופניה, ירידה בצפיפות העצם, אוסטיאופניה או אוסטיאופורוזיס, הסננה של מח העצם עם תאי גושה (ניתן לבחון באמצעות MRI), עיוותי עצם, כאשר האופייני ביותר הוא ה-erlenmeyer flask deformity , שברים, תמת מפרקים (בעיקר מפרק הירך), עיכוב בגדילה ובהתפתחות המינית בילדים, הפלות או דמם בזמן מחזור ועייפות הנפוצה מאוד בקרב חולי גושה. בחולים שעברו כריתת טחול תיראה הסננה חמורה יותר של תאי גושה למח העצם ועל כן מחלת העצם תחמיר [8]. גם בחולים שלכאורה ייחשבו לאסימפטומטיים ניתן יהיה למצוא חלק מהסימפטומים שצוינו בדרגת חומרה קלה.
מחלת גושה יכולה להתבטא בגילאים שונים, בעוצמות שונות ובאיברים שונים. היא יכולה להופיע כמחלת עצם דומיננטית או כמחלה המטולוגית [9].
מן המידע שהצטבר ב-22 שנות טיפול באנזים החליפי imiglucerase, נראה כי מרבית הסימפטומים משתפרים באופן משמעותי ואף נמנעים תחת הטיפול באנזים זה [10].
אבחון
במחקר שבחן את המודעות למחלת גושה בקרב המטולוגים נמצא כי רק 20% מההמטולוגים העלו חשד לגושה באבחנה המבדלת של חולה המתייצג עם טרומבוציטופניה, טחול וכבד מוגדלים וכאבי עצמות. החשד העיקרי היה לוקמיה, לימפומה ומאלומה נפוצה [11]. גם בישראל ולמרות המודעות הגבוהה יחסית למחלת גושה, עדיין ניתן למצוא חולים אשר מאובחנים באיחור וסובלים במשך שנים מתסמיני המחלה. בשנים האחרונות פורסמו אלגוריתמים דיאגנוסטיים לאבחון מחלת גושה [12], [13] ולאחרונה פורסם מאמר אשר עשה שימוש באלגוריתם האבחוני במבוגרים ומצא כי 4% מהחולים המופיעים עם טחול מוגדל עם או בלי טרומבוציטופניה הם חולי גושה [7]. מאמר זה עסק באוכלוסיית חולים באיטליה. בישראל, שבה שכיחות המחלה גבוהה באופן משמעותי מזו הקיימת בעולםף אחוזים אלה עלולים להיות גבוהים יותר.
מעבר לסימפטומים שתוארו בתמונה מס' 2, ניתן למצוא סימנים מחשידים לגושה גם בבדיקות הדם. מרבית חולי גושה יבטאו ערכים גבוהים של serum Angiotensin Converting Enzyme, עלייה בפריטין ורמות נמוכות של HDL-Cholesterol[14].
יש לשלול מחלת גושה בחולים המופיעים עם טחול מוגדל עם או בלי טרומבוציטופניה במקביל לשלילת מחלות כמו ממאירויות המטולוגיות, טלסמיה, אנמיה המוליטית, טרומבוציטופניה פורפורה ו-Portal hypertension.
ביופסיית מח עצם אינה מהווה את ה-gold standard לאבחון מחלת גושה ובאספירציה ניתן לפספס תאי גושה. לשם אבחון מחלת גושה יש לבצע בדיקת דם הבוחנת את רמות פעילות האנזים בלויקוציטים [13]. בדיקת זו ניתן לבצע גם באמצעות דם יבש על ניירות גוטרי (Dry blood spots)[15]. בדיקת הדם אינה יעילה לאבחון נשאים למחלה ולפיכך נשאות ניתן לבדוק רק בבדיקה גנטית [1].
פרוגנוזה
דגלים אדומים
ביבליוגרפיה
- Katz K, Cohen IJ, Ziv N, et al. Fractures in children who have Gaucher’s disease. J Bone Joint Surg 1987;69:1361-1369
- Baldellou A, Andria G, Campell PE, et al. Paediatric non-neuronopathic Gauchers disease: recommendations for treatment and monitoring. Eur J Pediatr 2004;163:67-75
- Cohen IJ, Kornreich L, Mekhmandarov S, et al. Effective treatment of painful bone crises in type 1 Gaucher’s Disease with high dose oral prednisolone. Arch Dis Children 1996;75:218-222
קישורים חיצוניים
- מחלת גושה בילדים בישראל, מדיקל מדיה
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' איין כהן - מרפאת גושה, המכון הגנטי ע"ש רקאנטי, המרכז הרפואי בילינסון
- ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה1 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה2 - ↑ 3.0 3.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה4 - ↑ 4.0 4.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה5 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה6 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה7 - ↑ 7.0 7.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה14 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה8 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה9 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה10 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה11 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה12 - ↑ 13.0 13.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה13 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה15 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה16