אימונותרפיה למחלת הודג'קין

פרופ' עירית אביבי, מנהלת המערך ההמטולוגי, המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי לימפומת הודגקין, הקרויה על שמו של ד"ר תומס הודג'קין ,מאופיינת על ידי תאים לימפוציטים דמוי משקפיים (תאי ריד-סטרנברג) ושכיחה בעיקר בצעירים. מרבית החולים במחלה זו נרפאים לאחר שטופלו בקו טיפול יחיד. מאידך, אלה החווים הישנות מחלתם נזקקים לטיפולים כימותרפיים נוספים כולל השתלת מח עצם עצמית. אפשרויות הטיפול בחולים צעירים אלה אשר מחלתם נשנתה על אף הטיפולים שנמנו, בפרט לאחר השתלה עצמית, הן מוגבלות ותוחלת חייהם היא על פי רוב קצרה. מתן ברנטוקסימאב ודוטיןBrentuximab vedotin) - (BV - נוגדן מכוון כנגד CD30 פני תאי ההודגקין, מצומד ל-MMAE, מביא לתגובה ב-75% מהמטופלים ולהשגת הפוגה מלאה כ-3\1 לערך, אך משך התגובה על פי רוב קצר (כ-6-5 חודשים עבור כלל המגיבים, ו-20.5 חודשים במטופלים אשר השיגו הפוגה מלאה). חלק מהחולים מועמדים בשלב זה להשתלה מתורם, אך חלק גדול אינם משיגים תגובה מספקת על-אף BV או שמצבם הכללי אינו מאפשר טיפול באמצעות השתלת מח עצם מתורם. השתלה מתורם מביאה להפגה ממושכת בכ-3\1 מהחולים בלבד. אחד הטיפולים החדשים והיעילים שהתווספו כטיפול במחלת הודג'קין ואשר אושרו לאחרונה לשימוש על ידי ה-FDA הוא טיפול אימונותרפי המפעיל את תאי מערכת החיסון של המטופל כנגד תאי הודג'קין הממאירים. בלימפומת הודג'קין, אחוז נמוך בלבד מהתאים בבלוטת הלימפה המוגדלת הם תאים ממאירים, והם מוקפים בתאי דלקת ותאי מערכת חיסון מרובים. מסתבר עם זאת שתאי חיסון אלה אינם מצליחים לפעול כנגד תאי ההודג'קין ולהשמידם. אחד השינויים הגנטיים שתאי ההודג'קין עוברים במהלך הפיכתם מתאים לימפתיים בריאים לתאים חולים, מערב אמפליפיקציה של מקטע בכרומוזום 9, האחראי על ביטוי יתר של חלבון "משתק" חיסונית" program death ligand 1 (pd1) על פני תאי ההודג'קין. חלבון זה נקשר לרצפטור ייחודי (pd1) על פני התאי ה-T התוקפים של המטופל וגורם לתאי ה-T לאבד זמנית את יכולתם לתקוף את תאי ההודג'קין (תרשים מס' 1).

תרשים 1. תאי ההודג'קין מבטאים חלבון "משתק" חיסונית" - PDL-1, הנקשר ל-1PD על פני תאי ה-T התוקפים של המטופל. קישור זה מבטל זמנית את יכולתם של תאי מערכת החיסון לתקוף את תאי ההודג'קין. נוגדנים שפותחו לאחרונה על ידי מספר חברות תרופות נקשרים לחלבון ה-PD1 המבוטא על פני תאי החיסון התוקפים, מונעים את הקישור בין החלבון ה"משתק" הנישא על פני תאי ההודג'קין לבין תאי מערכת החיסון, ועל ידי כך מביאים "להתעוררות" תגובה חיסונית כנגד תאי המחלה.

שימוש בנוגדן הנקשר לחלבון ה-PD1 מונע מהחלבון ה"משתק" (PDL1) על פני תאי ההודגקין מלהיקשר לPD1- על פני תאי ה-T ומביא להתעוררות תגובה חיסונית כנגד תאי המחלה ( תרשים מס' 2).

תרשים 2. משמאל, תגובה חיסונית רצויה מתבטאת כפרוליפרציה של תאי T , פעילות ציטוטקסית והפרשת ציטוקינים, ומתרחשת הודות להצגת הפפטיד הממאיר (מסומן בירוק) לתאי ה-T ולהפעלתם. הקישור בין 1PDL ל-1PD גורם לתאי ה-T לאבד את יכולתם להגיב כנגד התאים הממאירים. מימין, שימוש בנוגדן כנגד PD1 מביא לשחזור יכולתם של תאי ה-T לתקוף את תאי הגידול

מחקרים שפורסמו והוצגו לאחרונה אשר בדקו יעילות נוגדן כנגד PD1 בחולי הודג'קין אשר מחלתם נשנתה או לא הגיבה לטיפולים קודמים, כולל השתלה עצמית וטיפול בברנטוקסימאב ודוטין, הצביעו על יעילות גבוהה ביותר של טיפול זה. מחקר (KYNOTE-087 ASCO 2016 ), אשר בדק יעילות נוגדן כנגד PD1 הקרוי Pembrolizumab ב-120 חולי הודג'קין נשנית/ עמידה לטיפול (60 חולים אשר מחלתם נשנתה על אף השתלה עצמית ו-BV, 60 נוספים אשר מחלתם נשנתה לאחר השתלה עצמית וטרם קיבלו BV, ו-60 חולים שאינם מועמדים להשתלה, אשר מחלתם לא הגיבה לקווי טיפול בהישנות, כולל BV) הצביע על שיעורי תגובה גבוהים ביותר: ORR=83% עם CR=30. שיעור התגובה בחולים אשר מחלתם התקדמה לאחר השתלה עצמית (עם או ללא טיפול קודם ב-BV) היה כ-73% ובאלה שלא טופלו בהשתלה מהיותם לא מתאימים לטיפול כימותרפי גבוה, שיעור התגובה היה גבוה אף יותר (83%). כ-30% מהחולים ב-3 הקבוצות השיגו הפוגה מלאה של מחלתם, וב-10% בלבד מכלל המטופלים, חלה התקדמות מחלתם על אף הטיפול. תופעות הלוואי של טיפול זה הן על פי רוב קלות ומקורן בתגובה אוטואימונית. תופעות הלוואי המשמעותיות ביותר הן: פריחה עורית, על כל דרגותיה המתוארת ב-4%. פנאומוניטיס דרגה 2, המתוארת ב-2% וקוליטים דרגה 3 ב-1% מהמטופלים. מחקר דומה שפורסם לא מכבר ב-NEJM אשר בדק תכשיר נוסף כנגד PD1 (Nivolumab) בקרב 23 חולי הודג'קין, 78% לאחר שטופלו ב-BV ו-78% לאחר השתלה עצמית, תיאר שיעורי תגובה גבוהים ביותר: 87% תגובה, כולל הפוגות מלאות. מעניין לציין כי חלק מהחולים אשר משיגים לכאורה הפוגה חלקית בלבד שומרים על תגובה לאורך זמן. 83% מהמטופלים נתרו בחיים לאחר מעקב של שנה וחצי, ממצא מעודד ביותר בהתחשב בכך שמדובר במטופלים אשר מחלתם נשנתה לאחר מספר קווי טיפול רב, כולל טיפולים ביולוגיים והשתלת מח עצם עצמית, ואשר הישרדותם הצפויה נעמדה כקצרה יותר. לסיכום, לטיפול זה יש יעילות ניכרת בחולים במחלת הודג'קין, בפרט מתקדמת. טיפול זה הודגם כמביא לתגובה משמעותית במרבית המטופלים עם לימפומת הודג'קין שנשנתה על אף קווי טיפול רבים, ומלווה בתופעות לוואי מעטות יחסית.

טיפול זה הודגם לאחרונה כיעיל גם ב-40% מהחולים עם לימפומה מדיאסטיינלית ראשונית נשנית/ עמידה לקווי טיפול ( ASCO 2016) ואף בחלק מהמטופלים הסובלים מלימפומה אגרסיבית של תאי B ולימפומה אינדולנטית.

בחולי הודג'קין לימפומה הסובלים ממחלה מתקדמת, מקובל לתת את הטיפול עד התקדמות מחלתם, אך אין היום מידע ברור האם גם בחולים שהשיגו תגובה משמעותית, בפרט מלאה, יש צורך בהמשך טיפול לפרק זמן בלתי מוגבל.