כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק אורקמבי - תרופה פורצת דרך בסיסטיק פיברוזיס
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| אורקמבי - תרופה פורצת דרך בסיסטיק פיברוזיס | ||
|---|---|---|
| Orkambi | ||
| יוצר הערך | פרופ' חנה בלאו | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לייפת כיסתית
סיסטיק פיברוזיס (CF) היא מחלה גנטית קשה, אוטוזומאלית רצסיבית, המקצרת חיים ופוגעת באיברים רבים בגוף. היא נגרמת על ידי מוטציות בגן CFTR (Cystic Fibrosis transmembrane regulator). החלבון CFTR משמש כשער למעבר יוני כלור ומווסת את החזרה של יוני נתרן דרך הממברנה האפיקאלית של תאי אפיתל המצפים צינורות בגוף כגון דרכי הנשימה. בעקבות הליקוי, אין חוסר מלח בחלל הצינורות והתוצאה היא חוסר מים בהפרשות שהופכות לצמיגות וחוסמות. הליחה אינה מפונה על ידי מערכת המוקו-ציליארית, נוצר זיהום כרוני בסמפונות, תגובה דלקתית קשה, ברונכיאקטזות ציסטיות ופיברוזיס, המוביל לבסוף לאי ספיקה נשימתית ולמוות. גם באיברים אחרים הפגיעה קשה: הרס צינורות הלבלב האקסוקריני גורם לתת תזונה ולחוסר שגשוג, מתפתחת סוכרת משנית, חסימות מעיים, מחלות בכבד, עקרות של הגבר וזיעה מלוחה.
על חולי CF יש עומס טיפולי כבד במיוחד ועליהם לבצע טיפולים הנמשכים שעות רבות כל יום: 8-6 אינהלציות, ניקוז הליחה הצמיגה במשך 2-1 שעות, נטילת כ-50 כדורים ביום (אנטיביוטיקה, אנזימי לבלב עם כל ארוחה, ויטמינים מסיסים בשומן ועוד), ביקורים תכופים בבית החולים ובזמן התלקחויות, אשפוזים במשך 3-2 שבועות. כיום, הטיפול מופנה לתופעות המשניות באיברים השונים כדי להאט את ההידרדרות המתמדת. ואכן, תוחלת החיים בעשורים האחרונים השתפרה מאוד ויותר ממחצית החולים בוגרים עם חציון הישרדות של 38 שנה.
הגורמים העיקריים לתחלואה ולתמותה ב-CF הם:
- איחור באבחון CF ונזק בלתי הפיך לפני תחילת הטיפול. ב-2017, סקר ילודים ל-CF, הקיים כבר ברוב המדינות, מוגש לסל שירותי הבריאות.
- התקדמות מחלת הריאה - ירידה ממוצעת של כ-3%-1% בשנה ב-1FEV.
- התלקחויות נשימתיות – התדירות קשורה לסכנת מוות - 3 או יותר התלקחויות בשנה מעלות את הסכנה למוות פי 5-4.
- זיהום כרוני בפסוידומונס.
- מצב תזונתי ירוד.
תוארו יותר מ-2,000 מוטציות בגן CFTR וכ-200 מהן ידועות כגורמים למחלת ה-CF. המוטציות חולקו לשש קבוצות לפי סוג הפגיעה בתפקוד החלבון CFTR. ניסיונות לתקן ישירות את הפגם הגנטי על ידי gene therapy ב-CF לא צלחו נכון למועד כתיבת מאמר זה.
גישה חדשנית הובילה לפיתוח תרופות פורצות דרך. לכל קבוצת מוטציות ב-CFTR תרופה ייחודית לליקוי המולקולרי הספציפי. גישה זו מהווה דוגמה לרפואה מותאמת אישית (personalized medicine). התרופה הראשונה מסוג זה, Kalydeco (Ivacaftor), מתאימה לחולים עם מוטציות בקבוצה III, מסוג Gating, פועלת כ-potentiator – "מעצים" לפעולת חלבון ה-CFTR אשר נמצא כבר על הממברנה האפיקלית של תאי האפיתל ומאפשר מעבר יוני כלור. התרופה הביאה לשיפור מהפכני במצב חולים אלה במערכות רבות, כולל הריאות, המצב התזונתי ותיקון תבחין הזיעה, והיא עוצרת את קצב ההתדרדרות. רק מיעוט חולי ה CF שייכים לקבוצה זו – כ-8 בישראל ו-5% בעולם אך הצלחה זו הוכיחה לראשונה Proof of concept כי ניתן לתקן את הפגם ב-CFTR ולשנות את מהלך המחלה הקטלנית. התרופה נמצאת בסל התרופות בישראל מאז 2015.
המוטציה F508del, בקבוצה II של מוטציות CF היא הנפוצה בעולם (מעל 70% מהחולים) וגורמת לביטוי קשה במיוחד של המחלה עם ירידה בחציון תוחלת החיים ל-28 שנים בלבד. בישראל, מוטציה זו פחות נפוצה: רק כ-39 חולים מגיל 12 ומעלה הם הומוזיגוטים ל-F508del. המוטציה פוגעת בחלבון CFTR על ידי הפרעה בעיבוד בציטופלזמה, והחלבון לא יציב ומתפרק בתוך התא עוד בטרם הגיע אל הממברנה האפיקאלית. מעט החלבון F508del אשר מגיע לממברנה מתפרק מהר ולכן אינו פועל כשער יעיל למעבר כלור.
יעילות Orkambi בחולי CF הומוזיגוטים למוטציה F508del בחלבון CFTR
אורקמבי (Orkambi) היא התרופה היחידה אשר מיועדת לטפל בפגם הבסיסי בחלבון CFTR בחולים הומוזיגוטים למוטציה F508del. התרופה כוללת שתי מולקולות: Lumacaftor (LUM) – corrector - אשר "מייצבת" את החלבון בתוך תא האפיתל ומאפשרת לו להגיע לממברנה האפיקאלית, ו-Ivacaftor (IVA) – potentiator – ה"מעצימה" את פעולת ה-CFTR כשער למעבר כלור. שימוש בקומבינציה זו היא גישה חדשה לשיפור היעילות של החלבון הפגום בחולי CF.
תמונה 1.
טאליק, להכניס מתחת לתמונה: Adapted from Van Goor F et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(46):18843-18848
נעשו מספר מחקרים מבוקרים רב מרכזיים לבדיקת היעילות והבטיחות של אורקמבי בחולי CF. התוצאות החשובות ביותר נבעו משני מחקרים פאזה 3, TRAFFIC ו–TRANSPORT, כאשר הממצאים פורסמו יחד ב-2015 ב-New England Medical Journal (Wainwright CE et al). המחקרים כללו 1,108 חולים הומוזיגוטים ל-F508del מגיל 12 שנים ומעלה. תוצאות המחקר היוו את הבסיס לאישור התרופה על ידי ה-FDA וה-EMEA. עיקר הממצאים ממחקרים אלה לגבי יעילות הטיפול, double blind placebo controlled: 1. שיפור מהיר ומשמעותי, תוך 15 יום, ב-1FEV %predicted, שנשמר במשך באופן יציב בהשוואה לפלצבו בעלייה של 2.8% ברמה האבסולוטית ושל 4.8% באופן יחסי (p<0.0001 ). 2. ירידה משמעותית במספר ההתלקחויות הנשימתיות בשנה ב-39% (p<0.0001 ). עוד יותר מרשים, 61% ירידה בכמות ההתלקחויות הנשימתיות הדורשות אשפוז (p<0.0001 ) ו-56% ירידה בהתלקחויות הצורכות אנטיביוטיקה תוך ורידי (p<0.0001 ). 3. שיפור משמעותי במצב התזונתי עם עלייה ב-BMI של 0.24 kg/m2 (p=0.0004 ). יש לציין שכל שלושת הגורמים - תפקודי ריאות, התלקחויות נשימתיות ומצב תזונתי -משפיעים באופן עצמאי על תחלואה ותמותה ב-CF.
תמונה 2.
טאליק, להכניס מתחת לתמונה:
from Wainwright CE et al, New Eng J Med, Oct 2015
בגמר 24 שבועות, במחקר המשכי, כל החולים קיבלו תרופה (ללא קבוצת פלצבו) עד סך הכל 96 שבועות טיפול (PROGRESS). המחקר הוצג בכנס למחלות יתום בסקוטלנד, מאי 2016:
4. נשמר השיפור בתפקודי ריאות וחלה הפחתה של 40% בקצב ההידרדרות ב- 1FEV לאורך 96 שבועות (slope of decline) בסדר גודל דומה להשפעת תרופת ה-IVA על חולים עם מוטציות gating ב CFTR - שיפור שהוא בגדר disease changing.
Orkambi נסבלת היטב עם מעט תופעות לוואי. התלונות הנפוצות היו נשימתיות ולרוב בעוצמה קלה עד בינונית, במיוחד ביומיים הראשונים. התופעות חלפו בהדרגה ולאחר שבוע, תדירות התלונות הנשימתיות היתה דומה בין קבוצת הטיפול וקבוצת הביקורת. שבעה חולים מקבוצת האורקמבי סבלו מעלייה משמעותית בתפקודי כבד, שהשתפרה לאחר הפסקת האורקמבי ובשישה חולים חזרו לרמה הבסיסית. רוב החולים המשיכו עם האורקמבי לאחר הפסקה זמנית.
Orkambi מוגשת השנה להכללה בסל התרופות ל-2017 לחולי CF הומוזיגוטים למוטציה F508del מגיל 12 ומעלה.
לסיכום, אורקמבי מהווה פריצת דרך בטיפול על ידי שיפור בתפקוד החלבון CFTRהלקוי בחולי CF הומוזיגוטים למוטציה F508del – מהקשים שבספקטרום המחלה. מדובר במחלה המאופיינת בהידרדרות ובמוות בגיל מוקדם ולכן ניתן להגדיר את הטיפול הזה כמציל חיים. אין כיום תכשירים אחרים אשר משפרים את תפקוד החלבון CFTR בחולים אלה. מבחינה זו, התרופה נותנת מענה ל-Unmet Need ומשנה את מהלך המחלה הקטלנית הזו. אורקמבי נסבלת היטב וכמעט אף חולה לא יצא מהמחקר מתוך יותר מ-1,000 משתתפים. במעקב עד 96 שבועות, הטיפול הביא לעלייה בתפקודי ריאות, להפחתה משמעותית בהידרדרות הנשימתית לאורך כל התקופה, לשיפור במשקל ובמצב התזונתי ולהפחתה בהתלקחויות הנשימתיות.
ספרות:
1. Egan ME. Genetics of Cystic Fibrosis. Clin Chest Med. Mar 2016
2. Orkambi (Lumacaftor/Ivacaftor) FDA Label Information. at: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/206038Orig1s000lbl.pdf
3. Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee Meeting. FDA Briefing Document. Orkambi. May 12 2015
4. Wainwright C E et al. Lumacaftor-Ivacaftor in patients with Cystic Fibrosis homozygous for Phe508del CFTR. NEJM, 2015 Oct 29;373(18):1783-4. doi: 10.1056/NEJMc1510466. PubMed PMID: 26510034.
5. Elborn J S, Ramsey B W et al. Efficacy and safety of Lumacaftor/Ivacaftor combination therapy in patients with cystic fibrosis homozygous for phe508del CFTR by pulmonary function subgroup: a pooled analysis. Lancet Respir Med. June 2016
6. Van Goor F et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(46):18843-18848
7. Konstan MW et al, Evidence for Reduced Rate of Lung Function Decline and Sustained Benefit With Combination, ECRD, 2016
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' חנה בלאו - מנהלת מכון ראות ומרכז גראוב לסיסטיק פיברוזיס, מרכז שניידר לרפואת ילדים בישראל