קדחת ים תיכונית משפחתית - Familial mediterranean fever

סוגים וסימנים קלינים

הצורה הקלסית של קדחת ים תיכונית מתאפינת בעיקר בהתקפים חוזרים של חום המלווה בדלקת של קרומי הבטן (מתבטא בכאבי בטן חזקים המאלצים שומר שלא יגעו לו בבטן וכל תזוזה לא נסבלת), או בדלקת של קרומי הריאה (מתבטא בכאבים בחזה בעת שאיפה עמוקה של האוויר לבית החזה), או קרומי הפרק (מתבטא בנפיחות, אודם וכאב של הפרק המעורב – בד"כ הקרסול או הברך). ההתקפים הללו נמשכים 24-48 שעות באופן רצוף!וחולפים מעצמם. ברוב המקרים, החולים סובלים כה קשה מכאבי הבטן עד כי הם נאלצים לשכב למשך יומיים במיטה, הבטן תפוחה וקשה, וכל נגיעה קלה בבטן מאד כואבת. יש גם עייפות וצמרמורות. תדירות ההתקפים משתנה מאחת לשבוע עד אחת למספר חודשים ואף אחת למספר שנים.

עם טיפול תרופתי יום יומי הנקרא כולכיצין התקפי ה-FMF פוחתים או אף חולפים ברוב הגדול של החולים. רק ב-5% מהמקרים אין תגובה לטיפול – גם אז מומלץ להמשיך בו שכן הטיפול מגן מהסיבוך הכיליתי (ראה להלן).

יש לציין כי הנפיחות בקרסול המופיעה בסוף היום בחלק גדול מחולי FMF מושפעת בעיקר על ידי המאמץ (זמן ומשך העמידה על הרגליים), ואלו לא תמיד משתפרים על ידי הטיפול בכולכיצין.

מה משפיע על הופעת התקף? זה משתנה מחולה לחולה. לרוב מתח נפשי (לפני טיול, לפני בחינה וכד'). לעיתים מאמץ גופני (מסע ארוך), וחלק מהחולים מרגישים שיש קשר לשינויים במזג אויר, מחזור חודשי. האוכל לא ממש משפיע. בהיריון יש לעיתים הטבה ולעיתים החמרה של חומרת המחלה.

הסיבוך העיקרי של המחלה: הינו שקיעה של חומר הנקרא עמילואיד בכילייה המתבטא בשלב ראשון בהפרשה מוגברת של חלבון בשתן (בשלב זה עדיין ניתן לתקן את הפגם הכיליתי אם מתחילים בטיפול בכולכיצין). בהמשך עלולה להופיע אי ספיקת כליות כרונית. סיבוך זה שכיח אצל החולים עם מוטציות קשות (פגם בגן במקום חשוב). ניתן למנוע סיבוך זה ע"י טיפול קבוע בכולכיצין גם אם הטיפול לא עוזר להקלה על עוצמת ו/או תדירות ההתקפים עצמם.

ישנם מקרים יחסית לא שכיחים של הופעת הסיבוך הכיליתי מבלי שהחולה ביטא את סימני המחלה הקלסיים – צורה זו שכיחה ביהודים מצפון אפריקה, ערבים, טורקים וארמנים (ושוב באותם מקרים בהם הפגם הגנטי הינו מהסוג הקשה – כלומר מוטציה קשה (בעיקר זו שבעמדה 694 לאורך החלבון הנוצר מהגן).

לאחרונה, עם גילוי הגן ל-FMF התברר שפגיעות (מוטציות) בגן זה יכולות להתבטא בתמונה קלינית קלה יותר שבעבר לא אובחנו כ- FMF. צורות קלות אלו שכיחות בארץ בעיקר ביהודים אשכנזים, באיטלקים ובלבנים לא יהודים. החולים הללו לרוב (אך לא תמיד – לכן דרוש מעקב אחר השתן) לא מפתחים את הסיבוך הכיליתי גם אם לא יטופלו בכולכיצין.

פרט לבדיקה הגנטית, אין בדיקה אחרת אבחנתית ל-FMF, אם כי ידוע כי בזמן התקף ניתן למצוא בדם אצל החולים רמה גבוהה של תאי דם לבנים, שקיעת דם מוחשת, ורמה גבוהה של פיברינוגן. אלו הם סימנים לא ספציפים המופיעים במצבים בהם יש דלקת מכל סיבה שהיא, ולכן לא ניתן להתייחס רק להם בכדי לאבחן את החולים באופן חד משמעי.

האבחנה:

האבחנה של FMF מתבססת על שילוב של קליניקה אופינית, תמיכה מבדיקת הדם (שקיעת דם, ספירת דם ופיברינוגן), ותגובה לטיפול ניסיוני בכולכיצין (בד"כ הטיפול ניתן ל-6 חודשים ומופסק ועל פי רישום ההתקפים באותה תקופה ניתן להעריך באם הייתה תגובה טובה בעת הטיפול והרעה בעת הפסקתו). לאחרונה האבחנה מתבססת על הבדיקה הגנטית – ראה מטה.

על התרופה:

הטיפול בכולכיצין הינו אחד הטיפולים המוצלחים ביותר המוכרים ברפואה - כמעט ואין דוגמא לטיפול במחלה גנטית שיש לה טיפול חסר תופעות לוואי ארוכות טווח. יש ניסיון ארוך שנים עם התרופה ופרט להשפעה על ריבוי יציאות במשך היום אין לתרופה תופעות אחרות. יש צורך לקחת את הטיפול באופן קבוע שכן הפסקה בלקיחה גורמת להופעת התקף. נדרש מעקב רופא מטפל אחר תפקודי כבד ואחר חלבון בשתן - אחת לשנה עד חצי שנה.

בהריון והנקה:

גם בהיריון (וכמובן גם לקראת הריון) מומלץ לחולים לקחת את הטיפול - התקפי החום וכאבי הבטן ב-FMF (שעלולים לחזור עם הפסקת הטיפול) מגדילים את הסיכון לאי-פוריות (בעיקר בגברים), לאי כניסה להיריון או להפלה - בעיקר בחולים הקשים. מאידך הטיפול לא מגביר את הסיכון למומים. בעבר הועלה חשש שהתרופה עלולה להגדיל סיכון לבעיות כרומוזומליות, אך מנסיון על מאות מקרים בארץ לא הוכח שזה כך - בכל זאת נהוג להציע/לבצע לכל אישה הנוטלת כולכיצין בדיקת מי שפיר על חשבון משרד הבריאות.

טיפולים תחליפיים באלו שאינם מגיבים לטיפול הרגיל:

1. לחולים שלא מגיבים מעלים את המינון בהדרגה. ישנם חולים המגיעים למינוים של 5-6 כדורים ביום (2.5-3 מ"ג ביום). כל זאת בהשגחת רופא.

2. טיפול בתרופה הנקראת Anakinra (מעכב רצפטור של IL-1 - חומר שרמתו עולה ב-FMF) - במינון של 100מ"ג ליום או אחת ליומיים בזריקות). התרופה נמצאה מאד יעילה בעצירת ההתקפים, אך גורמת לגירוי לעיתים לא נסבל באיזור ההזרקה וגם לנטייה לדלקת ראות. אין עדיין ניסיון ארוך טווח ולכן יעילותה לטווח ארוך, או השפעתה המזיקה לאורך טווח ארוך אינם ידועים.

3. כתוספת לתרופה כולכיצין דרך הפה - הוצע להוסיף גם טיפול בכולכיצין בעירוי לוריד אחת לשבוע - 1 מ"ג כל פעם. אף שדווח שישנה הטבה בחלק מהמקרים הללו הטיפול אינו כל כך ישים ולא בשימוש.

צורת ההעברה התורשתית:

הורשה אוטוזומלית רצסיבית. FMF יופיע מחלה רק אם שני הגנים (האבהי והאימהי) יהיו עם פגיעה (מוטציה):

חומרת המחלה הקלסית משתנה במידה לא גדולה בסוגי המוטציות – אז מדובר בשילוב של 2 מוטציות די קשות עד קשות (למשל מוטציות בעמדה 694 ו-680 של החלבון הנוצר מהגן).

בצורות הלא קלסיות והקלות יותר מוצאים שלפחות באחד משני הגנים אצל החולה קיימת מוטציה קלה (לדוגמא: מוטציה בעמדה 148 של החלבון).

תוארו מספר משפחות בהן היה לחוקרים רושם שהעברת המחלה אוטוזומלית דומיננטית - אולם לא מן הנמנע כי גם שם קיימת מוטציה נוספת שלא תוארה ושגם משפחות אלו מייצגות את אותה העברה תורשתית - אוטוזומלית רצסיבית.

מידת ביטוי המחלה: - בצורה הקלסית מלאה. התבטאות המחלה חלקית בצורות הלא קלסיות.

בעיות נילוות:

לחלק מהחולים יש מחלות נילוות אחרות: דלקות פרקים ומחלות ראומטיות אחרות, הנוך-שונליין, דלקת של האשך, לופוס.

בהיריון אין אפשרות לראות סימנים וגם אין צורך.

מה הסיכוי שהתופעה תחזור בהריון נוסף?

לזוג שנולד לו ילד חולה : 25%. המחלה ניתנת לאיבחון בהריון אך מסיבות איתיות לא מומלץ לבצען אלא בתקופת הילדות. לאחים של חולי FMF מומלץ לעבור בדיקה גנטית ולוודא שאינם חולים ושאינם זקוקים לטיפול. במיוחד הדבר נכון אם האח החולה הינו עם המוטציות ה"קשות".

הסיכון לבני משפחה רחוקים יותר תלוי בקרבה של הנועצים מהסובלים מהבעיה, במוצא בני הזוג שלהם, בקיום קרובים חולים ב-FMF לבן הזוג וכד' ויקבע בייעוץ גנטי.

המידע הגנטי מולקולרי:

הגן למחלה: פירין. מיקומו: כרומוזום 16.

האמצעים לברור גנטי:

בדיקה אבחנתית: ניתן לבצע בדיקה ישירה ולאתר את הפגם בגן ע"י חיפוש המוטציות השכיחות -ראה סקירת מוטציות מוכרות במחלה רצסיבית.

הפגם הגנטי הגורם FMF מצוי בכל העדות. שיעור הנשאים נע בין אחד לחמישה באוכלוסייה הבריאה ביהודים מעיראק וצפון אפריקה, בערבים, בארמנים ובטורקים. בעידות אלו המוטציות הינן כאמור קשות ומובילות לביטוי קלסי כמתואר לעיל. הבדיקה הגנטית מאבחנת רק כ-80%-90% מהחולים (או הנשאים).

גם באשכנזים שכיחות הנשאים גבוהה (עד 1 ל-5 אנשים בריאים) אך המוטציות קלות ולכן שכיחות החולים הסובלים מהתקפי הדלקת החוזרים של FMF הינה נמוכה מאד מהצפוי.

בעדות אחרות. לא זו בלבד שהשכיחות נמוכה יחסית אלא גם הפגם בגן הוא שונה (מוטציה שונה) ואצלם אפשר לאתר אחוז יחסית קטן מהחולים. לנוכח מידע זה יש חשיבות רבה להגדיר את מוצא ההורים של הנבדק. היום אי אפשר לבדוק בצורה מוחלטת את מצב המחלה (או הנשאות) של יוצאי הודו, תימן, אפגניסטן, וכורדיסטן (כששני ההורים ממוצא זה). חשוב להדגיש כי המחלה נדירה בעדות אלה, אם כי הפגמים בגן לא אותרו עדיין. לגבי הבטריה של המוטציות הנבדקות – ישנן מקומות בארץ שאצלם (באותה עלות) בדיקת המוטציות כוללת ריצוף של אקסון 10 _(שם נמצאות רוב מכריע של המוטציות הקשות). בסיכום בדיקות שנעשו למעל 100 נבדקים בצורה כזו, מצאו בבית החולים בלינסון/שניידר כי תוספת זו לבדיקה מאפשרת להעלות את אחוז הגילוי של הפגמים בגן ולשנות את האבחנה המולקולרית למעל 10% מהנבדקים.

בדיקת נשאות: אין צורך.

בדיקת העובר: אין צורך.

מקורות נוספים:

למידע המיועד לציבור הרחב: אנציקלופדיה גנטית לייעוץ גנטי, מחלות גנטיות ובדיקות גנטיות בשפה העברית ובצורה המתאימה גם למידע עבור המשפחות: http://www.genopedia.co.il.

מידע נוסף ןמפורט לפי מוטציות שנכתב על ידי המחבר

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=fmf

--מוטי שוחט 22:45, 1 בנובמבר 2010 (IST)