סרטן אפיתל המעבר - Transitional cell carcinoma

הדפס

סרטן אפיתל המעבר
Transitional cell carcinoma
יוצר הערך	ד"ר גיא הידש, פרופ' עפר נתיב

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – קרצינומה , סרטן במערכת השתן

שאת אפיתל (Epithelium) המעבר מתגלה בדרך כלל במהלך החיים ולא בנתיחות שלאחר המוות, וזאת בשל הסימנים המקדימים המעידים על נוכחות המחלה, סימנים המהווים את הסיבה לפנייה לעזרה רפואית.

התסמין הנפוץ ביותר שממנו סובלים החולים הוא שתן דמי או Hematuria.

בבירור שאת אפיתל המעבר הבדיקות המחויבות הן ציסטוסקופיה (Cystoscopy), בדיקה ציטולוגית (Cytology) של השתן והדמיית מערכת איסוף השתן העליונה.

אפידמיולוגיה

במחקרים שנעשו באוכלוסייה הכללית ב-Wisconsin, החולים נבדקו להימצאות Hematuria מיקרוסקופית (Microscopic) על יד ערכה ביתית רב פעמית (15-10 בדיקות לכל חולה). במידה ונמצאה בדיקה אחת חיובית, החולה עבר בירור אורולוגי (Urological) מלא לגילוי שאת אפיתל המעבר. תוצאות המחקר היו דומות בשתי עבודות: בכ-20 אחוזים מהאוכלוסייה נצפתה Hematuria מיקרוסקופית לפחות פעם אחת; מתוכם, לכ-6–8 אחוזים מהנבדקים נמצאה שאת אפיתל המעבר, כלומר: בכ-1.2 אחוזים מהמשתתפים בסקר נמצא הגידול.

אטיולוגיה

גורמי סיכון

גורמי סיכון לשאת אפיתל המעבר כוללים, בין היתר:

• עישון
• גיל מעל 60 שנים
• חשיפה לגורמים מְסׇרטנים (Carcinogens)

קליניקה

שאת אפיתל המעבר מתגלה בדרך כלל במהלך החיים ולא בנתיחות שלאחר המוות, וזאת בשל הסימנים המקדימים המעידים על נוכחות המחלה, סימנים המהווים את הסיבה לפנייה לעזרה רפואית.

התסמין הנפוץ ביותר ממנו סובלים החולים הוא Hematuria. ה-Hematuria היא גלויה, ללא כאבים, ומופיעה בכ-70–85 אחוזים מהחולים.

Hematuria מיקרוסקופית יכולה להופיע לסירוגין, ולכן בדיקת שתן שלילית שאינה מראה כדוריות דם אדומות מרובות אינה שוללת נוכחות גידול, במיוחד באנשים מעל גיל 60, מעשנים או עם סיפור המחשיד לחשיפה לגורמים מסרטנים. מסיבה זו, מומלץ שהסף להחלטה על ביצוע ציסטוסקופיה יהיה נמוך מאוד.

מכלול תסמינים של גירוי והפרעה בהטלת השתן - דחיפות, תכיפות וצריבה - הם השכיחים ביותר, ולרוב מרמזים על Carcinoma in situ מפושטת או גידול חודרני בשלפוחית. חשוב מאוד במצבים אלה לא לייחס את התלונות להגדלת ערמונית שפירה (Benign Prostatic Hyperplasia ,BPH), ובפרט במקרים שבהם מרכיב הגירוי וההפרעה במתן השתן נשאר למרות טיפול תרופתי.

תסמינים נוספים שיכולים לבשר על קיום שאת אפיתל המעבר בשלפוחית כוללים כאב מותני מחסימת שופכן, בצקת בגפה ומסה (Mass) אגנית. נדיר שהחולה מציג לראשונה תסמינים של מחלה מפושטת כמו ירידה במשקל או כאב בעצמות.

לעיתים גילוי המחלה מקרי, וזאת בגין גילוי בבדיקת הדמיה שנעשתה מסיבות אחרות, כגון הגדלת הערמונית או על-קול נרתיקי (Vaginal UltraSound ,VUS) המתבצע כחלק מהערכה גינקולוגית.

אבחנה

בבירור שאת אפיתל המעבר הבדיקות המחויבות הן ציסטוסקופיה, בדיקה ציטולוגית של השתן והדמיית מערכת איסוף השתן העליונה.

לבדיקת הציטולוגיה סגוליות גבוהה ורגישות נמוכה במיוחד לגידולים בדרגה נמוכה.

מספר סמני גידול ביולוגיים בשתן הראו את יכולתם בשיפור רגישות הבדיקה בהשוואה לציטולוגיה, אך רובם בעלי סגוליות נמוכה יותר.

טומוגרפיה ממוחשבת (Computer Tomography ,CT) למיפוי דרכי שתן בפרוטוקול תלת-שלבי (Three-phase CT urogram) היא בדיקת הבחירה לאיתור נגעים במערכת השתן התחתונה והעליונה.

בדיקה ציטולוגית של השתן

אבחון גידולים בדרכי השתן מסתייע בעובדה שאנו יכולים לקבל מידע על הנעשה בתוך מערכת השתן בקלות רבה באמצעות דגימת השתן.

במשקע השתן ניתן להדגים תאים ממאירים. תאים אלה מתאפיינים בגרעין גדול ובמבנה כרומטין (Chromatin) לא סדיר. המגבלה העיקרית של הבדיקה הציטולוגית היא שתאי גידול בדרגה נמוכה אינם נוטים על פי רוב לנשור לשתן, וזאת בגלל התאחיזה הבין-תאית הטובה. בנוסף, הם דומים מאוד במראם לתאים תקינים, לכן, גם כאשר הם נושרים, קשה לפתולוג (Pathologist) לזהותם.

בדיקת ציטולוגיה מיקרוסקופית רגישה במיוחד בחולים עם גידול בדרגה גבוהה (High grade) או Carcinoma in situ. למרות זאת, גם בחולים עם גידולים אלה תוצאת בדיקת ציטולוגיה יכולה להיות שלילית כוזבת (False negative) ב-20 אחוזים מהמקרים.

ממצא כוזב חיובי (False positive) מתרחש בכ-1–12 אחוזים מהמקרים, לרוב עקב זיהום, אטיפיה (Atypia), אבנים, צנתר קבוע, הטיית שתן, טיפול בהקרנות או כימותרפיה (Chemotherapy).

הסגוליות והגורם המנבא החיובי (Positive predictive value) של ציטולוגיה בדרך כלל גבוהים מאוד, כל עוד מתייחסים רק לדגימות שבהן רואים שפע תאי גידול.

החשיבות הגדולה של השימוש בציטולוגיה, כמו גם סמנים אחרים, היא היכולת לדגום אזורים במערכת איסוף השתן מחוץ לשלפוחית, שבהם יש נשירה של תאים ממאירים. נוסף על כך, בנוכחות אבחון ציסטוסקופי של גידול שטחי מדרגת התמיינות נמוכה וציטולוגיה חיובית סביר שישנה נוכחות Carcinoma in situ בלתי נראה בשלפוחית או גידול חוץ-שלפוחיתי במערכת איסוף השתן העליונה או הערמונית.

סמנים לאבחון שאת אפיתל המעבר בבדיקת השתן

בשל חשיבות האבחון המוקדם של שאת אפיתל המעבר ובשל הצורך במעקב צמוד לאיתור הישנות והתקדמות המחלה, הכולל גם בדיקות ציסטוסקופיות שאינן נעימות לחולה, בוצעו ניסיונות רבים למצוא סמן ביולוגי בשתן של החולים.

רוב הסמנים בעלי רגישות מספקת אך סגוליות נמוכה, עם תוצאות חיוביות כוזבות רבות. המגבלה הגדולה שלא מאפשרת אימוץ בדיקות אלה, היא המחסור במחקרים פרוספקטיביים (Prospective) שמראים שינוי בניהול הטיפול בחולה שהוביל לתוצאות אונקולוגיות (Oncologic) טובות יותר.

לכל ארבע בדיקות הסמנים הקיימים בשוק יש רגישות גבוהה מהציטולוגיה בשתן (הבדיקות תתוארנה בהרחבה בהמשך).

• ל-BTA Stat test‏ (Bladder Tumor Antigen test) ול-NMP22 ‏(Nuclear Matrix Protein 22 test) יש רגישות נמוכה לגידולים קטנים אפילו אם הם בדרגת ממאירות גבוהה
• לבדיקת DNA מסוג FISH ‏(Fluorescence In Situ Hybridization) ולבדיקת נוגדנים חד-שבטיים (Monoclonal antibodies) יש הרגישות הגבוהה ביותר, גם לגידולים קטנים
• בדיקת ה-FISH היא בעלת הסגוליות הגבוהה ביותר
  

לא ברור אם סמנים אלה מספקים כבדיקת סקר מוקדם, אך ייתכן שחלקם יכולים להפחית את תדירות הציסטוסקופיות במעקב אחר חולים בסיכון נמוך להישנות שאת שטחית.

סמנים מבטיחים חדשים שעדיין לא נמצאים בשימוש כוללים:

• בדיקות שתן ל-Microsatellite repeat analysis‏
• בדיקות שתן ל-‏BCLA-4‏ (Bladder Cancer Antigen 4)
• בדיקות שתן ל‏בדיקת Telomerase של HA‏ (Hyaluronic Acid) ו-HAase‏ (Ayaluronidase)
• בדיקות שתן ל-Survivin

תבחין BTA-Stat ‏(Bladder Tumor Antigen)

תבחין זה מתבסס על מדידת חלבון ממערכת המשלים שמקורו בקרום הבסיס, H-Related protein. חלבון זה מתאפיין במסיסות גבוהה והוא מופרש לשתן במצבי ממאירות. רגישות בדיקה זו גבוהה מציטולוגיה, ועלותה נמוכה, אך נצפו תוצאות כוזבות חיוביות רבות, בעיקר במצבים של זיהום בדרכי השתן, אבנים או לאחר ביצוע פעולה חודרנית בשלפוחית או בערמונית.

תבחין NMP22 ‏(Nuclear Matrix Protein 22)

חלבון מבנה הגרעין משתתף בתהליך המיטוזה ומשתחרר מהתא במהלך מוות תאי מתוכנן. הוא מתבטא ב-75 אחוזים מהרקמות הממאירות של אפיתל דרכי השתן. רמתו עולה בדגימות שתן של נבדקים עם שאת אפיתל המעבר.

NMP22 נמצא כבר שנים אחדות בשימוש למטרת גילוי ומעקב אחר גידולי כיס השתן. יעילותו בולטת במיוחד בנגעים גדולים ובשלב מתקדם. חסרונות הבדיקה כוללים החמצה של אבחון נגעים קטנים, כולל כאלה שבדרגת ממאירות גבוהה, עלות גבוהה ותוצאות חיוביות כוזבות רבות במצבים שפירים.

בדיקת נוגדנים חד-שבטיים

בדיקה המשלבת ציטולוגיה ו-Immunofluorescence על ידי נוגדנים חד-שבטיים ספציפיים לאנטיגן קרצינואמבריוני (CEA‏, CarcinoEmbryonic Antigen) ומוצינים (Mucins) של שלפוחית השתן. הבדיקה מאושרת לשימוש מסחרי, מתאפיינת על ידי סגוליות ורגישות של 79 אחוזים ו-86 אחוזים בהתאמה, ואינה מושפעת ממצבים שפירים או מהתערבות בשלפוחית.

בדיקת FISH

בדיקה ציטולוגית המתבססת על FISH לסימון DNA‏ (DeoxyriboNucleic Acid) שנבחר בקפידה לזהות אזורים בכרומוזומים (Chromosomes) המעורבים בהתפתחות ממאירות אפיתל דרכי השתן. זיהוי אנאופלואידיות (Aneuploidy) בכרומוזומים 3, 7 ו-17 משולבים בבדיקת אזור ה-9q21.

נתונים מצטברים הראו שרגישות הבדיקה בהשוואה לציטולוגיה:

• 19 אחוזים לעומת 58 אחוזים בגידול בדרגת ממאירות נמוכה
• 50 אחוזים לעומת 77 אחוזים בדרגה בינונית
• 71 אחוזים לעומת 96 אחוזים בדרגה גבוהה
• במקרי Carcinoma in situ ציטולוגיה מאבחנת 67 אחוזים מהמקרים ואילו ה-FISH ‏100 אחוזים מהמקרים
  

יתרונות הבדיקה היא אבחון השינויים הכרומוזומליים לפני התפתחות הסרטן ואבחון מקרים שנויים במחלוקת לאחר בדיקה ציטולוגית חשודה, כיוון שבדיקה זו אינה מושפעת ממצבים שפירים.

סמנים ביולוגיים בהערכת סיכון לשאת השלפוחית

במחקר שבוצע בעובדים שנחשפו ל-Benzidine, נצפה שמספר סמנים ביולוגיים בשתן יכולים לעזור בהערכת הסיכון ללקות בשאת השלפוחית. בדיקה חיובית מקדימה הימצאות של נגע הנצפה בציסטוסקופיה ב-15 עד 33 חודשים. פרופיל (Profile) הסמן עוזר בהחלטה על סוג ועל תדירות המעקב אחר עובדים אלה.

הדמיה

על-קול

זיהוי של נגע בשלפוחית בבדיקת על-קול תלוי בגודלו ובמקומו. נגעים קטנים מ-0.5 סנטימטרים הממוקמים בצוואר השלפוחית או בכיפה קשים לאבחון, בעוד 95 ש-אחוזים מהנגעים הגדולים יותר הממוקמים בדפנות הצדדיים או בדופן האחורי מאובחנים בבדיקה זו.

נגע בשלפוחית נראה כמסה אינטרמורלית (Intramural mass) או אזור עם עיבוי של הדופן, ובבדיקת דופלר (Doppler) ניתן לראות זרימת דם מוגברת. מידת החדירה של הגידול לדופן השלפוחית לא ניתנת לקביעה על פי בדיקת על-קול‏.

טומוגרפיה ממוחשבת

מיפוי דרכי שתן בטומוגרפיה ממוחשבת הוא פרוטוקול תלת-שלבי הכולל סריקה בלי חומר ניגוד ובהמשך סריקה עם חומר ניגוד בשלב מיפוי הכליות ובמיפוי דרכי השתן.

טומוגרפיה ממוחשבת מחליפה יותר ויותר את הפיאלוגרפיה התוך-ורידית (IVP‏, IntraVenous Pyelogram) בבירור Hematuria, ומהווה את בדיקת הבחירה לאיתור נגעים במערכת השתן התחתונה והעליונה. בעזרת שחזורים (Reconstructions) ממוחשבים ניתן לבצע חתכים אורכיים ורוחביים המדגימים את מערכת האיסוף לכל אורכה.

היכולת של טומוגרפיה ממוחשבת לזהות גידולים בשלפוחית היא מוגבלת, ובפרט בנגעים קטנים ושטחיים. מכיוון שגידולים אלה נפוצים מאוד בשלפוחית, ציסטוסקופיה עדיין מחויבת בבירור החולה הסובל מ-Hematuria. אם אין ממצא מחשיד במערכת השתן העליונה או גורמים מחשידים נוספים אין צורך באורטרוסקופיה (Ureteroscopy).

פיאלוגרפיה תוך-ורידית

בעבר שימשה הפיאלוגרפיה התוך-ורידית כבדיקת הדמיה הנבחרת בבירור של Hematuria או בכל החולים עם תסמינים המחשידים לשאת שלפוחית השתן. במאה ה-21, היא מתבצעת במקרים שבהם לא ניתן לבצע טומוגרפיה ממוחשבת.

נגע גדול יופיע כפגם מילוי. חסימת שופכן על ידי גידול בשלפוחית מהווה רמז לגידול חודר שריר בשלפוחית, והיא קשורה על פי רוב לפרוגנוזה רעה.

צילומים נסיגתיים (Retrograde)

יש לבצע צילומים נסיגתיים בגישה אנדוסקופית (Endoscopic) אם הטומוגרפיה הממוחשבת או הפיאלוגרפיה התוך-ורידית לא בוצעו עקב רגישות לחומר ניגוד או אי ספיקת כליות, או אם המערכת העליונה לא הודגמה כיאות בצילומים אלה.

מצב נוסף שבו אנו משתמשים בבדיקה זו הוא במקרים בהם הבדיקה הציטולוגית חיובית ואין ממצא בשלפוחית.

ציסטוסקופיה ואורטרוסקופיה

כל חולה עם חשד להימצאות גידול בשלפוחית חייב לעבור בדיקת ציסטוסקופיה. בדיקה זו מתבצעת באמצעות Endoscope קשיח או גמיש, ומאפשרת סריקה נאותה של כל אזורי השלפוחית. אם נראה נגע חשוד, יש לבצע בדיקה דו-ידנית וכריתה אנדוסקופית בהרדמה. כשיש חשד ל-Carcinoma in situ, יש לקחת בנוסף על כך גם ביופסיות אקראיות מרירית השלפוחית. פעולה דומה מתבצעת גם במערכת המאספת העליונה באמצעות Ureteroscope.

ציסטוסקופיה פלואורסצנטית (Fluorecent)

רגישות הבדיקה הציסטוסקופית אינה מושלמת וישנם נגעים שלא נראים בשלבים הראשונים. נגזרות Porphyrin כדוגמת ALA-5 ‏(5-AminoLevulinic Acid)‏ מצטברות ביתר ברקמה גידולית ובהארה באור כחול. ה-Porphyrin פולט אור אדום העוזר לאבחון נגעים ממאירים שלא נצפים בציסטוסקופיה רגילה.

בשימוש בטכנולוגיה זו, כמעט כל הנגעים הפפילריים (Papillary) הקטנים וכשליש מנגעי ה-Carcinoma in situ שלא מאובחנים בציסטוסקופיה, ניתנים לזיהוי.

ציסטוסקופיה וירטואלית (Virtual)

פנאומו-אנדוסקופיה וירטואלית (Virtual pneumo-endoscopy) בעזרת טומוגרפיה ממוחשבת מזהה גידולים בדרכי השתן בדיוק רב. ייתכן שבעתיד בדיקה זו תהיה בשימוש קליני נרחב.

בדיקות סקר לאבחון מוקדם

למרות שמעולם לא בוצע מחקר פרוספקטיבי אקראי לבדיקת יעילותו של סקר לגילוי מוקדם של שאת השלפוחית, בוצעו שני מחקרי סקר גדולים באוכלוסייה הכללית: האחד על ידי Messing וחבריו (בדרום מרכז Winsonsin)‏ והשני על ידי Britton וחבריו ב-Leads, אנגליה.

במחקרים אלה החולים נבדקו להימצאות Hematuria מיקרוסקופית על יד ערכה ביתית רב פעמית (15-10 בדיקות לכל חולה). כשבדיקה אחת הייתה חיובית, החולה עבר בירור אורולוגי מלא לגילוי שאת אפיתל המעבר.

תוצאות המחקר היו דומות בשתי העבודות: בכ-20 אחוזים מהאוכלוסייה נצפתה Hematuria מיקרוסקופית לפחות פעם אחת, ומתוכם לכ-6–8 אחוזים מהנבדקים נמצאה שאת אפיתל המעבר, כלומר: בכ-1.2 אחוזים מהמשתתפים בסקר נמצא הגידול.

בהמשך, הושוותה קבוצת החולים שסבלו מגידול בסקר בדרום מרכז Wisconsin לחולים מעל גיל 50 מ-Wisconsin כולה שאובחנו בשנים אלה לאחר אירוע של Hematuria גלויה. החוקרים הראו שאף על פי שהיחס בין גידולים בדרגת ממאירות נמוכה לגבוהה נשמר בשתי הקבוצות, יותר ממחצית הגידולים בדרגת ממאירות גבוהה בקבוצה שלא עברה בדיקת סקר אובחנו מאוחר מדי, כשהגידול הפך לפורץ את הדופן או מעבר לה, כלומר: בדיקת הסקר אבחנה את הגידולים בדרגת ממאירות גבוהה בשלב מוקדם יותר. לא מפתיע שבקבוצה זו התמותה והתחלואה פחתה באופן משמעותי, כיוון שהטיפול בגידול שטחי יעיל יותר ופולשני פחות.

טיפול

SUMMARY

●The presence of otherwise unexplained hematuria frequently denotes urinary tract cancer in individuals over the age of 40 until proven otherwise (algorithm 1). Flexible cystoscopy and urine cytology are the initial steps in making the diagnosis. Transurethral resection of bladder tumor (TURBT) along with examination under anesthesia is required in order to determine histology, depth of invasion, and potential involvement beyond the bladder. Bladder biopsies of normal-appearing mucosa are required in patients with an otherwise unexplained positive urine cytology. (See 'Diagnosis' above.)

שאתות ראשוניים ללא מעורבות השריר (Ta ו-T1) בדרך כלל מטופלים ראשונית ב-TURBT‏ (Trans Urethral Resection of Bladder Tumour). חולים הנמצאים בסיכון של חזרת הסרטן ו/או התקדמות הסרטן, יזדקקו לטיפול תוך שלפוחיתי. כל החולים נמצאים בסיכון להישנות הסרטן בשלפוחית ובכל מקום אחר ב-Urothelium, ויש צורך במעקב ארוך טווח לאחר טיפול התחלתי.

כריתת שלפוחית רדיקלית (Radical cystectomy) עם הטיה אורינרית (Urinary diversion) היא טיפול הבחירה בחולים עם מעורבות שריר.

טיפול כימותרפי נאואדג'ובנטי (Neoadjuvant) על בסיס Cisplatin משפר הישרדות כללית ויש לשקול אותו בחולים מתאימים.

על אף שהטיפול האדג'ובנטי הכימותרפי לא הוכח מחקרית (מחקרים אקראים), הוא יכול להיות בעל תפקיד לאחר ציסטקטומיה בחולים עם סיכון גבוה לקרצינומה אורותליאלית חודרנית אשר אחרת הם מועמדים לכימותרפיה, על אף שנקודת מבט זו שנויה במחלוקת לאור המחקרים הקליניים האקראיים שפורסמו.

חולים אשר לא מסוגלים או לא מוכנים לעבור כריתת שלפוחית רדיקלית עם הטיה אורינרית במקרה של סרטן עם מעורבות שריר, טיפול ב-TURBT בשילוב עם הקרנות וכימותרפיה יכול להוות חלופה בגישה שמרנית.

חולים עם סרטן עם מעורבות שריר ובלוטות לימפה אזוריות מוגבלות לאזור האגן (N3-N1), אך ללא מעורבות בלוטות לימפה מרוחקות יותר או באיברים אחרים, ניתן לטפלם בשישה מחזורי טיפול כימותרפי מבוסס Cisplatin ולאחריו כריתת שלפוחית או טיפול משולב

טיפול משולב כימותרפי [מבוסס Platinum, כמו Methotrexate‏, Vinblastine‏, Doxorubicin ו-Cisplatin‏ (MVAC) או

Gemcitabine יחד עם Cisplatin‏ (GC)] יכול להאריך את ההישרדות ולעיתים לספק פליאציה (Palliation) של מחלה תסמינית.

טיפול אימונותרפי (Immunotherapy) במדכאי Checkpoint הוא בעל פעילות קלינית משמעותית בחולים לאחר טיפול כימותרפי והוא הטיפול המועדף בחולים אשר מחלתם התקדמה לאחר טיפול מבוסס Platinum.

טיפול כימותרפי נאואדג'ובנטי ואדג'ובנטי

סרטן שלפוחית אורותליאלי (Urothelial bladder cancer) רגיש במיוחד לשילובים כימותרפיים מבוססי Cisplatin. עובדה זו הביאה להערכה של שילוב הטיפול עם טיפול ניתוחי בחולים העוברים טיפול דפיניטיבי (Definitive) לסרטן אורותליאלי.

טיפול נאואדג'ובנטי - מחקרים קליניים אקראיים הדגימו קשר משמעותי קליני וסטטיסטי (Statistic) לטובת סרטן אפיתל המעבר-חודש שריר, אשר טופלו בכימותרפיה נאודג'ובנטית מבוססת Platinum לפני הטיפול הניתוחי של כריתת השלפוחית. גישה זו מועדפת לחוללים אשר מסוגלים לעמוד בטיפול עם כימותרפיה מסוג זה.

טיפול אדג'ובנטי - תפקידו לא בוסס עדיין (נכון ליוני 2018) על ידי מידע מספק במחקרים אקראיים והטיפול הנאואדג'ובנטי נשאר כגישה המועדפת בחולים עם סרטן אפיתל המעבר המערב את השריר. עם זאת, מידע ממחקרים אקראיים ותצפיתיים שנעשו עד כה מרמזים על כך שטיפול אדג'ובנטי יכול להוות טיפול חלופי מקובל לחולים מסוימים אשר עברו טיפול ניתוחי של כריתת שלפוחית רדיקלית ללא טיפול נאואדג'טבנטי.

דעה זו הושפעה על ידי תקופת ההישרדות החופשיה מהתקדמות המחלה שתוארה ב-European Organisation for Research and Treatment of Cancer‏ (EORTC)‏. מחקר EORTC 30994 לא הדגים יתרון משמעותי סטטיסטית מבחינת הישרדות וכן הדגים כי תת-הקבוצה של חולים שהרוויחו מטיפול כימחותרפי אדג'ובנטי היו אלו ללא פיזור בבלוטות לימפה (Sternberg CN, Skoneczna I, Kerst JM, Albers P, Fossa SD, Agerbaek M, Dumez H, de Santis M, Théodore C, Leahy MG, Chester JD, Verbaeys A, Daugaard G, Wood L, Witjes JA, de Wit R, Geoffrois L, Sengelov L, Thalmann G, Charpentier D, Rolland F, Mignot L, Sundar S, Symonds P, Graham J, Joly F, Marreaud S, Collette L, Sylvester R, European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Cancers Group, Groupe d'Etude des Tumeurs Urogénitales, National Cancer Research Institute Bladder Cancer Study Group, National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, German Association of Urologic Oncology. Immediate versus deferred chemotherapy after radical cystectomy in patients with pT3-pT4 or N+ M0 urothelial carcinoma of the bladder (EORTC 30994): an intergroup, open-label, randomised phase 3 trial.Lancet Oncol. 2015;16(1):76. Epub 2014 Dec 119). הדבר העלה את השאלה האם טיפול כימותרפי אדג'ובנטי מפצה על הטיפול הניתוחי הלא מספק.

Opponents of the routine use of adjuvant chemotherapy have noted the risk of case selection bias and the lack of central pathology review in the reporting of nonrandomized and observational studies that have recently gained prominence in the medical literature and that have sometimes been reported as a replacement for randomized trial data. (See "Adjuvant chemotherapy for muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder".)

בהתבסס על פעילות מדכאי ה-Checkpoint במחלה גרורתית, ישנם מספר מחקרים הנמצאים כעת בפאזה (Phase) התחלתית המעריכים את התועלת בגישות אימונותרפיות (Immunotherapies) חדשות הניתנות לפני הניתוח או במשלב עם הקרנות בטיפול של סרטן חודר שריר. גישות אלו מצריכות התייחסות כאל מחקריות בעת זו.

טיפול משולב לשימור שלפוחית השתן

???לחולים עם סרטן חודר שריר אשר אינם מועמדים לכריתת השלפוחית הטיפול המשולב כולל TURBT מרבי, הקרנות וכימותרפיה???

גישת טיפול משולב לשימור השלפוחית כוללת TURBT מרבי, הקרנות וכימותרפיה מהוות אפשרות לחולים עם מעורבות שריר ואשר אינם מועמדים לניתוח כריתה רדיקלית ולאלו אשר מעדיפים לשמר את השלפוחית. גישה זו יכולה לשמר את השלפוחית ואת תפקודה תוך סיפוק ריפוי או שליטה ארוכת טווח במחלה בחולים שנבחרו בקפידה .

גישת שימור השלפוחית מצריכה מעקב זהיר אחר הטיפול העוקב אחר חזרה מקומית ואחר התפתחות סרטן אורותליאלי חדש. חולים אשר לא הצליחו להגיע לתגובה מלאה ולאלו עם חזרה של המחלה המערבת את השריר, ההתוויה היא לכריתת שלפוחית מצילה (Salvage).

גישות אחרות ה"חוסות" על השלפוחית (Bladder-sparing):

רוב החולים עם סרטן השלפוחית יעדיפו לשמר את השלפוחית שלהם במידת האפשר. למרות זאת, המטרה העיקרית היא ריפוי הסרטן, כאשר שימור הלפוחית היא מטרת משנית, בעיקר בחולים הצעירים והחסונים יותר?!?.

- TURBT רדיקלי היה בשימוש בחולים נבחרים עם גידולים ראשוניים קטנים [≤T1b, דרגה T2 קלינית, ללא קרצינומה in situ, גידול ממוקם בשלפוחית באיזור שבו ניתן לבצע כריתה נרחבת מספיק לתוך השומן שסביב השלפוחית (לא כיפת השלפוחית או הקיר האחורי)] [13]

- כריתת שלפוחית חלקית היא אפשרות חלופית לחולים עם גידול עם מאפיינים דומים, מלבד כיפת השלפוחית או הקיר האחורי, על אף ששני ההליכים מותווים במספר מצומצם של חולים. כריתת שלפוחית חלקית היא טיפול הבחירה באדנוקרצינומה אורכאלית (Urachal)

- בחירת החולים היא חשובה מאוד. לחולים עם היסטוריה מרובה של TURBT, כימותרפיה משולבת הקרנות יכולה להביא לחולה תסמיני מאוד עם תסמיני שלפוחית משמעותיים ואי נוחות לאחר הטיפול הנגרמת מדלקת, הצטלקויות קודמות והרס מקומי

מעקב לאחר הטיפול:

הגישה המיטבית לאחר טיפול אינה מוגדרת היטב. אסטרטגית המעקב לאחר טיפול דפיניטיבי (Definitive) צריכה לקחת בחשבון את גישת הטיפול.

- כריתת שלפוחית - שינויים מטאבוליים (Metabolic) כולל שינויים אלקטקוליטאריים (Electrolyte) וחמצת הם שינויים שכיחים, וחולים עם מחלת כליות כרונית ואורופתיה (Uropathy) חסימתית נמצאים בסיכון גבוה יותר. חמצת כרונית היא גורם סיכון ל-Osteopenia ו-Osteoporosis, כך שמעקב רגיל יכול לזהות חולים הנמצאים בסיכון להתערבות פרמקולוגית.

המעקב של החולים שעברו כריתת שלפוחית כולל בדיקות מעבדה (ציטולוגיה בשתן, תפקודי כבד וכיליה ואלקטרוליטים) כל שלושה חודשים בשנה הראשונה, וכל שישה חודשים בשנה השנייה ובשנה השלישית ולאחר מכן אחת לשנה עד לחמש שנים. לאחר חמש שנים, הבדיקות ייעשו לפי התוויה קלינית.

טווח הזמנים בין בדיקות המעבדה לבדיקות ההדמיה יכול להשתנות לפי מצב מעורבות בלוטות הלימפה (Lymph nodes) בעת הניתוח. אם הייתה מעורבות בלוטות לימפה, יש לבצע סריקה הדמייתית מידי שלושה עד שישה חודשים. במידה ולא הייתה מעורבות בלוטות לימפה, הסריקות ההדמייתיות יכולות להיות מבוצעות מידי 6 עד 12 חודשים.

- גישה משולבת:

גישה משולבת לשימור השלפוחית מצריכה מעקב זהיר לאחר הטיפול אחר עדות להישנות מקומית ואיתור סרטן אורותליאלי חדש. לחולים אשר לא השיגו הפוגה מלאה ולאלו עם חזרת המחלה עם מעורבות שריר, ההתוויה היא לכריתת שלפוחית 'מצילה' (Salvage).

מחלה גרורתית:

התקדמות בטיפול הקרצינומה האורותליאלית (TCC) תוך שימוש שילובים מבוססי Cisplatin הביאו לשיפור בהישרדות בסוף שנות ה-80 של המאה הקודמת, אך התקדמות נוספת הייתה מוגבלת עד אשר פותחו טיפולים אימונותרפיים (Immunotherapy): מדכאי ה-Checkpoint.

כימותרפיה:

כימותרפיה מבוססת Platinum היא הגישה הראשונית ההמועדפת כטיפול מערכתי בחולים עם מחלה גרורתית. לחולים עם מחלה גרורתית המוגבלת לבלוטות הלימפה יש הישרדות טובה בהרבה מאשר חולים עם מחלה גרורתית באיברים אחרים (ריאות, כבד ועצמות בעיקר). חלק קטן מהחולים עם גרורות מרוחקות בבלוטות או ריאות יכולים להירפא על ידי שילוב כימותרפי.

שילובים מרובים מבוססי Cisplatin הם בעלי פעילות נוגדת סרטן, ושילוב של Methotrexate‏, Vinblastine‏, Doxorubicin‏ ו-Cisplatin‏ (MVAC) היה הקו הראשון במשך שני עשורים. בעשור השני של המאה ה-21, שינויי מינונים הפכו נפוצים יותר, בעיקר בשימוש משלב ה-Dose-dense MVAC, משנית לירידה ברעילות. שילוב של תרופות מאוד פעילות, הרכבים חדשים הביאו לפיתוח Gemcitabine עם Cisplatin ‏(GC), אשר הוא בעל פעילות דומה ל-MVAC. תוספת תרופה שלישית, Paclitaxel, להרכב GC, לא הדגים עליונות משמעותית.

על אף שמספר משמעותי של חולים הדגימו תגובה אובייקטיבית לטיפול הקו הראשון, הרוב המכריע התקדם במחלתו. אימונותרפיה עם מדכאי Checkpoint היא הגישה המועדפת לחולים שמחלתם התקדמה במהלך או לאחר הטיפול הכימותרפי הראשוני. תרופות פעילות אשר לא נכללו בטיפול הראשוני, יכולו להיות בעלות פעילות בחלק מהחולים ויכולות להיות בשימוש בחולים שלא הגיבו לאימונותרפיה.

אימונותרפיה:

פיתוח מדכאי Checkpoint

Immunotherapy — The development of checkpoint inhibitors targeting the programmed cell death-1 protein (PD-1) or its ligand (PD-L1) has led to the evaluation of these agents in the treatment of metastatic or advanced urothelial carcinoma. These agents are now the preferred therapy for patients who have progressed during or after platinum-based chemotherapy. Approved checkpoint inhibitor immunotherapy agents include pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, and durvalumab. (See "Treatment of metastatic urothelial cancer of the bladder and urinary tract", section on 'Immunotherapy' and "Treatment of metastatic urothelial cancer of the bladder and urinary tract", section on 'Second-line immunotherapy'.)

Primary tumor — In patients who have metastatic disease at presentation, the primary tumor can sometimes contribute significant morbidity and may be associated with shortened overall survival.

Palliative therapy may minimize the impact of the primary tumor on quality of life; transurethral resection of bladder tumor (TURBT), cystectomy, and palliative radiation therapy have a role [14-17].

בחולים אשר טופלו בעבר לסרטן כיליה (Renal cell carcinoma), ההישרדות הכללית הייתה ארוכה יותר ונצפו פחות תופעות לוואי בדרגות 3–4 עם Nivolumab מאשר עם Everolimus.

Among patients with previously treated advanced renal-cell carcinoma, overall survival was longer and fewer grade 3 or 4 adverse events occurred with nivolumab than with everolimus.

(Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma R.J. Motzer, B. Escudier, D.F. McDermott, S. George, H.J. Hammers, S. Srinivas, S.S. Tykodi, J.A. Sosman, G. Procopio, E.R. Plimack, D. Castellano, T.K. Choueiri, H. Gurney, F. Donskov, P. Bono, J. Wagstaff, T.C. Gauler, T. Ueda, Y. Tomita, F.A. Schutz, C. Kollmannsberger, J. Larkin, A. Ravaud, J.S. Simon, L.-A. Xu, I.M. Waxman, and P. Sharma, for the CheckMate 025 Investigators*)

The new england journal of medicine n engl j med 373;19 nejm.org November 5, 2015 1803 established in 1812 November 5, 2015 vol. 373 no. 19

Findings Between March 9, 2015, and Oct 16, 2015, 270 patients from 63 sites in 11 countries received nivolumab, and 265 were evaluated for activity. Median follow-up for overall survival was 7·00 months (IQR 2·96–8·77). Confi rmed objective response was achieved in 52 (19·6%, 95% CI 15·0–24·9) of 265 patients. Confi rmed objective response was achieved in 23 (28·4%, 95% CI 18·9–39·5) of the 81 patients with PD-L1 expression of 5% or greater, 29 (23·8%, 95% CI 16·5–32·3) of the 122 patients with PD-L1 expression of 1% or greater, and 23 (16·1%, 95% CI 10·5–23·1) of the 143 patients with PD-L1 expression of less than 1%. Grade 3–4 treatment-related adverse events occurred in 48 (18%) of 270 patients—most commonly grade 3 fatigue and diarrhoea, which each occurred in fi ve patients. Three deaths were attributed to treatment (pneumonitis, acute respiratory failure, and cardiovascular failure). Interpretation Nivolumab monotherapy provided meaningful clinical benefi t, irrespective of PD-L1 expression, and was associated with an acceptable safety profi le in previously treated patients with metastatic or surgically unresectable urothelial carcinoma.

Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial Padmanee Sharma, Margitta Retz, Arlene Siefk er-Radtke, Ari Baron, Andrea Necchi, Jens Bedke, Elizabeth R Plimack, Daniel Vaena, Marc-Oliver Grimm, Sergio Bracarda, José Ángel Arranz, Sumanta Pal, Chikara Ohyama, Abdel Saci, Xiaotao Qu, Alexandre Lambert, Suba Krishnan, Alex Azrilevich, Matthew D Galsky

פרוגנוזה

נתוני המחקר באוכלוסיית Wisconsin שתואר לעיל תומכים בהנחה שקיים יתרון פרוגנוסטי (Prognostic) לחולים בהם גילוי הגידול התבצע מוקדם. נראה שלפחות באוכלוסיות עם סיכון גבוה יש טעם לשקול בדיקות סקר.

קישורים חיצוניים

• שאת אפיתל המעבר: אבחון, סמנים וגילוי מוקדם, מדיקל מדיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר גיא הידש - המחלקה לאורולוגיה, המרכז הרפואי הדסה עין כרם, ירושלים, פרופ' עפר נתיב - המחלקה לאורולוגיה, המרכז הרפואי בני ציון, חיפה

פורסם בכתב העת Urology Updates, ספטמבר 2008, גיליון מס' 2, מדיקל מדיה