פסוריאזיס - ספחת - טיפולים חדשים - 2021 - Psoriasis - novel therapies

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

תרופות לטיפול בפסוריאזיס
'
יוצר הערך	פרופסור יובל רמות

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – ספחת

פסוריאזיס היא מחלת עור דלקתית כרונית שכיחה, הפוגעת ב-2%-3% מהאוכלוסייה בעולם המערבי, כולל בישראל, לפי הערמת אלה, סובלים כעם מפסוריאזיס בארץ כ-250,000 חולים. כ-85% מהחולים סובלים מפסוריאזיס רובדית, הצורה השכיחה ביותר של המחלה, המתבטאת בפריחה מודמת, בצבע אדום ומכוסה קשקש, המערבת בעיקר את החלקים המיישרים של הגפיים, את הגו ואת הקרקפת. עם זאת, קיימות צורות נוספות של המחלה, היכולה להתבטא בנגעים מוגלתיים, מעורבות של אזורי קפלים או כפות הידיים והרגליים, או מצב קשה של דלקת של כל העור המדמה כוויה מפושטת (פסודיאזיס אריתרודרמית).

רוב החולים יסבלו ממחלה קלה יחסית, שבה שטח הגוף המעורב אינו עלה על 10%-5%, אך כ-20% מהחולים יסבלו ממחלה בדרגה ביטנית-קשה. מחלה בדרגת חומרה כזו עלולה לגרום לנזק ממשי באיכות החיים של המטופלים לפגוע בחיי החברה והחיים המקצועיים שלהם. הדבר עלול להביא לשכיחות גבוהה של תסמיני דיכאון, חרדה והסתגרות חברתית בקרב המטופלים. בנוסף, כ-20% מחולי הפסוריאזיס סובלים ממעורבות של המפרקים, דבר העלול להביא לפגיעה תפקודית, וכן נמצאה שכיחות רבה יותר בקרב החולים של מחלות קרדיו-ווסקלריות, סוכרת והתסמונת המטבולית.

פסוריאזיס היא מחלה כרונית, שאינה ניתנת לריפוי. בנוסף, לאורך שנים רבות, הטיפולים הקיימים למחלה היו מוגבלים מאוד מבחינת יעילות ולוו פעמים רבות בתופעות לוואי משמעותיות. הדבר הביא לבך שחולים רבים, במיוחד בדרגת החומרה הקשה יותר של המחלה, נזקקו לאשפוזים ממושכים שהביאו לפגיעה משמעותית באיכות חייהם. עם זאת, ב-20 השנים האחרונות חלה פריצת דרך מדעית משמעותית, אשר אפשרה הבנה מעמיקה יותר של מנגנוני המחלה, והדבר אפשר ייצור של תרופות מכוונות נגד הציטוקינים האחראים למחלה. תרופות אימוניות חדשות אלה מאפשרות כיום להביא לעור כמעט נקי ברוב המטופלים, עם מיעוט יחסי של תופעות לוואי. מטרת מאמר קצר זה היא לסקור את ההתפתחות בתחום הטיפולים כפסוריאזיס לאור התקדמות הבנתנו את המנגנונים העומדים בבסיס המחלה.

הפתוגנזה של פסוריאזיס

במשך שנים רבות. פסוריאזיס נתפסה כמחלת עור שמקורה באפידרמיס, השעה האפיתליאלית החיצונית של העור, ונגרמת כתוצאה מהתחלקות מואצת של תאים ופגיעה בהתמיינות התקינה שלהם. לכן, מטרת הטיפולים שניתנו לחולים הייתה להקטין את התחלקות התאים ולייצב את התמיינותם. לצורך כך, נעשה שימוש בנגזרות רטינואידיות כדוגמת אציטרטין (נאוטיגזון), וכן שימוש במתותרקסט.

המהפכה בהבנת מנגנוני המחלה התרחשה לפני כ-40 שנה, כאשר טיפול בציקלוספודין, אשר ניתן כתחילה כטיפול לדלקת מפרקים בחולי פסוריאזיס, הביא באופן מפתיע לשיפור משמעותי גם מבחינה עורית. מחקר זה ומחקרים נוספים הוכיחו למעשה כי הבסיס למחלה אינו באפידרמיס, אלא במערכת החיסון, וספציפית קשור לתאי T‏.

אנו יודעים כי הבסיס להתפתחות המחלה הוא תאים דנדריטיים בעור, אשר משופעלים בתחילת התהליך הדלקתי להפרשה של ציטוקינים דלקתיים, כדוגמת 12-TNF-a, IL-1, IL-6, IL ו- 23-IL, ציטוקינים אלה מביאים לשפעול של תאי T, ובמיוחד תאי T-helper מסוג +CD4, והתמיינותם לתאים מסוג th17 ותאי T helper נוספים, כגון תאי th17. נודעת חשיבות רבה לתאים מסוג th17, המפרישים מגוון ציטוקינים, הכוללים IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 ו-TNF. הפרשת ציטוקינים אלה מביאה להסננה של העור בנויטרופילים, לשפעול דלקתי של הקרטינוציטים באפידרמיס ולשגשוג של כלי דם. תרשים 1 מסכם את הציטוקינים המרכזיים הלוקחים חלק בתהליך המחלה והטיפולים הביולוגיים המכוונים ספציפית כנגד ציטוקינים אלה.

תרשים 1 - הציטוקינים המרכזיים הלוקחים חלק בתהליך המחלה והטיפולים הביולוגיים המכוונים ספציפית נגד ציטוקינים אלה

טיפולים פומיים לפסוריאזיס

הניסיון הרב ביותר בטיפול בפסוריאזיס קיים עם תרופות פומיות, המכונות הטיפולים הקונבציונליים לפסוריאזיס (טבלה 1)‏. מתותרקסט נחשבת לתרופת הבחירה בקבוצה זו של תרופות. גם משום שהיא יעילה בנוסף לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית. התרופה ניתנת פעם בשבוע, אך דורשת ניטור תכוף אחר תופעות לוואי וכן ישנו חשש מהתפתחות פיברוזיס כבדי בשימוש ממושך. ציקלוספורין היא תרופה יעילה ומהירה לטיפול בפסוריאזיס, אך בשל החשש מהתפתחות תופעות לוואי. ובעיקר חשש מהתפתחות של יתר לחץ דם ומפגיעה כלייתית שיכולה לעתים להיות בלתי הפיכה, השימוש בתרופה מוגבל לתקופה של עד שנה, וברוב המקרים התרופה משמשת כ"גשר" עד התחלת השימוש בתרופות אחרות המיועדות לשימוש לתקופה ממושכת יותר. הנגזרת של ויטמין A, אציטרטין (נאוטיגזון), היא רטינואיד מונו-ארומטי מדור שני, אשר משמשת לטיפול בפסוריאזיס, רעילה במיוחד בשילוב עם פוטותרפיה. השימוש בתרופה בנשים בגיל הפריון מוגבל בשל טרטוגניות המחייבת הימנעות מכניסה להיריון למשך שלוש שנים מתום הטיפול בתרופה (ראו טבלה 1).

טבלה 1 - תרופות פומיות לטיפול בפסוריאזיס

תרופה	מינון	תופעות לוואי שכיחות	תופעות לוואי נדירות
מתותרקסט (Methotrexate)	15-25 מיליגרם פעם בשבוע	פגיעה כבדית, כאב ראש, בחילה, איבוד שיער, היפראוריצמה	פניעה כלייתית, פיברוזיס כבדי או ריאתי, ציטופניה
ציקלוספרין A ‏(Cyclosporine)	3-5 מיליגרם/קילוגרם ליום	פגיעה כלייתית, תשערות יתר, יתר לחץ דם, רעד, היפרפלסיה של החניכיים, היפרליפידמיה	סרטן שד, היפרגליצמיה
אציטרטין (נאוטיגזון) (Acitretin)	10-30 מיליגרם ליום	היפרליפידמיה, רגישות לאור, יובש בעור ובריריות, הידללות שיער	עליה בלחץ תוך־גולגלתי, כאבי מפרקים. פגיעה בכבד, דיכאון
אפרמילסט (Apremilast)	30 מיליגרם פעמיים ביום	נדודי שינה, שלשול	איבוד משקל, דיכאון

טיפול פומי חדש יחסית לטיפול בפסוריאזיס הוא אפרמילסט, המעכב פוספודיאסטרז 4 ומוביל לעליה ברמות cAMP בתאים. הדבר מביא לעיכוב גורם השעתוק NFkB ולירידה בביטוי של ציטוקינים דלקתיים הלוקחים חלק בפסוריאזיס, כדוגמת IL-12 ,TNF ו-IL-23. תרופה וו יעילה גם לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית. התרופה בטוחה יחסית, ותופעות הלוואי השכיחות הן גסטרואינטסטינליות, שברוב המקרים אינן מצריכות את הפסקת התרופה. תרופות פומיות נוספות לטיפול בפסוריאזיס שנמצאות בפיתוח כוללות נגזרות של חומצה פומרית (מעבר לפומדרם, שנמצאת בשימוש שנים רבים בגרמניה, אך אינה זמינה בישראל) וכן מעכבי JAK.

הבעיה המרכזית של התרופות הקונבציונליות היא שהן אינן ספציפיות לתהליכים הדלקתיים המביאים להתלקחות המחלה, ולכן מעבר לפרופיל בטיחות נמוך, היעילות שלהן נמוכה. התרופות מביאות לירידה ב-PASI (מדד לחומרת המחלה המשקלל את שטח הגוף המעורב ואת חומרת הנגעים) של 75% (PAS175) בכ-30%-40% מהחולים בממוצע. כניסת התרופות הביולוגיות הביאה לשינוי משמעותי ביעילות הטיפולים, ולתפיסה שונה של המטרות הטיפוליות.

התרופות הביולוגיות לטיפול בפסוריאזיס

הקבוצה הוותיקה ביותר של טיפולים ביולוגיים לפסוריאזיס כוללת מולקולות שמטרתן למנוע את השפעול והגיוס של תאי T. אלפספט הייתה התרופה הראשונה מקבוצה זו שאושרה לשימוש בפסוריאזיס. תרופה זו היא חלבון מאוחה (Fusion protein) בין 3־(lymphocyte function-associated antigen (LFA ו- Ig-1, הנקשר למולקולות CD2 על שטח פני תאי T, ובכך מונע את שפעולם. עם השנים, תרופה זו הפכה להיות בעלת היעילות הנמוכה ביותר בהשוואה לטיפולים הביולוגיים החדשים, ולבסוף הוצאה מהשוק. אפליזומב אושרה לשימוש בחולי פסוריאזיס באותה שנה שבה אושרה אלפספט, והיא נוגדן מונוקלונלי מואנש מסוג IgG1, המכוון כנגד CD11a, תת-יחידה של 1-LFA. היעילות של אפליזומב אמנם הייתה גבוהה משל אלפספט, אן לאחר התחלת השיווק של התרופה החלו להצטבר דיווחים על התפתחות של לויקואנצפלופתיה רב מוקדית מתקדמת (Progressive multifocal leukoencephalopathy), זיהום נדיר ומסוכן של מערכת העצבים המרכזית על ידי נגיף ה-JC. בעקבות דיווחים אלה, שיווק התרופה הופסק בשנת 2009 על ידי החברה.

את הטיפולים הביולוגיים הנמצאים בשימוש לטיפול בפסוריאזיס ניתן לחלק לביולוגיים השייכים לדור הראשון, אשר כוללים את מעכבי ה-TNF אטנרספט, אינפליקסימב ואדלימומב (טבלה 2). החל משנת 2009 החלו להתפתח הטיפולים הביולוגיים השייכים לדור השני, וכוללים נוגדנים המכוונים כמד מסלול ה־IL-23/Th17. טיפולים אלה טללים את התרופות אוסטקינומב, סקוקינומב, איקסקיזומב וגוסלקומב (ראו טבלה 2).

טבלה 2 - סיכום התרופות האימונוביולוניות המאושרות בארץ לפסוריאזיס

שם התרופה	צורת מתן התרופה	מינון	תדירות הטיפול	אורך הטיפול
נוגדי TNF
אטנרספס (Etanercept)	זריקה תת עורית	50 מיליגרם פעמיים בשבוע למשך 3 חודשים ואחר כך 50 מיליגרם פעם בשבוע		המשכי
אינפליקסימב (Infliximab)	עירוי תוך ורידי	5 מיליגרם לקילוגרם	שבוע 6,2,0, ובהמשך כל 8 שבועות	טקסט התא
אדלימומב (Adalimumab)	זריקה תת עורית	80 מיליגרם פעם ראשונה	40 מיליגרם שבוע לאחר הזרקה הראשונה. בהמשך 40 מיליגרם מדי שבועיים
נוגד 12-IL-23/IL
אוסטקינומב (Ustekinumab)	זריקה תת עורית	עד 100 קילוגרם - 45 מיליגרם מעל 100 קילוגרם - 90 מילגרם	שבוע 4.0. כל 12 שבועות
נוגדי IL-17

המשכי המשכי

המשכי

המשני כל 4 שבועות 300 ס־נ פעם בשבוע למשך 5 שבושת 1אודנ פעם בארבעה שבועות זריקה תת שרית (Secukinumab)סקוקיממב המשני 80 מ־נ פעם ב-4 שבושת 160 ס־נ ח־פ, 80 מ־נ פעם בשבועיים למשך 2 ו שמשת זריקה תת שדת (Ixekizumab)איקסקיזוסב טנד 23-IL המשני 100 מ־ננל8שמשת 00 ו מ־נ בשבוע 4-10 זריקה תת שרית (Guselkumab)מסלקומב

tnf הוא ציטוקין פרו-אינפלמטורי חשוב מאוד, הלוקח חלק במספר רב של מחלות דלקתטת. חשיבותו הוכחה גם בפסוריאזיס, והוא נמצא ברמות גבוהות בעוד של החולים*. אק, נוגדי TNF מטאים להצלחה טיפולית טובה בקרב החולים. עם זאת, יש לציין ט יעילותם נמוכה משמעותית מהטיפולים הטולוגייס השייטם לדור השני, וכנראה שהם פועלים בעיקר על טי השפעה בלתי-ישטה על מסלול ה-17נ11.23/11’. מטת ההבנה ט המסלול החשוב יותר בפסוריאזיס

פורסם ב-חוברת סל הבריאות עמ' 31