כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק נוגדנים למרכיבי הגרעין - Anti nuclear antibodies
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| נוגדנים נגד גרעין התא | |
|---|---|
| Anti nuclear antibodies | |
| שמות אחרים | ANA |
| מעבדה | אימונולוגיה/סרולוגיה |
| תחום | מחלות אוטואימוניות |
 | |
| טווח ערכים תקין | מעבדות שונות משתמשות בערכי סף שונים להעריך "חיוביות" או "שליליות" של מבחן ANA. בגישה השמרנית יותר מתייחסים כבר למיהול נסיוב של 1:20 הנותן צביעה פלואורסצנטית של מרכיבי גרעין כתוצאה "חיובית". רוב המעבדות מתייחסות לסף מיהול של 1:40 ומעלה כאל תוצאה "חיובית". |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
מטרת הבדיקה
בדיקת ANA מתבצעת לסייע באבחון והערכה של מפגעים אוטואימוניים שונים כגון דלקת מפרקים שגרונתית (RA), פולימיוזיטיס, סקלרודרמה, או תסמונת Sjögren, אך משמשת בעיקר כאחד המדדים לאבחון זאבת ארגמנית מערכתית (SLE).
בסיס פיזיולוגי
מינוח: במקור הביטוי ENA או extractable nuclear antigen התייחס לחלבונים שמוצו עם saline מגרעין התא, אם כי בהמשך התברר שחלק מחלבונים אלה נמצאים גם בציטופלזמה של התא. ששת האנטיגנים העיקריים המזוהים בשיטות אימונולוגיות הם Ro ,La ,Sm ,RNP ,Scl-70 ו-Jo1, שניתן לזהות או בשיטת Ouchterlony באימונודיפוזיה, או על ידי immunoblotting. חלבונים אלה קשורים בחוזקה עם מולקולות RNA שונות, ולכן הם מוגדרים כריבונוקלאופרוטאינים. השמות שהוצמדו להם כגון Sm, Ro ו-La, נקראו על סמך 2 האותיות הראשונות בשמות המשפחה של המטופלים בהם הם התגלו לראשונה. שני החלבונים הקשורים לתסמונת Sjögren, זכו באופן בלתי תלוי לכינויים A ו-B, אך כעת הם מזוהים עם Ro ו-La, בהתאמה. דהינו, SS-A הפך Ro, ו-SS-B הפך La.
מדידת נוגדנים כנגד מרכיבי הגרעין (ANA) וכן מדידת נוגדנים כנגד אנטיגנים של גרעין התא שעברו מיצוי ב-saline והמכונים ENA, מהווים כיום מדד עיקרי באבחון SLE. יחד עם זאת, תוצאות ANA חיוביות יכולות להופיע במחלות רקמת חיבור או במחלות אוטואימוניות רבות, ואף באנשים בריאים. תת-סוגים של נוגדני ANA כוללים את anti-Smith ו-anti-ds-DNA (האופייניים ל-SLE), ונוגדנים ל-histone שמופיעים ב50-70% ממקרי SLE וב-90-95% ממקרי SLE מושרה על ידי תרופות. מושרה על ידי תרופות. נוגדנים ל-ds-DNA מוצאים ב-40-60% ממקרי לופוס, אך רק ב-0.5% מאלה ללא לופוס. דוגמאות אחרות של ANA שמוצאים בחולי SLE הן anti-U1 RNP (שמוצאים גם בסקלרודרמה), וכן נוגדנים ל-SS-A (או anti-Ro) ונוגדנים ל-SS-B (או anti La), אשר שניהם שכיחים בתסמונת Sjögren.
טכניקות שונות לביצוע בדיקת ANA
בדיקה זו יכולה להתבצע או בצביעה אימונו-פלואורסצנטית בלתי-ישירה על ידי בחינה מיקרוסקופית של הופעת צביעה של מרכיבי הגרעין של תאים הספוחים על זכוכית-נושא, או בשיטת ELISA כמותית יותר באופייה. למרות שמעבדות שונות משתמשות ב-immunoassay דוגמת ELISA, להערכת רמת ANA, הצביעה הפלואורסצנטית הבלתי-ישירה (IFA) נחשבת עדיין כ-gold standard. יש מעבדות המבצעות תחילה מבחן ELISA, ומאששות את התוצאה בעזרת מבחן פלואורסצנציה במיקרוסקופ.
בשיטת הצביעה הפלואורסצנטית, ההתרשמות היא רק מעוצמת הצביעה אלא גם מצורת הצביעה (pattern) של גרעין התא, ואמנם מקובלות 4 צורות צביעה שונות:
- צביעה הומוגנית או דיפוזית, כאשר כל הגרעין נצבע אחיד כאשר האנטיגנים הגרעיניים הם נוקלאו-פרוטאינים כ-histones, בדרך כלל מייצגת מצבים של SLE או של מחלות רקמת חיבור מעורבות (MCTDs).
- צביעה נקודתית (speckled), כאשר האנטיגנים הגרעיניים הם Sm, MA ו-RNP, אופיינית בדרך כלל ל-SLE, ו-MCTDs, ואילו כאשר הצביעה במתווה נקודתי הנוגדנים מכוונים כנגד אנטיגנים כגון scl-70, והיא אופיינית לסקלרודרמה, לפולימיוזיטיס, ל-RA ול-MCTD. כאשר צביעה גרעינית נקודתית מכוונת כנגד האנטיגן SSB/La היא אופיינית לתסמונת Sjögren.
- צביעה של הגרעינון הנמצא בתוך הגרעין (nucleolar) והיא מכוונת כנגד RNA, היא אופיינית יותר לסקלרודרמה, לפולימיוזיטיס ול-progerssive systemic sclerosis.
- צביעת צנטרומר או צביעה היקפית של הגרעין, המכוונת כנגד ds-DNA ו-ss-DNA, מוכרת באופן מסורתי כ-“LE cell antibody”, ואופינית למצבים של SLE, מצבי SLE מושרים על ידי תרופות, אך גם במחלות ראומטיות אחרות כסקלרודרמה ולמקבץ הידוע כ-CREST המייצג Calcinosis, Raynaud syndrome, Esophegeal dysmotylity, Sclerodactyly, Telangiectasia.
בעוד שכייל של 1:40 או נמוך מכך של כל סוגי ANA במקובץ נחשב תקין, הרי שבמיהולים גבוהים יותר, ובדרך כלל כאלה של 1:160 ומעלה, מצביעים על מחלה אוטו-אימונית. כך, ערכי ANA מוגברים מעידים על SLE (או על SLE מושרה על ידי תרופות) ב-80-95% מהמקרים, על תסמונת Sjögren ב-50-80% מהמקרים, על דלקת מפרקים שגרונתית (RA) ב-30-40% מהמקרים, על juvenile arthritis ב-15-30% מהמקרים, על סקלרודרמה (מפושטת ומוגבלת) ב-70 עד 90% מהמקרים, על מחלת שריר דלקתית ב-40-60% מהמקרים, על מקבץ מחלות רקמת חיבור (MCTD) בלמעלה מ-90% מהמקרים, ועל תסמונת Felty בה למעשה תתקבל תשובת ANA חיובית ב-100% מהמקרים.
כאמור ANA יימצאו חיוביים בעיקר בנבדקים עם מחלות אוטו-אימוניות, אך יכולים להימצא חיוביים באלה עם הדבקות טריות בפתוגנים שונים, בחולי סרטן, במחלות ריאה, במחלות מעי, המחלות הורמונאליות, במחלות עור, במחלות דם, בקשישים, או באלה אשר במשפחתם יש סיפור של מחלות ריאומטיות. ככלל ניתן להעריך ש- ANA תימצא חיובית ב-5-7% מהאוכלוסייה הבריאה. כן יש לציין שרק 11-13% מהנבדקים עם תוצאת ANA חיובית הם אלה המאובחנים עם לופוס.
תרופות שעלולות להגביר את התגובה ל-ANA ולתת תוצאה חיובית כזובה
Hydralazine (הידראלאזין) , Procainamide (פרוקאינאמיד) , Quinidine (כינידין) , Phenytoin (פניטואין) , אנטיביוטיקה ממשפחת הפניצילין והסולפונאמידים, Methyldopa (מתילדופה) , Reserpine , Phenylbutazone , Isoniazid (איזוניאזיד) , Carbamazepine (קארבאמאזפין) , Hydantoin mephenytoin , Primidone (פרימידון) , Chlorpromazine (כלורפרומאזין), Griseofulvin (גריזופולבין) , Ethosuximide (אתוסוקסימיד) ו-p-Aminosalicylic acid (לטיפול בשחפת).
נוגדנים כנגד gp-210 הידועים גם כ-AGPA או anti-glycoprotein-210 antibodies וגם כ-anti nuclear pore gp-210 או anti-nup210, נמצא בעיקר במצבים של צמקת מרתית ראשונית (PBC) בתדירות גבוהה. נוגדני AGPA מזהים את הקצה הקרבוקסי-טרמינאלי של חלבון זה הפונה לכיוון ציטופלזמת התא, ועצם נוכחות נוגדנים אלה מהווה מדד פרוגנוסטי גרוע לאלה עם תמותה גבוהה. בנוסף, בחולים עם PBC המטופלים עם ursodeoxycholic acid, נמצא רמה מופחתת של נוגדני AGPA ואמנם אלה לא מגיעים לשלב סופני של מחלת הכבד, זאת בהשוואה לאלה עם נוגדנים AGPA שאינם מטופלים בתרופה.
מבחן ENA-4
צרוף של מדידת ארבעה נוגדנים לאבחון של SLE, תסמונת Sjögren ומחלת רקמת חיבור (MCTD): מודדים במקביל נוכחות anti-Sm (לאבחון SLE), נוכחות anti-RNP (לאבחון MCTD) וכן נוכחות anti-La ו-anti-Ro (לאבחון Sjögren).
המבחן הפלואורסצנטי של ANA, מתבצע בדרך כלל על ידי שימוש בשורת-תאים (cell line) הידועים כ-HEp-2. תאים אלה ספוחים לזכוכית נושא, ומדגירים אותם עם מיהולים שונים של הנסיוב הנבדק. במקרה שיש לנבדק נוגדנים למרכיבי גרעין, הם ייקשרו אל גרעין התאים הספוחים על גבי הזכוכית. בשלב זה ולאחר שטיפות עם saline, מדגירים את התאים עם נוגדן המכוון כנד אימונוגלובולים של אדם, המסומן בחומר הפלואורסצנטי FITC, שייתן זריחה פלואורסצנטית שניתנת לזיהוי במיקרוסקופ UV, אם וכאשר נוגדן זה נקשר לנוגדנים כנגד רכיבי הגרעין.
נוגדנים כנגד הצנטרומר-(ACA): נוגדנים כנגד אנטיגן גרעיני זה, ניתן למצוא במחלות אוטואימוניות, בעיקר בגרסה המוגבלת של סקלרודרמה (שהייתה ידועה בעבר כ-CREST), שם נמצא נוגדנים אלה ב-70-90% מהמקרים, וכן ב-22-26% מהמקרים של הצורה הדיפוזית של סקלרודרמה. נוגדני ACA נדירים במצבים ריאומטיים אחרים או באנשים בריאים. הסגוליות של ACA היא של למעלה מ-98% בסקלרודרמה בגרסה המוגבלת, והם מופיעים כבר בשלב מוקדם של המפגע, תוך שהם מנבאים על מעורבות תסמיני עור מוגבלים, ועל הסתברות נמוכה של מעורבות ניכרת של איברים פנימיים, כגון פיברוזיס של הריאות. כאשר נוגדנים מסוג ACA מופיעים בצמקת מרתית ראשונית (PBC), הם פרוגנוסטיים ליתר לחץ-דם שערי (portal hypertension).
נוגדנים עצמיים המגיבים עם מספר ריבונוקלאופרוטאינים בגרעין התא. נוגדנים אלה ידועים כ-anti-nRNP, ואחד מהם הידוע כ-anti-snRNP70, נמצא בדרך כלל מוגבר ב-90% מהמקרים של מחלת רקמת חיבור (MCTD), ב-40% של מקרי SLE וב-15% ממקרים של תסמונת Sjögren.
נוגדנים כנגד Scl-70 שהיעד האנטיגני שלהם בגרעין הוא topoisomerase I, שנמצא ב-28-70% ממקרים של סקלרודרמה מערכתית דיפוזית , וכן ב-10-18% מהמקרים של סקלרודרמה מערכתית מוגבלת הידועה גם כתסמונת CREST. מציאות נוגדנים אלה כרוכה בדרך כלל בתסמיני סקלרודרמה יותר חמורים.
נוגדנים כנגד nucleoporin 62 או anti-p62: מוצאים בעיקר ב-PBC או צמקת מרתית ראשונית, בעיקר בשלב IV של המחלה ועצם מציאת נוגדנים אלה הוא בעל משמעות פרוגנוסטית חמורה.
נוגדנים כנגד Jo או anti-Jo כאשר האנטיגן אליו מכוונים הנוגדנים הוא Histidine-tRNA ligase. נוגדנים אלה נמצא ב-25% מהמקרים של מחלת שריר דלקתית הידועה כ- dermatopolymyositis, המאגדת שלושה מפגעים קרובים זה לזה: polymyositis, dermatomyositis ו-inclusion-body myositis. אך ניתן לגלות נוגדני anti-Jo באחוזים נמוכים יותר גם בתופעת Raynaud , במחלת ריאות אינטרסטיציאלית, ובדלקת מפרקים.
מצב של דרמטו-מיוזיטיס יכול להיות כרוך בהופעת מספר נוגדנים אוטו-אימוניים: anti-SRP או Anti-signal recognition particle antibodies. נוגדנים ל-SRP בעיקר כרוכים עם polymyositis אם כי אינם סגוליים רק למפגע זה, ויכולים להופיע במצבי חולשת שרירים או אטרופיה של שריר, ואף במפגעי שריר הלב. ניתן למצוא בדרמטו-מיוזיטיס נוגדנים כנגד Mi-2 המעידים בדרך כלל על פרוגנוזה טובה יותר.
נוגדנים כנגד אנטיגן Sm: אנטיגן זה עבר התפתחות במהלך לעמלה מ-50 שנה מאז התגלה לראשונה בצעירה אמריקנית, Stephanie Smith, שאובחנה בשנת 1959 עם SLE. בעת הטיפול בה זיהה Henry Kunkel, האימונולוג הידוע מאוניברסיטת רוקפלר , שפרט לנוגדנים עצמיים ל-ds-DNA, היו לצעירה זו גם נוגדנים כנגד מרכיב גרעין שקבל את השם Smith antigen או Sm Ag, ובדיעבד הסתבר שב-25-30% ניתן לזהות נוגדנים לאנטיגן זה. בשנות ה-70 המאוחרות נמצא ש-Sm Ag הוא למעשה קומפלקס של RNA ומספר משמעותי של חלבונים לא-היסטוניים, כאשר עם השנים הולכים ומתגלים חלבונים חדשים של משפחה זו. האנטיגן אליו נקשרים נוגדנים כנגד Sm, מורכב כאמור מסדרה של חלבונים הנקשרים למולקולות RNA קצרות, הנקראות snRNPs או small nuclear ribonucleoprotein particles, שחשיבותם בחיתוך (splicing) של RNA-שליח, שלב חיוני בעיבוד של RNA המשועתק מ-DNA.
נוגדנים כנגד Sm אינם נחשבים רגישים במיוחד לאבחון SLE (בין 10-50% רגישות בהתאם לסוג ה-assay בשימוש), אך יחד עם זאת הם בעלי סגוליות גבוהה לאבחון SLE (בין 55-100%), גם זאת בהתאם לסוג ה-assay. רמת הנוגדנים כנגד Sm נותרת גבוהה גם כאשר כייל הנוגדנים כנגד ds-DNA כבר דעך בנבדקים, וגם לאחר התפוגות התסמינים הקליניים.
נוגדנים כנגד Sm מופיעים בתדירות גבוהה יותר באוכלוסיות שחורות או אסייתיות מאשר בלבנים עם SLE. כאשר מדידת הנוגדנים נעשית בשיטת immunodiffusion, נמצאו נוגדנים אלה ב-25% מבין השחורים והאסייתים עם SLE, בהשוואה ל-10% מבין לבנים עם אותה מחלה. לעומת זאת, כאשר מדידת הנוגדנים נעשית בשיטת ELISA, יימצאו נוגדנים ב-30-40% מבין השחורים והאסייתים לעומת 15-30% מבין הלבנים עם SLE. לאור נתונים אלה, תוצאה שלילית של בדיקת נוגדנים ל-Sm, אינה יכולה לשלול אפשרות של SLE.
מדידת רמת נוגדנים כנגד RNP או ribonucleoprotein מתבצעת לעתים קרובות במקביל לבדיקת נוגדנים ל-Sm, כיוון שבמטופלים רבים עם SLE נוגדנים אלה מופיעים במקביל, למרות ששני האנטיגנים הללו שונים בתכלית זה מזה. הנוגדנים ל-RNP נקשרים לחלבונים המכילים רק U1-RNP המשתתפים בחיתוך RNA גרעיני לצירת RNA-שליח. נוגדנים כנגד RNP נמצא ב-3% עד 69% מאלה עם SLE, אך הם משמעותיים באבחון מחלות של רקמת חיבור (MCTDs), וניתן למצוא אותם בכייל נמוך במחלות ריאומטיות אחרות, כולל תסמונת Raynaud, דלקת מפרקים שגרונתית וסקלרודרמה.
נוגדנים כנגד Ro (או SS-A): נוגדנים אלה הם נוגדנים עצמיים המגיבים עם מרכיב בגרעין התא, המופיעים במפגעים אוטו-אימוניים אחדים כגון SLE (ב-30 עד 50% מהמקרים), ב-subacute cutaneous LE (ב-50 עד 60% מהמקרים), ב-neonatal lupus (במחצית המקרים), בצמקת מרתית ראשונית או PBC (ב-30% מהמקרים), בתסמונת Sjögren (ב-70-95% מהמקרים), ובמחלות רקמת החיבור MCTDs (ב-10% מהמקרים). נוכחות נוגדנים אלה בנשים עם SLE בהיריון, כרוכה בסיכון מוגבר להולדת תינוק עם neonatal LE. יחד עם זאת, נוגדנים כנגד SSA/Ro נמצאים לעתים באנשים בריאים ללא כל מפגע רלוונטי, וההערכה היא שעד 0.5% מהאוכלוסייה הכללית חיוביים בבדיקה לנוגדן זה.
נוגדנים כנגד La (SS-B): נוגדן עצמי זה נחשב לספציפי ביותר לאבחון תסמונת Sjögren, והוא מובהק משמעותי לתסמונת זו בהשוואה לנוגדן ל-Ro. ב-80 עד 90% מהמאובחנים עם תסמונת זו נמצא נוגדנים ל-La, ואילו במקרי SLE נמצא נוגדן זה רק ב-10 עד 12% מהמקרים. נוגדן זה נמצא רק באחוזים בודדים מחלות אוטואימוניות או ריאומטיות אחרות.
מבדק שהיה מקובל עד שנות ה-90 המוקדמות לאבחון SLE היה ידוע כ-LE Cell Test, אך כיום הוא בשימוש לעתים נדירות אם בכלל. הסיבה לכך היא שתאי LE נמצאים רק ב-50 עד 70% מהמקרים של SLE, ולעומת זאת ניתן למצוא אותם גם במאובחנים עם עם RA, סקלרודרמה, ואף באלה עם רגישויות תרופות שונות.
פענוח תוצאות הבדיקה
בעוד שמשמעות מבחן ANA שלילי היא שאין מציאות של נוגדנים אוטואימוניים בנסיוב הנבדק, אין המשמעות של תוצאת ANA חיובית בהכרח שמדובר במחלה אוטואימונית. גם אם תוצאת ANA שלילית בדרך כלל שוללת אפשרות של SLE, יש לעתים לחזור על המבדק לאחר תקופת זמן, שכן תוצאה שלילית עשויה להשתנות עם מאפייני המחלה עם הזמן. ממצאי ANA חיוביים ניתן למצוא ב-3-5% מבין הפרטים הבריאים באוכלוסייה הלבנה, שכן הופעת נוגדנים אלה עולה בתלות בגיל, ולכן בדיקה זו תתקבל חיובית ב-10-37% מבין הנבדקים מעל גיל 65 שנה.
גם אנשים בריאים הנחשפים להדבקה בנגיף, יכולים לתת תגובה חיובית במבחן ANA, אם כי בדרך כלל לתקופה קצרה, בסמיכות למחלה הנגיפית. גם במחלות סרטניות אחדות, יכולה להופיע תוצאת ANA חיובית. משמעות נתונים אלה, שממצאי מבדק ANA פסקניים יותר בשלילת מחלה אוטו-אימונית, מאשר באישוש שלה, ובכל מקרה של תוצאת ANA חיובית, תצטרך להתבצע הערכה על סמך התסמינים הקליניים, בדיקות דם נוספות, והכרת ההיסטוריה הרפואית של הנבדק. בדיקת ANA חיובית יכולה להתקבל גם בפרטים בריאים שבמשפחתם יש רקע של מחלה אוטואימונית.
תוצאת מבדק ANA יכולה להתקבל חיובית לפני הופעת תסמינים קליניים של מחלה אוטואימונית. לכן המשמעות המיידית של תוצאת ANA חיובית בנבדק א-תסמיני, אינה ברורה בנקודת הזמן הנתונה, כאשר רוב התוצאות החיוביות של ANA הן חסרות משמעות קלינית מיידית. תוצאת ANA חיובית יכולה לבטא מצב של לופוס מושרה תרופתית (בעיקר על ידי hydralazine ,isoniazid ,procainamide ותרופות נוגדות פרכוסים), בו מופיעים נוגדנים עצמיים כנגד histones, הנוקלאו-פרוטאינים המסיסים במים והעשירים בליזין ובארגינין. במקרה זה ניתן להזמין בדיקת נוגדנים ספציפיים כנגד histone, כדי לאשש את האבחון של לופוס מושרה על ידי תרופות.
בערך ב-95% מהנבדקים עם SLE, תתקבל תוצאת ANA חיובית, ובמקרים אלה ניתן לבצע בדיקת נוגדנים ל-ds-DNA ו-anti-SM לאשש את האבחון של SLE. מצבים נוספים בהם תוצאה חיובית של ANA מתקבלת כוללים:
- תסמונת Sjögren בה בין 40-70% מהמקרים נותנים תוצאת ANA חיובית, אם תוצאה שלילית אינה שוללת אבחון מפגע זה. לאישוש אבחון של Sjögren, ניתן לבצע בדיקת נוגדנים ל-anti-SS-A/Ro ו-anti-SS-B/La, שכן בין 70% עד-90% מאלה עם Sjögren הם בעלי נוגדנים ל-SS-A ו/או SS-B.
- סקלרודרמה (systemic sclerosis) בה בין 60% ל-90% מהמאובחנים הם בעלי תוצאה חיובית ל-ANA. במפגע זה, במקרים עם ממצאים מקומיים מוגבלים נמצא בדרך כלל צביעה פלוארסצנטית אנטי-צנטרומרית, כאשר במקרים עם תסמינים מפושטים (diffused) נקבל תגובה חיובית של נוגדנים עצמיים כנגד scl-70 הידוע גם כ-topoisomerase I.
- תוצאות חיוביות של ANA יכולות להתקבל גם במחלת Raynaud, בדלקת פרקים שגרונתית (RA), בדרמטומיוזיטיס או פולימיוזיטיס, ב-juvenile idiopathic arthritis, ובמחלת רקמת חיבור (MCTD), כמו גם במגוון של מפגעים אוטואימוניים, באיידס, דלקת פנים הלב (endocarditis) כאשר בכל אחד מאלה בולט האנטיגן הגרעיני האופייני.
- גם במפגעים שאינם ריאומטיים אך בעלי אופי אוטואימוני ניתן למצוא תוצאות ANA חיוביות כגון במחלת אדיסון, לעתים בחסר ויטמין B12, ב-ITP או Idiopathic thrombocytopenia, באנמיה המוליטית אוטואימונית, בהפטיטיס אוטואימונית, בסוכרת מסוג 1, ובמחלת בלוטת התריס כגון Hashimoto’s thyroiditis.
הוראות לביצוע הבדיקה
אין צורך בהכנות מיוחדות או בצום. את הדם יש לקחת במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב), ולסרכז ללא שיהוי. נסיוב המוליטי (++) לא מומלץ לבדיקה זו. נטילת תרופות העלולות להגביר את רמת הנוגדנים המגיבים עם מרכיבי הגרעין (ראה לעיל), עלולה לתת תוצאה חיובית כזובה, ולכן יש צורך לדווח לרופא על תרופות הניטלות דרך קבע, או באקראי בסמוך למועד הבדיקה.
ראו גם
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)