כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק ארסן - Arsen
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| ארסן | |
|---|---|
| Arsen | |
| שמות אחרים | arsenic, זרְניך |
| |
| מעבדה | כימיה בשתן, כימיה בדם וכימיה בציפורנים |
| תחום | הרעלה על ידי יסוד המזהם מים ופריטי מזון |
 | |
| טווח ערכים תקין | בדם- 0–12 ננוגרם/מ"ל (בכל הגילים). בשתן-פחות מ-20 ננוגרם/מ"ל. בציפורניים (מעל גיל 16 שנה)-0.0-0.9 מיקרוגרם/גרם משקל יבש של ציפורנים |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
מטרת הבדיקה
אבחון של הרעלת ארסן על ידי מדידת ריכוזו בנוזלי גוף ובציפורניים; משמש לניטור היעילות של הטיפול למניעת זיהום בארסן.
הפיזיולוגיה של ארסן
ארסן הוא יסוד רעיל ממשפחת המתכות למחצה שסמלו הכימי As ומספרו האטומי 33. ארסן והתרכובות שלו, ובעיקר ה-trioxide, משמשים בהכנת פסטיצידים, herbicides, ואינסקטיצידים. אך השימוש בתוצרים אלה הולך ופוחת בשל הטוקסיות של ארסן ותרכובותיו (Grund וחב' ב-Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry). מספר זני חיידקים מסוגלים לעשות שימוש בנגזרות ארסן כמטבוליטים נשימתיים.
כמויות זעירות של תרכובות ארסניות מהווים יסודות דיאטתיים חיוניים בחולדות, אוגרים, עזים ותרנגולות, אך לא ידוע על תפקידם במטבוליזם אנושי (Uthus ב- Environ Geochem & Health משנת 1992). אך בריכוזים מוגברים, הרעלות ארסן בנובעות בעיקר ממי תהום מזוהמים ביסוד זה, מהווים בעיה המשפיעה על עשרות מיליוני אנשים ברחבי העולם. הסוכנות האמריקנית לרישום תחלואה מחומרים מרעילים, דרגה בשנת 2001 את ארסן במקום הראשון ברשימת העדיפות שיש לתת לחומרים המסכנים את בריאות האדם (Carelton בסיכום המלצות סוכנות זו משנת 2007). ארסן מדורג כ-Group-A Carcinogen (Dybendu ו-Datta באותו דו"ח משנת 2007). הסימנים להרעלת ארסן דומים מאוד לתסמינים של מחלת הכולרה - שלשולים, הקאות, בחילות, ירידה דרסטית בחום הגוף שמלווה בהכחלה של אזורים שונים בגוף ולבסוף מוות.
אחת התרכובות הפשוטות והטוקסיות ביותר של ארסן היא ה-trihydride, אך זו מתפרקת בנוכחות גורמים אחדים כגון לחות, חשיפה לאור ולאלומיניום. התלת-הידריד מתחמצן באוויר במהירות ליצירת arsenic trioxide ומים, וריאקציה דומה מתרחשת באינטראקציה עם גפרית וסלניום במקום חמצן. ארסן יוצר אוקסידים חסרי ריח או צבע (As2O3 ו-As2O5), שהם מאוד היגרוסקופים ומסיסים במים, ולכן מזהמים מי-תהום ומהווים בעיה סביבתית המשפיעה על אנשים, כאשר מלחי חומצה ארסנית הידועים כארסנטים הם המזהמים החמורים ביותר של מי-תהום. קיים מגוון רחב של נגזרות אורגניות של ארסן, כמו החומר הגורם לשלשולים adamsite (Somani ב-CRC Press משנת 2001), וחומצה קקודילית שהיא טוקסית ביותר. ארסן מהווה 1.5 ppm (או 0.00015%) מקרום כדור הארץ, וריכוזיו אינם עולים על 3 ננוגרם/ממ"ק של האטמוספירה, על 100 מיליגרם/ק"ג אדמה, או מעל 10 מיקרוגרם/ליטר מי שתייה (Matschullat ב-Sci of total Environmement משנת 2000).
היסטוריה
כבר בתקופות קדומות מלפני למעלה מ-2,500 שנה היה מוכר ארסן ביוון העתיקה, וסגולותיו הטוקסיות שימשו קיסרים ואנשי השכבה השלטת בניסיונותיהם להרעיל מתנגדים במאבקי שליטה. עקב כך זכה ארסן לכינוי "Poison of Kings" או "King of poisons" (על פי Vahidnia וחב' ב-Hum Exper Toxicol משנת 2002). יש הסבורים שנפוליאון מת בגלות באי סנט הלנה כתוצאה מהרעלת ארסן שנמצא בריכוז גבוה בצבעי הקיר שבביתו. בתקופת הברונזה, ארסן הוכנס לארד על מנת להקשותו (Lechtman ב-J Field Archeology משנת 1996). ארסן בודד לראשונה בשנת 815 לפני הספירה (Sarton ב-Introduction to the history of science), ואלברט "הגדול" בודד ארסן בשנת 1250 על ידי חימום של סבון ביחד עם ארסן תלת-סולפיד (Emsley ב-Nature's Building Blocks משנת 2001).
בתקופה הוויקטוריאנית נהגו נשים לערבב ארסן תלת-סולפיד עם חומץ ועם גיר, ולאכול את התערובת הזו כדי לשפר את גוון עור הפנים, על מנת להפכו בהיר יותר, ולהדגיש בכך שהן לא עבדו בשדות (אקט של הפגנת עליונות חברתית). אותן נשים נהגו גם לשפשף את פניהן עם ארסן לאותה מטרה. השימוש השגוי של ארסן בתהליכי הכנת מזון, הביא לאירוע בשנת 1858 הידוע כ-"Bradford sweet poisoning" שהביא באנגליה ל-20 מקרי מוות (Turner ב-British Food Journal משנת 1999). כאשר התגלתה הטוקסיות של ארסן, החל גם השימוש בהם כקוטלי חרקים, אך בשנות ה-60 של המאה ה-19, החלה מתבררת הטוקסיות לאדם בשאיפת תרכובות ארסן, ואף על פי כן המשיכו לשמש כקוטלי חרקים עד גילוי ה-DDT בשנת 1942 (Murphy ו-Aucot ב-Sci Total Environ משנת 1998).
הטוקסיות של ארסן לחרקים, חיידקים ושמרים, הביאו לשימוש שלו בשגרת ההדברה החקלאית, ולתופעות של נזק מוחי במדבירים, מה שהביא להכנסת שימוש בתרכובות ארסן פחות טוקסיות בהדברה, כגון monosodium methyl arsenate ו-disodium methyl arsenate. ארסן משמש בעיקר בארצות הברית כתוסף מזון בגידול עופות וחזירים, להגביר את התיאבון, ולהעלות במשקל חיות משק אלה, ולמניעת מחלות (Nachman וחב' ב-Environ Health Perspect משנת 2005). אך בשנת 2009 התקבלה המגבלה המונעת שימוש בתרכובת הארסן הידועה כ-roxarsone בגידול עופות וחזירים (Bottemiller ב-Food Safety News משנת 2009). אכן, חברת Alpharma יצרנית roxarsone החליטה להפסיק ייצורו עקב נתונים שחומר זה הוא קרצינוגן. עם זאת חברת Zoetis, יצרנית nitrasone בעיקר בגידול תרנגולי-הודו, ממשיכה לייצרו ולשווקו.
מנגנוני הטוקסיות של ארסן
הטוקסיות של ארסן נגרמת מהזיקה של ארסן אוקסידים לשיירי thiol (או SH-). שיירי תיול בצורת ציסטאין, או כקו-פקטורים דוגמת coenzyme A, נמצאים באתרים הפעילים של אנזימים חשובים. ארסן פוגע ביצירת ATP במספר מנגנונים. ברמה של מעגל חומצת הלימון, ארסן מעכב חומצה ליפואית, שהיא קו-פקטור של האנזים pyruvate dehydrogenase. על ידי תחרות עם פוספאט, ארסן מונע פוספורילציה חמצונית, ובכך מונע חיזור של +NAD, מונע נשימה מיטוכונדריאלית, וממילא מונע יצירת ATP.
ארסן תלת-ערכי (As-III) מעכב קליטת גלוקוזה על ידי תאים, מעכב גלוקונאוגנזה, חמצון של חומצות שומניות, יצירת acetyl-CoA ויצירת gluthatione שהוא תת-פפטיד המונע נזק חמצוני. ההשפעות הפיזיולוגיות של ארסן חמש ערכי (As-V) נובעות באופן חלקי מההתמרה שלו לארסן תלת-ערכי. אך חשוב עוד יותר הדמיון של ארסן חמש-ערכי לפוספאט אנאורגני, והוא אף יכול לתפוס את מקומו של פוספאט בתהליכי הנשימה הגליקוליטית. כתוצאה מכך, לא נוצרים קשרי פוספאט עתירי אנרגיה, ומתרחש תהליך של חוסר-צימוד של פוספורילציה חמצונית. לדוגמה, בנוכחות של ארסן חמש ערכי, ADP יוצר ADP-arsenate במקום שייצר ATP, וכך אובדים קשרי פוספאט עתירי-אנרגיה של ATP. כמו כן, ארסן נמצא אחראי לעקה חמצונית. נמצא שילדים החשופים לארסן סביבתי, הארסן הפריע ביצירת אניון superoxide על ידי מונוציטים, ועיכב בכך יצירת NO (Luna וחב' ב-Toxicol Appl Pharmacol משנת 2010).
ארסן תלת-אוקסיד, נמצא גורם להתארכות משמעותית של פוטנציאל הפעולה הלבבי, מה שגורם לעיכוב בהולכה החשמלית בלב. נמצא שחוסר איזון במשק האלקטרוליטים, מגביר השפעה טוקסית זו (Raghu וחב' ב-J Environ Pathol Toxicol Oncol משנת 2009). ארסן נמצא מונע פעילות האנזים nitric oxide synthase בתאי אנדותל, מה שמפחית את הזמינות של NO. חשיפה כרונית לארסן קשורה לתהליכי טרשת עורקים, מגבירה צימות של טסיות-דם, ומפחיתה תהליך של פיברינוליזה (Balakumar ו-Kaur ב-Cadiovasc Toxicol משנת 2009). חשיפה ממושכת לרמות מתונות או אפילו נמוכות של ארסן נכרכה עם מחלה קרדיו-וסקולרית עד כדי מוות (Moon וחב' ב-Ann Untern Med משנת 2013). חשיפה לארסן נכרכה גם עם מקרים של סוכרת type 2 (על פי Grau-Perez ב-Environ Health Perspect משנת 2017). בנוסף, קיים קשר בין החשיפה לארסן, לבין סוכרת היריון, וההשפעות ארוכות הטווח על יילודים שנולדו לאימהות שצרכו בעת הריונן מים מזוהמים בארסן (Ettinger וחב' ב- Environ Health Perspect משנת 2009, ו-Vahter ב-Annu Rev Nutr מאותה שנה).
במחקר Strong Heart Family Study של Cole וחב' משנת 2011, נמדדו רמות ארסן בדגימות שתן של 1,337 אינדיאנים בארצות הברית, בגיל ממוצע של 30.7 שנה כאשר 61% ממשתתפי המחקר היו נשים. בכל משתתפי המחקר נעשו בדיקות אקו-לב. אף לא אחד ממשתתפי המחקר סבל מסוכרת או ממחלת לב בבסיס המחקר שעקב אחר משתתפיו משך 5 שנים. אלה מהמשתתפים עם רמת ארסן בשתן הגבוהה פי-2 מהממוצע של רמת ארסן בשתן בקבוצה כולה, נמצאה סבירות גבוהה ב-47% להיפרטרופיה של החדר השמאלי, וסיכוי גבוה ב-58% ליתר לחץ-דם. כל משתתפי המחקר שתו כל השנים מים מבארות פרטיים באזורים בהם מי התהום היו מזוהמים בארסן.
השימוש הרפואי בארסן
במאות ה-18, ה-19 וה-20, מספר תרכובות ארסן שמשו כתרופות, כולל arsphenamine (על ידי פאול אהרליך), וארסן תלת-אוקסיד (על ידי תומאס פאולר) (Gibaud ו-Jaouen ב-Topics Organometallic Chem משנת 2010). arsphenamine שימש שנים לטיפול בעגבת, לפני הכנסת הטיפול בפניצילין, ותרכובת ארסן אחרת, melarsoprol, שימש ועדיין משמש לטיפול ב-tripanosomiasis. ארסן תלת-אוקסיד שימש במגוון דרכים כ-500 שנה בעיקר לטיפול בסרטן, אך גם לטיפול בפסוריאזיס (Huet ב-Gastroenterol משנת 1975). בשנת 2000 ה-FDA אישר את התכשיר האחרון לטיפול ב-acute promyelocytic leukemia. לאחר מכן גבר העניין בטיפול עם ארסן גם ב-מיאלומה נפוצה, בתסמונת מיאלודיספלסטית, ובגידולים סולידיים עמידים לטיפול.
תפקידים ביולוגיים
יש מספר ראיות המעידות על תפקידו של ארסן כיסוד קורט בתרנגולות, וביונקים כגון אוגרים, חולדות ועיזים, אם כי המנגנון של פעיות זו אינו ברור (Uthus ב-Environ Geochem Health משנת 1992). ארסן נקשר לשינויים אפי-גנטיים, שהם שינויים מועברים בתורשה, בביטוי גנים בלי שינויים ברצף ה-DNA. שינויים אלה כוללים מתילציה של DNA, שינויים בהיסטון, ו-RNA interference. רמות טוקסיות של ארסן גורמות להיפר-מתילציה משמעותית של הגנים מדכאי הסרטן, p53 ו-p16, ובכך מגבירים את הסיכון של קרצינוגניות. כאשר ארסן אנאורגני ותרכובותיו נכנסים לשרשרת המזון, הם עוברים תהליך מטבולי של מתילציה (Sakurai ב-Journal of Health Sci משנת 2003). התרכובת האורגנית arsenobetaine נמצא במאכלי-ים, וכן בפטריות בריכוזים גבוהים. אדם צורך ארסן במזונו 10–50 מיקרוגרם ליום, בממוצע. כמויות של 1,000 מיקרוגרם אינן בלתי סבירות באכילת דגים או פטריות, וריכוז זה אינו סביר בגרימת טוקסיות (Cullen ב-Chemical Rev משנת 1989).
החשיפה הסביבתית לארסן
ארסן נמצא במים, באוויר, במזון ובקרקע. ארסן נספג בכל הצמחים, אך הוא מרוכז יותר בירקות ירוקי עלים, באורז, בתפוחים, במיץ ענבים ובמזון-ים. דרך אחרת לחשיפה לארסן היא בשאיפת גזים אטמוספיריים ואבק.
ארסן במי-שתייה
זיהום ניכר של מי-תהום בארסן גרם להרעלה המונית בבנגלדש ומדינות סמוכות (Meharg ב-דו"ח על ההרעלות ההמוניות החמורות ביותר בעולם משנת 2005). בבנגלדש וסביבתה, למעלה מ-95% של אספקת המים ל-138 מיליון תושבים מזוהמים פוטנציאלית בארסן בריכוזים שמעל אלה המקובלים על ידי ה-EPA בארצות הברית וה-WHO (Ng ו-Moore ב-Med J Aust משנת 2005, ו-Rodrigues וחב' ב-Environ Health משנת 2016).
ההערכה היא שבערך 57 מיליון איש באזור בנגל שותים מי-תהום עם ריכוזי ארסן הגבוהים מ־10 ppb שהוא הרף העליון שהציב WHO לגבי ארסן. עם זאת, נמצא מבחינת שיעור התחלואה בסרטן בטאיוון, שעלייה בתחלואה זו גברה רק כאשר ריכוזי ארסן במי השתייה עלו על 150 ppb. במדינות אחדות בדרום מזרח אסיה כגון וייטנאם וקמבודיה, ריכוזי הארסן במים גבוהים (Kohnhorst ב-J Trop Med Parasitol משנת 2005). בפקיסטן נמצא שלמעלה מ-60 מיליון איש שותים מים עם ריכוזי ארסן הגבוהים מאלה המומלצים על ידי WHO (על פי Podgorsky וחב' ב-Science משנת 2017). בארצות הברית ריכוזי ארסן גבוהים במיוחד במדינות דרום-מערב, גם בחלקים של ניו-אינגלנד, מישיגן, ויסקונסין, מינסוטה ודאקוטה יש במים התהום ריכוזי ארסן משמעותיים (Welch ב-Ground Water משנת 2000). Ayotte וחב' דיווחו ב- Environ Sci Technol משנת 2017 על נתונים מבארות מים ביתיות בארצות הברית עם ריכוזי ארסן מעל 10 מיקרוגרם/ליטר, ונמצא שמתוך 44.1 מיליון אמריקאים השותים מי בארות אלה, 2.1 מיליון נחשפים לריכוזי ארסן גבוהים.
אכן, על פי דו"ח של המרכזים האמריקנים לבקרת הרעלות משנת 2017, נרשמו באותה שנה 737 הרעלות ארסן במדינה זו מגורמים תעסוקתיים שאינם קשורים לקוטלי חרקים, ו-17 הרעלות מחשיפה לקוטלי חרקים. מחצית מתוך ההרעלות עם קוטלי חרקים נמצאו בילדים מתחת גיל 6 שנים, בעוד ש-63% מבין ההרעלות שאינן קשורות לקוטלי חרקים התרחשות במבוגרים, ובעיקר בגברים.
בקנדה, ובמיוחד באזור New Brunswick, רבים מהתושבים ניזונים מבארות פרטיות שהם חופרים במו-ידיהם, ואכן במדינה זו רבים שותים מים עתירים בארסן (Klasen וחב' ב-Geological Survey of Canada משנת 2009). בצ'ילה, נמצא קשר בין חשיפה כרונית לארסן לצורות שונות של סרטן, גם כאשר ריכוזי ארסן במים נמוכים מ-50 ppb (Ferreccio ו-Sancha ב-J Health Popul Nutr משנת 2006). סקירות אפידמיולוגיות אחדות מוצאות עליות קטנות אך ניתנות למדידה בשיעורי סרטן שלפוחית השתן בחשיפה לריכוזי ארסן של 10 ppb (Chu ו-Crawford-Brown ב-Int J Environment Res Public Health משנת 2006). אחת הדרכים לקשור ארסן ולמנוע חשיפה ליסוד זה היא על ידי שימוש בברזל, או באלומיניום אוקסיד ברזל הוא בעל יעילות של 90% בכלציה של ארסן (Gulledge וחב' ב-J Am Water Works Assn משנת 1973). חומרים נוספים בעלי יכולת כלציה של ארסן הם dimercapol, dimerval ו-succimer. דרך אחרת להימנע בזיהום מי-תהום בארסן היא על ידי חפירת בארות לעומק של יותר מ-170 מטר, שכן עיקר הזיהום עם ארסן מתרחשת בשכבת הקרקע השטחית יותר (Radloff וחב' ב-Nature Geosci משנת 2011).
בנוסף לריכוזי ארסן במים, פריטי מזון המיוצרים או מגיעים מאזורים גאוגרפיים נגועים בריכוזי ארסן גבוהים, עלולים לחשוף אף הם את הצורכים אותם להשפעות טוקסיות של ארסן. סקר אוכלוסייתי מצא שאנשים ניזונים מדיאטה דלה בוויטמינים מקבוצת B או בנוגדי חמצון, היו בסיכון גבוה יותר לדרמטוזות הנגרמות מחשיפה לארסן. (Zablotska וחב' ב- Environ Health Perspect משנת 2008).
מגבלות על פי חוק של ארסן בשתייה ומזון
בארצות הברית, מאז שנת 2006 הריכוז המרבי של ארסן במי השתייה המורשה על ידי ה-EPA, הוא 10 ppb, וגם FDA אישר ריכוז זהה בבקבוקי מים. מדור ה-EPA בניו ג'רזי היה שמרני יותר בהחלטתו משנת 2006 לקבוע רף עליון של ריכוז ארסן במים שלא יעלה על 5 ppb. הערך של IDLH (או Immediately Dangerous to Life & Health), על ידי ארסן מתכתי ותרכובות ארסן אנאורגני נקבע כ-5 מיליגרם/מ"ק או 5 ppb. אך יש סוכנויות העוסקות בבריאות הציבור בארצות הברית הדוגלות במגבלות חמורות יותר וריכוזי ארסן שאינם עולים על 0.5 ppb . בשנת 2008, ובהתבסס על מגוון רחב של פריטי מזון בארצות הברית, ה-FDA קבע רמות רף עליון של ארסן במיצי תפוחים ואגסים שאינו עולה על 23 ppb. בשנת 2002 קבעה אוסטרליה רף עליון מותר בכלל סוגי המזון של 1 מיליגרם/ק"ג. בשנת 2011 הוחלט בסין על רף ארסן עליון של 150 ppb. בשנת 2014 ה-WHO התכנס לקבוע מגבלה של 200–300 ppb לגבי אורז.
בסוף 2012 נמדדו רמות של ארסן במגוון רחב של אורז ומוצריו, וכן בדגני בוקר, בבדיקה מדגמית של כמאתיים מוצרים כאלה שעשה ה-FDA נמצאו הבדלים גדולים ברמות הארסן בכלל והארסן האי-אורגני בפרט במוצרים הללו, כאשר רמתו הממוצעת נעה בטווח שבין 2.2 מיקרוגרם ל-7.2 מיקרוגרם ארסן למנת הגשה. רמות גבוהות יותר של ארסן באורז מלא מאשר באורז לבן, מפני שהוא נוטה להצטבר בקליפת גרגירי האורז. הממצאים הללו הניעו תוכנית לניטור רמות הארסן באורז ובמוצריו כדי להעריך אם קיים סיכון בצריכתם בטווח הארוך.
ארסן בציפורניים
ארסן הנע בדם נקשר לחלבונים תוך יצירת קומפלקס קו-ולנטי עם שיירים סולפהידריליים בציסטאין. Keratin, שהוא החלבון המבני העיקרי בשיער ובציפורניים, מכיל שיירי ציסטאין רבים, ולכן הוא אחד מהמרכיבים העיקריים של הצטברות ארסן. ריכוז ארסן בציפורניים גבוה יותר מאשר ברקמות אחרות. שבועות אחדים לאחר החשיפה לארסן, ייתכן למצוא על פני הציפורניים פסים לבנים הידועים כ-Mees' lines. ריכוזי ארסן בציפורניים של מעל 1 מיקרוגרם/גרם משקל יבש של ציפורניים, מעיד על חשיפה ניכרת לארסן. הריכוז הגבוה ביותר של ארסן בשיער או בציפורניים שתועד במעבדת May Clinic, היה 210 מיקרוגרם/גרם משקל יבש, שנבע באיש עם חשיפה תעסוקתית לארסן שאף נפטר כתוצאה מכך (Hindmarsh ו-McCurdy ב-Crit Rev Clin Lab Sci משנת 1986).
הוראות לביצוע הבדיקה
על הנבדק להימנע מצריכת מזון-ים למשך 48 שעות לפחות לפני הבדיקה. אין לבצע את הבדיקה אם הנבדק נחשף ב-96 השעות לפניה לגדוליניום במסגרת צילום הדמיה עם חומר ניגוד, או מטופל ביוד מסיבות הקשורות לבלוטת התריס. בדיקת שתן יכולה להתבצע על שתן בדגימת שתן נקודתית. יציבות הדגימה אם היא נשמרת בקירור או בהקפאה הא למשך של 28 יום, אך אם היא נשמרת בטמפרטורת החדר, הדגימה יציבה למשך 72 שעות. את מדידת הארסן בנסיוב יש לבצע תוך שעות אחדות מהחשיפה, כיוון שארסן נספג במהירות ברקמות ומופרש בשתן. יומיים לאחר החשיפה אין כבר סיכוי לגלות ארסן בדם (Hall וחב' ב-Toxicology משנת 2006).
ראו גם
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)