Programmed death-ligand 1

כותרת

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
Programmed death-ligand 1
שמות אחרים	PD-L1 , cluster of differentiation 274 (CD274), B7 homolog 1 (B7-H1, SP142; ISPDL1SP142IHC; GPPDL1SP142.
מעבדה	אימונולוגיה בדגימות ביופסיה
תחום	אימונותרפיה
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

זיהוי גידולים סרטניים המבטאים על פניהם את PL-L1.

היסטוריה

כבר לפני למעלה מ-120 שנה היו עדויות לכך שמערכת החיסון של הגוף מסוגלת לתקוף תאים סרטניים. בשנות ה-80 של המאה ה-19 הצביע האימונולוג פאול אהרליך על אפשרות זו, ובשנת 1896 פרסם הכירורג William Coley בכתב העת של בית החולים Johns Hopkins את האפשרות שניתן לגרות ולעורר את מערכת החיסון כנגד תאים סרטניים בגידולים סולידיים על ידי הזרקה של טוקסינים שהופרשו מחיידקים לגופם של 160 חולי סרטן, בהם טיפל.

חלפה עוד מחצית המאה עד שהאימונולוג האוסטרלי McFarlane Burnet טבע את המושג Cancer Immune Surveillance לפיו מערכת החיסון בגופנו מפקחת באופן מתמיד על התפתחות תאים סרטניים, ועל בסיס תיאוריה זו פותחה בין השאר הגישה של גירוי המערכת החיסונית ל"תקיפות יתר" בהשמדת תאי סרטן שלפוחית השתן על ידי הזרקה תוך-עורית של תמצית המוכנה מחיידק המתג Bacillus Calmette–Guérin.

תיאוריות וגישות טיפוליות אלו נולדו "טרם זמנן", במובן שבתקופה המוקדמת יחסית בה הן התפרסמו לא הייתה עדיין קיימת תשתית של ידע והבנה של המנגנונים התאיים והמולקולאריים בהם מערכת החיסון פועלת לניטור ונטרול תאי סרטן. זריקת עידוד לתיאוריה המוקדמת של Burnet ניתנה בשנת 2001 במאמר מכונן ב-Nature של Robert Schreiber ו-Lloyd Old, בו הודגם שטיפול באינטרפרון-γ עשוי לעורר לימפוציטים לתגובה חיסונית כנגד תאי סרטן, ובשנת 2007 דיווחו אותם חוקרים על היכולת של מערכת החיסון לבלום תאי סרטן מהתפשטות ולשמור אותם בשיווי משקל תת-קליני סמוי.

גם Robert Weinberg איש MIT הציע בסקירה שלו שהתפרסמה בשנת 2011 ב-Cell, שגידול סרטני חייב להתחמק מעיניה הפקוחות של מערכת החיסון על מנת לשגשג ולהגיע לביטוי קליני בגוף. סודותיהם של תהליכים סרטניים, ו"סירובם" להיכנע להפגנת הידע המצוי בידנו בנקודת זמן זו בניסיונות להתגבר על תהליכים אלה, עדיין מהווים אתגר רב לעוסקים במחקר הרפואי. כך לדוגמה, הגישה שנהגה בדור האחרון במתן ציטוקינים כגון אינטרפרון-α או IL-2 על מנת לגרות ולעודד אימונותרפיה של סוגי סרטן שונים או אף בחיסון עם תמציות של תאי סרטן מומתים על מנת לעורר במערכת החיסון תגובה כנגד אנטיגנים המופיעים על שטח הפנים של תאי סרטן אלה, לא זכתה לעדנה רבה, או כפי שציין חוקר הסרטן Steve Rosenberg בסקירה משנת 2012, הייתה אפילו תחילת אכזבה מהתיאוריה לפיה מערכת החיסון חיונית באופן מוחלט לדכא תהליכים סרטניים.

מחקריו החלוציים של Allison בעכברים בתחילת שנות ה- 90 הדגישו את החשיבות של CLTA-4 כנקודת בקרה חיסונית (check point) החיונית לפעילות תאי T. Allison הראה שבתהליך השפעול של תאי T, רמת הקולטנים מסוג CTLA-4 עולה באופן ניכר על פני תאים אלה, וכן מצא Allison שהזיקה (affinity) של CTLA-4 ל-B7 הרבה יותר חזקה מזו של CD28, ולכן נוצר קשר מועדף בין CTLA-4 ו-B7, מה שגורם לשיגור אותות מעכבים אל תוך תא T, וממילא מפחית את רמת האיתותים המשפעלים שמעביר בדרך כלל הקולטן CD28 לתוך תאי T, זאת כיוון שרמת הקשירה של CD28 ו-B7 קטנה. אז כבר הבין Allison שכדי להשיג תגובה יעילה יותר של תאי T כנגד תאים סרטניים, יש צורך לחסום את CTLA-4.

כהמשך טבעי לתיאוריה זו, הכין Allison נוגדנים חד-שבטיים כנגד CLTA-4 ובחן אותם במודל של עכברים, תוך שהוא הדגים שנוגדן זה חוסם אמנם את הקולטן CTLA-4 וניתן היה לגרום לצמצום שגשוגם של גידולים במודלים של מלנומה, וסרטן הערמונית וסרטן המעי הגס בעכברים. גישה זו של מודולציה של מערכת החיסון, והגברת פעילותה כנגד שאתות סרטניות שכנעה את החברה הפרמצבטית Medarex להירתם לנושא, על ידי הכנת נוגדן חד-שבטי כנגד CTLA-4, נוגדן שכונה בתחילה MDX-010 שהוכיח עצמו בניסויים בקופים, ובהמשך שונה שם הנוגדן ל-ipilimumab. אכן נמצא שנוגדן זה חסם את CTLA-4 וגרם לכך שיותר קולטני CD28 נקשרו ל-B7, מה שהביא לשפעול של תאי T במספר ניסויים בחיות ולאחר מכן באדם, והוכח כיעיל בסוגי סרטן שונים באדם (ראו תמונה).

הפיזיולוגיה של קולטנים ממברנליים המשמשים לתגובה החיסונית

כך גם עם הבנת הדרך בה פועלים ציטוקינים דוגמת אינטרפרון ו-IL-2 בגירוי מערכת החיסון נגד תאי הסרטן. התחושה עדיין שררה לפיה ציטוקינים אלה עשויים לדרבן את מערכת החיסון, אם כי תוצאות מעשיות הושגו רק ב-5-10% מהמטופלים חולי סרטן מאוד מסוימים כגון מלנומה וקרצינומה של תאי הכליה. בשנת 1992 הופיע ב-Nature מאמר פורץ-דרך של Allison בו דיווח על קולטן הממוקם על פני תאי T והידוע כ-CD28 דרכו עובר לתוך תאים אלה איתות (signal) המגרה אותם לפעילות, ומונע את "תרדמתם" ואת חוסר פעילותם כתאים מרכזיים של מנגנון החיסון. חלפו עוד שנתיים עד למאמרו המכונן של Allison ב-Science משנת 1994, בו תאר לראשונה את המושג של חסימת קולטנים מסוג CTLA-4 על פני תאי T ועל ידי כך הגברת התהליך החיסוני כנגד תאי סרטן.

CD28 ו-CTLA-4 (הידוע גם כ Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 וגם כ-CD152) הם חלבונים טרנס-ממברנליים המופיעים על פני תאי T. אך קיים הבדל מספרי ניכר בין שניהם: כמות קולטני CD28 המופיעים על פני תאי T גדולה בהרבה מזו של קולטני CTLA-4, אך מספר הקולטנים מסוג CTLA-4 עולה בתלילות על פני תאי T שעברו שפעול. בדומה לקולטן CD28 כן גם הקולטן CLTA-4 נקשרים בזיקה גבוהה למולקולות ממשפחת חלבוני B7 הכוללת 10 חלבונים שונים, אשר 2 מתוכם, B7-1 (הידוע כ-CD80) ו-B7-2 (הידוע כ-CD86), רלוונטיים למנגנון שיתואר להלן. שני חלבוני B7 אלה, מופיעים על פני תאים-מציגי-אנטיגן או APC כקיצור ל-antigen presenting cells, הידועים גם כתאים דנדריטים, המציגים לתאי T את קומפלקס MHC או major histocompatibility antigen, הקובע את זהותם האנטיגנית של תאים אלה כאשר קומפלקס MHC נקשר על פני תאי T לקולטן TCR אוT cell receptor . אך הקישור של MHC כשלעצמו ל-TCR אינו מספיק לייצר תגובה של תאי T, ובהעדר אותות מגרים נוספים ייכנסו תאי T לשלב של חוסר פעילות. לכן העזרה לגירוי מערכת האיתות התוך-תאי מגיעה אמנם מחלבוני B7 הנקשרים לקולטניהם על תאי T.

לחלבוני B7 יכולה להיות השפעה משפעלת או מעכבת על תאי T, וזאת בתלות בסוג הקולטנים אליהם הם נקשרים: כאשר B7 נקשר לקולטן CD28 הוא משפעל את תאי T, ואילו כאשר B7 נקשר לקולטני CTLA-4, הוא מעכב את פעילותם של תאיT והופך תאים אלה לאׇנרגיים. אמנם התפקיד של CTLA-4 בהיקשרו ל-B7 הוא תפקיד "חיובי" על מנת למנוע תגובת-יתר של המערכת החיסונית ועל ידי כך למנוע מחלות אוטואימוניות או תופעות אלרגיות. אך לפעולה זו של קולטני CTLA-4 יש גם מחיר בכך שהיא מעכבת את פעילות מערכת החיסון נגד התאים הסרטניים, וממילא מחישה את שגשוגם של התאים הסרטניים.

Ipilimumab הידוע בשם המותג שלו Yervoy, אושר לשימוש על ידי ה- FDA במרץ 2011 לטיפול במלנומה בשלביה המתקדמים, כאשר היא מפושטת ואינה ניתנת להסרה בניתוח. בפברואר 2012 ניתן אישור דומה בקנדה, ובנובמבר אותה שנה הצטרף למאשרים את הטיפול בנוגדן זה לאותה מטרה ה-EU האירופי. Allison זכה בשנת 2015 בפרס Lasker על פיתוח תכשיר זה, ובשנת 2018 אף זכה בפרס נובל ברפואה.