זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

זאבת אדמנתית מערכתית
Systemic lupus erythematosus
פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת

זאבת אדמנתית מערכתית (SLE;‏ Systemic lupus erythematosus; זא"מ) היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון, המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים (Complexes, מבנים) אימוניים. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו, נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והקומפלקסים האימוניים (Immune). תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר, על כן ההסתמנות הקלינית (Clinical) מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות, ואבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים (Clinical) ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות, ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות מלריה בכל החולים ותוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים (Corticosteroids) ו/או דיכוי חיסוני (Immunosupressing), בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

אפידמיולוגיה

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם, אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארצות הברית, שכיחות המחלה היא כ-15–50 למיליון. שיא היארעות המחלה היא בגיל הפוריות; בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1, ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים:נשים עומד על כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני, בהם השכיחות היא פי שלושה.

אטיולוגיה

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה, אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים, התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון, המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים, המשני לפעילות יתר של לימפוציטים (Lymphocytes) מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה בסבילות, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים (Apoptosis) והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK‏ (Natural Killers). הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות (Membranes) תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני.

נטייה גנטית

גורמים גנטיים תורמים לפגיעה בסבילות האימונית, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות אינטרפרון (Interferon) ועוד.

מדובר במחלה מולטיגנית (Multigenic): ניתן למצוא גן (Gene) בודד האחראי למחלה בפחות מ-5 אחוזים מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים (Homozygote) למרכיבים המוקדמים של מערכת המשלים‏ (Complements C1q, C1r, C1s, C2, C4) מגבירים את הנטייה למחלה. חסר של הגן C4A, הנמצא בתאחיזה ל-HLA‏ (Human Leukocyte Antigen), תואר בשכיחות הגבוהה ביותר כקשור לזאבת אדמנתית מערכתית.

פורסמו תוצאות של שני Genome Wide Association Studies‏ (GWAS) אשר אתרו וריאנטים (Variants) גנטיים נוספים המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית:

דרוש מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה; בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. בתאומים זהים המתאם הוא 24–58 אחוזים.

הורמוני מין

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה, לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של אנדרוגנים (Androgens), ורמות גבוהות יותר של אסטרוגן (Estrogen) ופרולקטין (Prolactin). בנוסף, נצפתה הפרעה במטבוליזם (Metabolism) של הורמוני מין בלוקים במחלה, עם עליה בהידרוקסילציה (Hydroxylation) של טסטוסטרון (Testosterone) לאסטרדיול (Estradiol) ועליה בהידרוקסילציה של אסטרדיול לאסטרון (Estrone) בגברים ובנשים. שימוש בגלולות למניעת הריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות, נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית.

גורמים סביבתיים

עישון סיגריות דווח, בחלק מהעבודות, כמגביר את הסיכון ללקות במחלה
חשיפה לקרני UV‏ (Ultra Violet) עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית, העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות מערכתית
זיהומים נגיפיים, ובמיוחד זיהום ב-EBV‏ (Epstein-Barr virus), תוארו כיכולים לתרום להתפרצות המחלה

קליניקה

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציונלית (Constitutional), הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר, וכוללים: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. העייפות בזאבת אדמנתית מערכתית היא תסמין בולט ושכיח, ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מהמערכות הבאות:

עור
מפרקים
קרומים- אדר, קרום הלב וצפק (Pleura, Pericardium, Peritoneum)
כליות
מערכת הנשימה
מערכת הלב וכלי הדם
מערכת המטולוגית (Hematological)
מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

עור

ניתן לחלק את ההסתמנות בעור לצורה חדה, תת-חדה וכרונית:

פריחה חדה (Acute cutaneous lupus erythematosus)
- פריחת Malar rash‏ (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים בצדי האף והפה (Nasolabial). מדובר בפריחה אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת
- פריחה Photosensitive, העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת בעת הפוגה ואיננה מותירה צלקת
- פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus)- איננה מותירה צלקת
פריחה תת-חדה (Subacute cutaneous lupus erythematosus)
- פריחה פסוריאזיפורמית (Psoriasiform)- פריחה דמוית ספחת המופיעה באזורים חשופי שמש. לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת
- פריחה אנולרית (Annular)- פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש. לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת
פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus/ Chronic cutaneous lupus erythematosus)
- זאבת דיסקואיד (DLE, Discoid Lupus Erythematosus) היא מחלה דלקתית של העור, היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית. הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור והיפרפיגמנטרי (Hyperpigmentation), מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק והיפופיגמנטרי (Hypopigmentation). הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים- בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15–30 אחוזים מחולי זאבת אדמנתית מערכתית, ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5–10 אחוזים מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגילים 20–40, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים של 1:3 והיא פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית

ייתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך שאינם ספציפיים למחלה, כולל: נשירת שיער מפושטת בעת התלקחות, החולפת בעת רגיעה; כיבים בחלל הפה והאף, שלרוב אינם כואבים; תהליך דלקתי של השומן התת-עורי (Panniculitis), ‏Vasculitis עורית, Livedo reticularis (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

מפרקים

דלקת מפרקים (Arthritis) היא ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית, ומופיעה ב-35–95 אחוזים מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם טנדינופתיה (Tenosynovitis). עם זאת, דלקת המפרקים לרוב קלה ואיננה חושפת (Erosive). הנוזל הסינוביאלי (Synovial) דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות, תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לעיוות בידיים, הקרוי Jaccoud arthropathy, המופיע ב-3–43 אחוזים מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. העיוות נובע מתזוזה חלקית (Subluxation) של המפרקים בין עצם המסרק לגליל המקורב (Metacarpo-phalangeal joints) בידיים, ללא עדות לחשיפות (Erosions) בצילומי רנטגן (Röntgen, X-ray). הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים, ולא מחשיפות.

קרומים

דלקת האדר (Pleuritis): תהליך דלקתי של קרום הריאה, מופיע ב-30–60 אחוזים מהחולים
דלקת קרום הלב (Pericarditis): תהליך דלקתי של קרום הלב, מופיע ב-20–30 אחוזים מהחולים
דלקת הצפק (Peritonitis): מופיע בשיעור נמוך של חולים

כליות

מעורבות כלייתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה, ומופיעה ב-30–65 אחוזים מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3–6 אחוזים מהמקרים. דלקת בכליה (Nephritis) בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי של הפקעיות (Glomeruli), הצינוריות (Tubules) והאזור הבין רקמתי (Interstitial) המתווך על יד קומפלקסים אימוניים, ומוביל לאי-ספיקת כליות בעד 30 אחוזים מהחולים הלוקים בדלקת הכליה. קומפלקסים אימוניים השוקעים ב-Mesangium או ב-Sub endothel מגייסים תאי דלקת ומשלים, ומשפעלים את מערכת המשלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר על ידי יצור מקומי בכליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים (Cytokines) וכימוקינים (Chemokines).

לצורך אבחון דלקת כליה בזאבת אדמנתית מערכתית, נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:

הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג (מיליגרם) או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת שתן (Dipstick)
גלילים בשתן: גלילי כדוריות אדומות, גלילים מגורענים (Granular) או גלילים מעורבים
Hematuria‏ (>5 RBC [Red Blood Cells]/ high power field)
Leukocyturia‏ (>5 WBC [White Blood Cells]/high power field)

סיווג דלקת כליה בזאבת אדמנתית מערכתית

מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בדלקת כליה בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי, המתייחס לשינויים ההיסטולגיים (Histology) בפקעיות. סיווג זה עבר עדכון בשנת 2003. מטרת העדכון האחרון הייתה לשים דגש על ממצאים בעלי חשיבות קלינית, תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:

Class I‏ (Minimal mesangial)
Class II‏ (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל, עם משקע של קומפלקסים אימוניים ב-Mesangium. בצורות אלה, המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן, לרוב לא דורשת טיפול מדכא חיסון (Immunosupressive).

Class III‏ (Focal lupus nephritis)
Class IV‏ (Diffuse lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים שגשוגיים תוך-נימיים (Endocapillary proliferative), עם משקע של קומפלקסים אימוניים תת-אנדותליאליים (Subendothelial). צורה זו של דלקת פקעיות הכליה בעלת פרוגנוזה (Prognosis) פחות טובה. ללא טיפול, המחלה פרוגרסיבית (Progressive) ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן, דרוש טיפול מדכא חיסון אינטנסיבי. מבחינה קלינית, צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה (Proteinuria), משקע שתן נפריטי ויתר לחץ דם.

Class V‏ (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של קומפלקסים אימוניים תת-אפיתליאליים (Subepithelial). מבחינה קלינית, מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית (Nephrotic syndrome), ואילו התפקוד הכילייתי לרוב שמור.

Class VI‏ (Advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על טרשת (Sclerosis) של 90 אחוזים או יותר מהפקעיות, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה, המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול מדכא חיסון.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות, נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity index).

מערכת הנשימה

דלקת האדר מופיעה ב-30–60 אחוזים מהחולים. דלקת חדה ברקמת הריאה (Pneumonitis) מופיעה ב-4-1.4 אחוזים בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב אדרי (Pleuritic pain) ולעיתים כיח דמי (Hemoptysis). בצילום חזה נראים תסנינים מפושטים שהכי בולטים בבסיסי הריאות. לעיתים קרובות התמונה דומה לדלקת ריאות זיהומית
דמם בנאדיות הריאה (Alveolar hemorrhage) הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ־2 אחוזים מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של דלקת חדה ברקמת הריאה, אך המהלך דוהר ומוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 70–90 אחוזים
מחלת ראות אינטרסטיציאלית (Interstitial Lung Disease) איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית, ופוגעת ב-3–8 אחוזים מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שיעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב באדר
תסחיף ריאתי- יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב אדרי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות Antiphospholipid‏ (Antiphospholipid syndrome). אירועים קרישיים (Thromboemboli) מופיעים ב-30–40 אחוזים מהחולים להם יש נוגדני Antiphospholipid‏
יתר לחץ דם ריאתי קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית, אך יתר לחץ דם ריאתי קל מופיע ב־14-5 אחוזים מהחולים
תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) היא תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית, הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב אדרי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה מוגבלת בתפקודי ריאות

מערכת הלב וכלי הדם

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:

דלקת קרום הלב (Pericarditis) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20–30 אחוזים מהחולים
דלקת שריר הלב (Myocarditis) מופיעה ב-9 אחוזים מהחולים
דלקת פנים הלב (Libman Sacks Endocarditis) - שכיחות דלקת פנים הלב בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. מרבית האוושות הנשמעות אינן קשורות במחלה מסתמית משמעותית. צברים (Vegetations) שאינן על רקע זיהום חיידקי, כפי שתואר על ידי Libman ו-Sacks, נראות ב-15–60 אחוזים מהניתוחים לאחר המוות
מחלת לב כלילית מופיעה ב-8–10 אחוזים מהחולים. בנשים בגיל 35–44, הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית, יש סיכוי של פי 50 ללקות באוטם שריר הלב לעומת נשים בריאות, באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים (Cardiovascular) המסורתיים, הכוללים: יתר לחץ דם, הפרעה בפרופיל שומנים, סוכרת ומשקל יתר, שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית, אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה, למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני Antiphospholipid‏ ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל (Endothel) תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה

מערכת המטולוגית

תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר

בשורה האדומה, האנמיה האופיינית היא אנמיה המוליטית (Hemolytic) קומבס (Coombs) חיובית. עם זאת, חשוב לזכור שייתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית, הכוללות: אנמיה של מחלה כרונית, אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, אנמיה של חסר ברזל, אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת
בשורה הלבנה תיתכן Leukopenia (חסר בתאי דם לבנים) ו/ או Lymphopenia (חסר בתאים לימפוציטים) משנית למחלה פעילה. עם זאת, תיתכנה סיבות נוספות ל-Leukopenia או Lymphopenia, כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום
Thrombocytopenia (חסר בטסיות) עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה, אך לא תמיד מלווים ב-Thrombocytopenia. תיתכן Thrombocytopenia כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה

מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

בזאבת אדמנתית מערכתית, תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית (Neuropsychiatric). ההסתמנויות הנוירולוגיות (Neurologic) והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות, כגון: Aseptic meningitis, אירוע מוחי, פרכוסים, Polyneuropathy, Mononeuropathy, מצב בלבולי חריף, ירידה קוגנטיבית (Cognitive), דיכאון, פסיכוזה ועוד.

אבחנה

האבחנה מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה, העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זאבת אדמנתית מערכתית (Classification criteria) נועדו לצורכי מחקר, אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה (Rheumatology), נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית.

לצורכי סיווג של זאבת אדמנתית מערכתית דרושים 4 קריטריונים מתוך 11:

פריחת פרפר- פריחה אדמומית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי (Nasolabial)
פריחת זאבת דיסקואידית- פריחה אדמומית מורמת עם קשקשת, אטרופיה (atrophy) והצטלקות
פריחה בעקבות חשיפה לשמש
כיבים בפה או ברירית האף- לרוב לא כואבים
דלקת מפרקים- לא חמסית (Erosive), מערבת לפחות 2 מפרקים
דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה
דלקת בכליות- פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר, או גלילי תאים
פגיעה במערכת העצבים המרכזית- פרכוסים או פסיכוזה
אנמיה המוליטית או Leukopenia ‏<4000/mm³ (פחות מ-4000 תאים למילימטר מעוקב), או Lymphopenia‏ <1500/mm³ או Thrombocytopenia‏ <100000/mm³
Anti ds-DNA antibody או Anti-Smith antibody או Antiphospholipid antibody
ANA) Antinuclear antibody) חיובי

ממצאי מעבדה נוספים

ניתן למצוא בחולי זאבת אדמנתית מערכתית מכלול נוגדנים עצמיים, עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:

Anti dsDNA מופיעים ב-60-50 אחוזים מהחולים, בעלי ספציפיות גבוהה ונקשרים למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר (Titer) הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה
Anti-ssDNA מופיעים ב-70-60 אחוזים מהחולים, אך אינם ספציפיים ולא בשימוש
Anti-histone antibodies מופיעים ב-70 אחוזים מהחולים, ובלמעלה מ-90 אחוזים מהחולים עם זאבת מערכתית מושרית תרופות (Drug induced LE)
Anti-Ro antibodies‏ (Anti-SSA) מופיעים ב-30 אחוזים מהחולים. נקשר לזאבת נאונטלית (Neonatal lupus) ולזאבת עורית תת-חריפה
Anti-La antibodies‏ (Anti-SSB) מופיעים ב-15 אחוזים מהחולים. נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת-חריפה
Anti-Sm antibodies מופיעים ב-30 אחוזים מהחולים, בעלי ספציפיות גבוהה ונקשרים למעורבות כליה ומערכת העצבים המרכזית
Anti-RNP מופיעים ב-10 אחוזים מהחולים, אינם ספציפיים לזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעים בשכיחות גבוהה במחלת רקמת חיבור מעורבת (Mixed connective tissue disease)
Antiphospholipid antibodies, כולל ‏Anticardiolipin ‏,Anti beta 2 glycoprotein‏, ו- Lupus anticoagulant מופיעים ב-40-30 אחוזים מהחולים ונקשרים באירועים תרומבוטיים (Thrombotic) והפלות חוזרות

טיפול

הטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים, המשנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות, הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים מדכאי חיסון.

טיפול לא-תרופתי

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך, המצטבר בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית, יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:

הימנעות מחשיפה לשמש
הפסקת עישון
טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים, כולל: ירידה במשקל, איזון לחץ דם מיטבי, איזון סוכרת וטיפול אינטנסיבי בהפרעה בפרופיל שומנים, עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה

טיפול תרופתי

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:

טפול בתרופה ממשפחת תרופות נוגדות מלריה

Hydroxycholoroquine sulfate ‏(Plaquenil) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי, המומלץ בכל החולים באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופות אלו מספר יתרונות חשובים: הן יעילות מאד לטיפול בעייפות האופיינית, דלקת המפרקים, ההסתמנויות העוריות, ונשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, הן בעלות השפעה מייצבת על המחלה ומונעות התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול ב-Plaquenil לאחר שהושגה הפוגה, הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע ב-Plaquenil בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו Plaquenil. בנוסף, נמצא כי ה-Plaquenil בעלת השפעה נוגדת צימות (Antiaggregant) מתונה, ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת, השכיחה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית.

NonSteroidal AntiInflammatory Drugs) NSAIDs)

תרופות נוגדות דלקת לא סטרויאדליות (NSAIDs) יעילות לטיפול בכאב פרקים (Arthralgia)/דלקת מפרקים ובדלקת האדר או דלקת קרום הלב קלות.

קורטיקוסטרואידים

יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זאבת אדמנתית מערכתית, הנובעות מתהליך דלקתי פעיל; עם זאת, יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון כאב פרקים/דלקת מפרקים ותפרחות שונות. ניתן להסתפק במינונים מתונים של 20–30 מ"ג ליום במקרים של דלקת האדר או דלקת קרום הלב. במצבים של אנמיה המוליטית קשה, Thrombocytopenia‏ משמעותית או דלקת בכליה, לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר, של 1 מ"ג/ק"ג (מיליגרם לקילוגרם) ליום בעת ההתפרצות, עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500–1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות), מקובלים במצבים של דלקת בכליה קשה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.

טיפולים מדכאי חיסון

נמצאים בשימוש בדלקת בכליה פעילה ובמקרים בהם נדרש טיפול המאפשר להפחית שימוש בסטרואידים (Steroid sparing agent), כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.

הטיפולים מדכאי החיסון העומדים לרשותנו כוללים:

Methotrexate- במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע. בשימוש בעיקר לדלקת מפרקים ותפרחות, בהן טיפול בנוגד מלריה אינו מספק
Azathioprine- ניתן במינון של 2.5- 1.5 מ"ג/ק"ג. בשימוש לדלקת מפרקים ותפרחות, בהן טיפול בנוגד מלריה אינו מספק; כ-Steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה; וכן כטיפול אחזקה בדלקת בכליה, לאחר שהושגה הפוגה
Mycophenolate Mofetil- ניתן לרוב במינון של 2–3 גרמים ליום לטיפול בדלקת בכליה (Class III, IV, V), לצורך אינדוקציה (Induction) של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה
‏Cyclophosphamide ‏(Endoxan)- בשימוש לדלקת בכליה ולמעורבות מערכות חיוניות, כגון: מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית ודלקת ריאות כרונית. קיימים שני פרוטוקולים לטיפול ב-Cyclophosphamide בחולים הלוקים בדלקת בכליה:
1. פרוטוקול ה-NIH ‏ (מינון גבוה): במינון של 500–1000 מ"ג/מ² (מיליגרם למטר רבוע) שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך- אחת ל-3 חודשים למשך לפחות שנה, לאחר שהושגה הפוגה
2. פרוטוקול ה-Eurolupus (מינון נמוך): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סך הכל 6 עירויים ובהמשך אחזקה בעזרת Azathioprine או Mycophenolate Mofetil, סך הכל כ-3 עד 5 שנים של טיפול
Ciclosporin בשימוש לדלקת בכליה, בעיקר ל- Class V. לרוב תרופה זו איננה בשימוש, בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות

טיפולים נוספים

Intravenous immunoglobulin ‏(IVIg) - בשימוש לטיפול במצבים של Thrombocytopenia‏ או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 גרם/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שיפור על ידי שימוש בתרופה מדכאת חיסון
Thalidomide- בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה, כגון: זאבת דיסקואידית, כאשר זו עמידה לטיפול בתרופות נוגדות מלריה/Azathioprine/Methotrexate

תרופות חדשות

‏Rituximab ‏(Mabthera)- תרופה זו היא נוגדן חד שבטי (Monoclonal) כנגד הקולטן CD20, המצוי על תאי B, אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6–9 חודשים. יעילותה בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמה בסדרות של חולים, אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון ציטופניות (Cytopenia) קשות, דלקת בכליה ומעורבות מערכת העצבים המרכזית עם תוצאות טובות. אך במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית ועל כן, התרופה איננה רשומה לאבחנה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחד לטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית ללא מעורבות כליה או מערכת עצבים מרכזית והשני בחולים עם דלקת בכליה קשה; בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל: במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני Mycophenolate Mofetil, כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול ב-Rituximab בחולים אלה
‏Belimumab ‏(Benlysta)- תרופה זו היא נוגדן חד שבטי כנגד ציטוקין (Cytokine) ה-BLyS‏ (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על שגשוג והתמיינות של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה על ידי המנהל המזון והתרופות (FDA) ורשומה היום לטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כליה או מערכת העצבים המרכזית
Epratuzumab‏ (LymphoCide) - תרופה זו היא נוגדן חד שבטי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B, אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול פאזה II בחולים עם זאבת אדמנתית מערכתית בינונית עד קשה עם תוצאות טובות, וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי

פרוגנוזה

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זאבת אדמנתית מערכתית. שיעורי השרידות עלו בחמשת העשורים האחרונים: מפחות מ-50 אחוזים ב-5 שנים בשנת 1955, ללמעלה מ-80 אחוזים ב-20 שנים בעשור האחרון. עם זאת, עדיין שיעור התמותה בקרב החולים הוא פי 3–5 מזו של אוכלוסייה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים, אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם, אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

נזק בלתי הפיך: הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך הקרוי SLICC/ACR damage index, אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: ירוד משנית לטפול ממושך בסטרואידים, נמק של העצם (Avascular necrosis), אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב כלילית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

טרשת עורקים מואצת: טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-10-8 אחוזים מחולי זאבת אדמנתית מערכתית, ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא, ששיעור היארעות אוטם שריר הלב בנשים בגילים 35–44 הוא פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאות באותו הגיל. בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור היתר של טרשת העורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך, ביניהם שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ, כולל: משקל יתר, יתר לחץ דם, סוכרת, הפרעה בפרופיל שומנים וכן, גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה, המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה כוללים: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, Thrombocytopenia‏, מוצא אפרו-אמריקני ומצב סוציו-אקונומי נמוך.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.

Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.

Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.

Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.

Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.

Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.

Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.

Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.

Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of Mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.

Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous Cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.

Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.

Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.

Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of Rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of Rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.

Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of Rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.

Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.

Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of Belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר דפנה פארן, היחידה לראומטולוגיה, המרכז הרפואי רמב"ם, האיגוד הישראלי לראומטולוגיה

עמוד זה מפורסם תחת רישיון CC-BY-SA-3.0, בניגוד לשאר התכנים בוויקירפואה המפורסמים תחת רישיון אחר.

זאבת אדמנתית מערכתית
Systemic lupus erythematosus

פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
ICD-10	Chapter L 93., Chapter M 32.
ICD-9	710.0
MeSH	D008180
יוצר הערך	ד"ר דפנה פארן