ריכוז לויקוטריאן E4 בשתן - Urinary Leukotriene E4

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
ריכוז לויקוטריאן E4 בשתן
Urinary Leukotriene E4
שמות אחרים	LTE4
מעבדה	כימיה בשתן
תחום	בדיקה חיונית בערכת מסטוציטוזיס ומצבי אלרגיה כאסתמה
טווח ערכים תקין	רמת LTE4 נמוכה מ-104 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

סיוע להערכת מטופלים חשודים ל-mastocytosis סיסטמי. זיהוי של רגישות לאספירין במטופל עם אבחנה של תרחישים ריאתיים.

הפיזיולוגיה של LTE₄

לויקוטריאנים (leukotrienes להלן LT) הם eicosanoids הנוצרים מחומצה אראכידונית, במסלול ה-5-lipoxygenase. לויקו-טריאן E4 (להלן LTE₄) הוא התוצר האחרון היציב של מסלול זה, ולכן הוא מקובל כסמן של יצירת cyseinyl leukotriene. מדידת רמת LTE₄ בשתן, היא שיטה רגישה ולא חודרנית למדידת cyseinyl leukotriene בגוף, והערכת השינויים ברמות cyseinyl leukotriene במיקרו-סביבה של דרכי האוויר. מדידת LTE₄ בשתן, יכולה לשמש כסמן רגיש של חשיפה לחומרים המאתחלים אסתמה, כגון בזיהום אוויר, או זיהומים נגיפיים. מחקרים עדכניים מדגישים את הפוטנציאל של מדידת ריכוזי LTE₄ בשתן, כמנבאים של מצב האסתמה, ושל הרגישות לטיפול באנטגוניסטים של הקולטן ל-LT. רמות LTE₄ נמוכות מדי ולא ניתן למדוד אותן בנסיוב, אך הן יכולות להימדד בשתן (Volovitz וחב' ב-Appl Immunol משנת 1988, ו-Heavey וחב' ב-Prostaglandins משנת 1987). מחקרים הראו ששאיפה של LTC₄ או של LTD₄, גורמים לעליה בהפרשת LTE₄ בשתן (Tagari וחב' ב-Eicosanoids משנת 1990). בערך 5 אחוז מה-CysLTs בדרכי האוויר בראות מופרש בשתן (Kumlin וחב' ב-Am Rev Respir Dis משנת 1992), כמעט כולו בצורת LTE₄, עם רמות זעירות של LTC₄ ו-LTD₄ (על פי Huber וחב' ב-Eur J Biochem משנת 1990). רמת LTE₄ בשתן היא סמן של סך היצירה וההפרשה של cysteinyl leukotriene (להלן CysLT) מהגוף כולו.

סינתזה של LTE₄

ה- leukotriene הראשון שמסונתז, LTA₄, נוצר על ידי הפיכת חומצה אראכידונית הממוקמת בפוספוליפידים של ממברנת התא ל-5-hydroperoxyeicosatetraenoic ול-LTA₄ על ידי האנזים הקשור לממברנה, 5-lipoxygenase, ועל ידי 5-lipoxygenase-activating protein. באדם, בתאי פיטום, באזופילים, אאוזינופילים ובמקרופאגים, LTA₄ מותמר במהירות או ל-LTB₄ (על ידי LTA hydrolase), או ל-LTC₄ על ידי LTC₄ synthase, עם האינקורפורציה של גלוטתיון שמבנהו γ-glutamyl-cysteinyl-glycine. בהמשך מותמר LTC₄ ל- LTD₄ובהמשך לתוצר הסופי והיציב LTE₄. כיוון שציסטאין עובר אינקופורציה למבנים אלה הם קרויים cysteinyl leukotrienes או CysLTs‏ (Busse ו-Craft ב-Chest משנת 2005).

השלבים העיקריים ביצירה של CysLT

ביטוי רב של הקולטן CysLT1 על פני לויקוציטים בריאות אדם נורמליות ובלויקוציטים בצירקולציה.

ההשפעות in vitro המרובות של CysLTs על איאוזינופילים

LTE₄ כסמן של תרחישי אסתמה וחומרתם

הסקירה המכוננת של Berger וחב' ב-Br Med J משנת 1999 הדגישה את המשמעות האבחונית של LTE₄ באסתמה. מספר מחקרים דיווחו הגברה ברמות LTE₄ במטופלים אסתמטיים בהשוואה לאלה ללא אסתמה. Asano וחב' דיווחו ב- J Allergy Clin Immunol משנת 1995 על ניסוי בו נמדדו בשתן רמות LTE₄ ב-5 אנשים בריאים וב-8 חולי אסתמה: בבריאים, רמת LTE 4 הממוצעת נקבעה כ-84 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין, ורמתו הממוצעת בחולי אסתמה נקבעה כ-110 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין, שהיא מוגברת משמעותית (p<0.05). הבדלים דומים בהשוואת רמות LTE 4 בין אסתמטיים לבריאים דווחו גם על ידי חוקרים אחרים (Yamamoto וחב' ב-Arerugi משנת 1996, ו-Suzuki וחב' ב-Lipid Mediat משנת 2000). לעומת זאת, מדידת רמת LTE₄ בשתן של 17 אנשים בריאים, ו-28 מטופלים עם אסתמה, לא מצאה הבדלים ברמת מדד זה (Smith וחב' ב-Eur Respir משנת 1992). הגברה של רמת LTE₄ בשתן, הייתה יותר בולטת בחולי אסתמה שהם לא סובלניים לאספירין (Christie וחב' ב- Am Rev Respir Dis משנת 1991, ו-Osaki וחב' ב- Allergyמשנת 1997).

מחקר אחד כלל 34 אנשים בריאים, 39 מטופלים עם atopic asthma מתונה וכרונית, 24 חולי אסתמה עם rhinitis רגישים לאספירין, ו-10 חולי אסתמה עם nasal polyposis רגישים לאספירין (Micheletto וחב' ב-Allerg Immunol משנת 2006). אלה עם אסתמה ו- nasal polyposis היו בעלי הרמה הגבוהה ביותר של LTE₄ בשתן (432 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין בממוצע), בהשוואה לאלה עם אסתמה ו- rhinitis‏ (330 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין), בהשוואה לאלה עם אסתמה מתונה ועיקשת (129 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין, p<0.001), ובהשוואה לנבדקים בריאים (66 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין, p<0.001). במחקר נוסף, נמדדו רמות LTE₄ בשתן של 40 מטופלים עם אסתמה חמורה, 25 מטופלים עם אסתמה קלה עד מתונה, ו-20 נבדקי ביקורת בריאים. רמות LTE₄ בשתן נמצאו גבוהות משמעותית באלה עם אסתמה חמורה (69 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין), לעומת 45 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין בחולי אסתמה קלה עד מתונה (p<0.0004), ו-42 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין בנבדקים הבריאים (Vachier וחב' ב-Respir Med משנת 2003).

מספר מחקרים דיווחו על קשר בין רמות LTE₄ ומדדי חומרה של אסתמה. Severien וחב' דיווחו ב-Eur Respir משנת 2000, על מדידת רמות LTE₄ בשתן, וקביעת תפקודי ריאות ב-49 ילדים עם אסתמה מתונה, ב-31 ילדים עם אסתמה מתונה עד חריפה שהשתמשו במשאפי סטרואידים, וב-28 ילדים בריאים. נמצא שרמת LTE₄ הייתה גבוהה משמעותית בילדים אסתמטיים בהשוואה לילדים בריאים (ממוצעים של 238 ו-189 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין, P=0.02). נמצאו גם מתאמים משמעותיים בין רמות LTE₄ בשתן, לבין נפח הגז ה-intrathoracic, לבין ה- forced expiratory volume in 1 second‏ (FEV1), לבין maximum expiratory flow rate.

בדומה, מספר מחקרים הראו מתאם בין שינויים ברמות LTE₄ והחמרה חריפה במהלך המחלה (Green וחב' ב-Thorax משנת 2004, Drazen וחב' ב- Am Rev Respir Dis משנת 1992, ו-Oosaki וחב' ב- Int Arch Allergy Immunol משנת 1997). Green וחב' עקבו אחר 180 מבוגרים אסתמטיים שטופלו ב-16 יחידות טיפול נמרץ בארה"ב. רמות LTE₄ הוגברו ב-232% בממוצע במהלך ההחמרה הקלינית, בהשוואה לרמות שבועיים לאחר השחרור לביתם (P<0.001).

רמת LTE₄ כסמן של רגישות לתרופות

ההטרוגניות של התגובה הקלינית לטיפול פרמקולוגי היא בעלת חשיבות מעשית של הטיפול הקליני. ניסויים קליניים אחדים דיווחו על מגוון משמעותי של תגובה ל-montelukast בקרב ילדים בני 6-17 שנים (Szefler וחב' ב- J Allergy Clin Immunol משנת 2005, ו- Zeiger וחב' באותו כתב עת משנת 2006). סמנים הקשורים לתגובה של תפקודי הריאות כללו רמות נמוכות של NO באוויר הנשאף, ורמות מוגברות של LTE₄ בשתן. במחקר של Szefler וחב', מטופלים עם רמות LTE₄ בשתן שמעל 100 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין, הם בעלי סבירות גבוהה פי-3.2 להגיב לטיפול ב-montelukast מאשר אלה עם רמות LTE₄ הנמוכות מ-100 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין.