האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

ריכוז לויקוטריאן E4 בשתן - Urinary Leukotriene E4

מתוך ויקירפואה
     מדריך בדיקות מעבדה      
ריכוז לויקוטריאן E4 בשתן
Urinary Leukotriene E4
 שמות אחרים  LTE4
מעבדה כימיה בשתן
תחום בדיקה חיונית בערכת מסטוציטוזיס ומצבי אלרגיה כאסתמה
Covers bdikot.jpg
 
טווח ערכים תקין רמת LTE4 נמוכה מ-104 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין
יוצר הערך פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

סיוע להערכת מטופלים חשודים ל-mastocytosis סיסטמי. זיהוי של רגישות לאספירין במטופל עם אבחנה של תרחישים ריאתיים.

הפיזיולוגיה של LTE4

לויקוטריאנים (leukotrienes להלן LT) הם eicosanoids הנוצרים מחומצה אראכידונית, במסלול ה-5-lipoxygenase. לויקו-טריאן E4 (להלן LTE4) הוא התוצר האחרון היציב של מסלול זה, ולכן הוא מקובל כסמן של יצירת cyseinyl leukotriene. מדידת רמת LTE4 בשתן, היא שיטה רגישה ולא חודרנית למדידת cyseinyl leukotriene בגוף, והערכת השינויים ברמות cyseinyl leukotriene במיקרו-סביבה של דרכי האוויר. מדידת LTE4 בשתן, יכולה לשמש כסמן רגיש של חשיפה לחומרים המאתחלים אסתמה, כגון בזיהום אוויר, או זיהומים נגיפיים. מחקרים עדכניים מדגישים את הפוטנציאל של מדידת ריכוזי LTE4 בשתן, כמנבאים של מצב האסתמה, ושל הרגישות לטיפול באנטגוניסטים של הקולטן ל-LT. רמות LTE4 נמוכות מדי ולא ניתן למדוד אותן בנסיוב, אך הן יכולות להימדד בשתן (Volovitz וחב' ב-Appl Immunol משנת 1988, ו-Heavey וחב' ב-Prostaglandins משנת 1987). מחקרים הראו ששאיפה של LTC4 או של LTD4, גורמים לעליה בהפרשת LTE4 בשתן (Tagari וחב' ב-Eicosanoids משנת 1990). בערך 5 אחוז מה-CysLTs בדרכי האוויר בראות מופרש בשתן (Kumlin וחב' ב-Am Rev Respir Dis משנת 1992), כמעט כולו בצורת LTE4, עם רמות זעירות של LTC4 ו-LTD4 (על פי Huber וחב' ב-Eur J Biochem משנת 1990). רמת LTE4 בשתן היא סמן של סך היצירה וההפרשה של cysteinyl leukotriene (להלן CysLT) מהגוף כולו.

סינתזה של LTE4

ה- leukotriene הראשון שמסונתז, LTA4, נוצר על ידי הפיכת חומצה אראכידונית הממוקמת בפוספוליפידים של ממברנת התא ל-5-hydroperoxyeicosatetraenoic ול-LTA4 על ידי האנזים הקשור לממברנה, 5-lipoxygenase, ועל ידי 5-lipoxygenase-activating protein. באדם, בתאי פיטום, באזופילים, אאוזינופילים ובמקרופאגים, LTA4 מותמר במהירות או ל-LTB4 (על ידי LTA hydrolase), או ל-LTC4 על ידי LTC4 synthase, עם האינקורפורציה של גלוטתיון שמבנהו γ-glutamyl-cysteinyl-glycine. בהמשך מותמר LTC4 ל- LTD4ובהמשך לתוצר הסופי והיציב LTE4. כיוון שציסטאין עובר אינקופורציה למבנים אלה הם קרויים cysteinyl leukotrienes או CysLTs‏ (Busse ו-Craft ב-Chest משנת 2005).

השלבים העיקריים ביצירה של CysLT
ביטוי רב של הקולטן CysLT1 על פני לויקוציטים בריאות אדם נורמליות ובלויקוציטים בצירקולציה.
ההשפעות in vitro המרובות של CysLTs על איאוזינופילים

LTE4 כסמן של תרחישי אסתמה וחומרתם

הסקירה המכוננת של Berger וחב' ב-Br Med J משנת 1999 הדגישה את המשמעות האבחונית של LTE4 באסתמה. מספר מחקרים דיווחו הגברה ברמות LTE4 במטופלים אסתמטיים בהשוואה לאלה ללא אסתמה. Asano וחב' דיווחו ב- J Allergy Clin Immunol משנת 1995 על ניסוי בו נמדדו בשתן רמות LTE4 ב-5 אנשים בריאים וב-8 חולי אסתמה: בבריאים, רמת LTE 4 הממוצעת נקבעה כ-84 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין, ורמתו הממוצעת בחולי אסתמה נקבעה כ-110 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין, שהיא מוגברת משמעותית (p<0.05). הבדלים דומים בהשוואת רמות LTE 4 בין אסתמטיים לבריאים דווחו גם על ידי חוקרים אחרים (Yamamoto וחב' ב-Arerugi משנת 1996, ו-Suzuki וחב' ב-Lipid Mediat משנת 2000). לעומת זאת, מדידת רמת LTE4 בשתן של 17 אנשים בריאים, ו-28 מטופלים עם אסתמה, לא מצאה הבדלים ברמת מדד זה (Smith וחב' ב-Eur Respir משנת 1992). הגברה של רמת LTE4 בשתן, הייתה יותר בולטת בחולי אסתמה שהם לא סובלניים לאספירין (Christie וחב' ב- Am Rev Respir Dis משנת 1991, ו-Osaki וחב' ב- Allergyמשנת 1997).

מחקר אחד כלל 34 אנשים בריאים, 39 מטופלים עם atopic asthma מתונה וכרונית, 24 חולי אסתמה עם rhinitis רגישים לאספירין, ו-10 חולי אסתמה עם nasal polyposis רגישים לאספירין (Micheletto וחב' ב-Allerg Immunol משנת 2006). אלה עם אסתמה ו- nasal polyposis היו בעלי הרמה הגבוהה ביותר של LTE4 בשתן (432 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין בממוצע), בהשוואה לאלה עם אסתמה ו- rhinitis‏ (330 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין), בהשוואה לאלה עם אסתמה מתונה ועיקשת (129 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין, p<0.001), ובהשוואה לנבדקים בריאים (66 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין, p<0.001). במחקר נוסף, נמדדו רמות LTE4 בשתן של 40 מטופלים עם אסתמה חמורה, 25 מטופלים עם אסתמה קלה עד מתונה, ו-20 נבדקי ביקורת בריאים. רמות LTE4 בשתן נמצאו גבוהות משמעותית באלה עם אסתמה חמורה (69 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין), לעומת 45 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין בחולי אסתמה קלה עד מתונה (p<0.0004), ו-42 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין בנבדקים הבריאים (Vachier וחב' ב-Respir Med משנת 2003).

מספר מחקרים דיווחו על קשר בין רמות LTE4 ומדדי חומרה של אסתמה. Severien וחב' דיווחו ב-Eur Respir משנת 2000, על מדידת רמות LTE4 בשתן, וקביעת תפקודי ריאות ב-49 ילדים עם אסתמה מתונה, ב-31 ילדים עם אסתמה מתונה עד חריפה שהשתמשו במשאפי סטרואידים, וב-28 ילדים בריאים. נמצא שרמת LTE4 הייתה גבוהה משמעותית בילדים אסתמטיים בהשוואה לילדים בריאים (ממוצעים של 238 ו-189 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין, P=0.02). נמצאו גם מתאמים משמעותיים בין רמות LTE4 בשתן, לבין נפח הגז ה-intrathoracic, לבין ה- forced expiratory volume in 1 second‏ (FEV1), לבין maximum expiratory flow rate.

בדומה, מספר מחקרים הראו מתאם בין שינויים ברמות LTE4 והחמרה חריפה במהלך המחלה (Green וחב' ב-Thorax משנת 2004, Drazen וחב' ב- Am Rev Respir Dis משנת 1992, ו-Oosaki וחב' ב- Int Arch Allergy Immunol משנת 1997). Green וחב' עקבו אחר 180 מבוגרים אסתמטיים שטופלו ב-16 יחידות טיפול נמרץ בארה"ב. רמות LTE4 הוגברו ב-232% בממוצע במהלך ההחמרה הקלינית, בהשוואה לרמות שבועיים לאחר השחרור לביתם (P<0.001).

רמת LTE4 כסמן של רגישות לתרופות

ההטרוגניות של התגובה הקלינית לטיפול פרמקולוגי היא בעלת חשיבות מעשית של הטיפול הקליני. ניסויים קליניים אחדים דיווחו על מגוון משמעותי של תגובה ל-montelukast בקרב ילדים בני 6-17 שנים (Szefler וחב' ב- J Allergy Clin Immunol משנת 2005, ו- Zeiger וחב' באותו כתב עת משנת 2006). סמנים הקשורים לתגובה של תפקודי הריאות כללו רמות נמוכות של NO באוויר הנשאף, ורמות מוגברות של LTE4 בשתן. במחקר של Szefler וחב', מטופלים עם רמות LTE4 בשתן שמעל 100 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין, הם בעלי סבירות גבוהה פי-3.2 להגיב לטיפול ב-montelukast מאשר אלה עם רמות LTE4 הנמוכות מ-100 פיקוגרם/מיליגרם קראטינין.

היסטוריה של גילוי לויקוטריאנים