כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק חסר האנזים הליזוזומלי - Lysosomal acid lipase deficiency
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| בדיקת חסר האנזים הליזוזומלי | |
|---|---|
| Lysosomal acid lipase deficiency | |
| שמות אחרים | LALD |
| מעבדה | כימיה בדם ובטיפות מיובשות |
| תחום | זיהוי מחלת Wolman ומחלת Cholesteryl Ester Storage Disease. |
 | |
| טווח ערכים תקין | רמת האנזים LAL בדם מעל 21 ננומול/שעה/מ"ל; רמת האנזים בטיפה מיובשת 0.50-2.30 ננומול/שעה/בדם מיובש. |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
מחלת חסר האנזים הליזוזומלי lysosomal acid lipase הידועה כ- lysosomal acid lipase deficiency (להלן LAL-D)
מהות המחלה
מאופיינת על ידי בעיות של פירוק ושימוש בשומנים וכולסטרול בגוף. המחלה מופיעה ב-1 מתוך 50,000 באיחוד האירופי. באנשים עם חסר זה, כמויות מוגברות של ליפידים מצטברות בתאים וברקמות ברחבי הגוף, ובמחלת כבד הנגרמת עקב כך. LAL-D היא מחלה מולדת אוטוזומלית-רצסיבית. האנזים האמור חיוני לפירוק cholesteryl esters וטריגליצרידים. תינוקות, ילדים ומבוגרים עם LAL-D סובלים מרמת ליפידים מוגברת בכבד, בטחול, במעי ובכלי דם. חסר האנזים פוגע בתינוקות בשנת החיים הראשונה, ולסיבוכים כגון בעיות ספיגה במעי הפוגעות בשגשוג של תינוקות אלה בגובה ובמשקל ( FTT) ) ובהתקדם המחלה אי תפקוד הכבד עלול להגיע לאי ספיקה שלו (Reiner וחב' ב-Atherosclerosis משנת 2014). עד שנת 2015 לא היה טיפול למפגע זה ואך מעטים מהתינוקות הפגועים שרדו מעבר לשנת חיים אחת, ובשנת 2015 הוכנס תכשיר להשלמת האנזים החסר, sebelipase alfa, שאושר לשימוש על ידי ה FDA וה- EU, וכן על ידי שלטונות הבריאות ביפן בשנת 2016 (על פי Burton וחב' ב-New Eng J Med משנת 2015).
תסמינים
תינוקות עלולים להפגין בעיות באכילה, עם הקאות תכופות, שלשולים, נפיחנות ו-FTT. עם התקדמות המפגע תופיע צהבת עם גוון צהבהב בעור ובלובן העין, וחום גוף מוגבר באופן מתון. בחינה באולטרה-סאונד מראה הסתיידות באדרנל בערך במחצית התינוקות עם LAL-D. בשלב מתקדם של המפגע מופיעה אנמיה חריפה וכיחשון (cachexia). ילדים מבוגרים יותר או מבוגרים מראים מגוון של תסמינים, כגון שלשולים, כאבי קיבה, הקאות, וספיגה לקויה (Hoffman וחב' ב-Gene Reviews משנת 2015). הם עלולים להראות גם תסמינים של בעיות בצינור המרה המתבטאות בגרד, צהבת, צואה בהירה או שתן כהה. הצואה יכולה להיות שומנית, לעתים הכבד מוגדל, וכן משקעים צהובים מתחת לעור בעיקר סביב העפעפיים. לעתים קרובות המחלה במבוגרים בצורתה המתונה כלל אינה מאובחנת (Bernstein וחב' ב-J Hepatol משנת 2013).
מדידה של פעילות האנזים LAL
חסר של LAL יכול להיות מודגם ביוכימית על ידי מדידת פעילותו בפיברובלסטים בתרבית, בלויקוציטים היקפיים או ברקמת כבד. עם זאת, המצעים לבדיקה זו (דוגמת -4-nitrophenyl palmitate) עלולים לא להיות ספציפיים לאנזים LAL, כך שתיתכן תאורטית תוצאה שלילית-כזובה. שיטה חדשה לקביעת פעילות LAL פותחה ונמצא שניתן לזהות איתה חולים נגועים במחלה (Hamilton וחב' ב-Clin Chim Acta משנת 2012). פעילות LAL נמדד תוך שימוש במצע 4-methylumbelliferyl palmitate. ליפאזות אחרות בדם עלולות להפריע עם המדידה של LAL בטיפות דם מיובשות (Mukherjee ב-J Mol Catal B Enzym משנת 2003), ולפיכך משתמשים במעכב ספציפי ביותר ל-LAL הידוע כ-Lalistat 2, שהוא למעשה thiadiazole carbamate, ששימש בעבר לטיפול בחולי Niemann−Pick type C (על פי Rosenbaum וחב' ב-J Med Chem משנת 2010). הפעילות של LAL על ידי השוואה בין סך פעילות הליפאזה לבין פעילות הליפאזה בנוכחות Lalistat 2: ההבדל בין שתי התוצאות יכול להיות מיוחס לאנזים LAL. שיטה זו מדגימה הבדלה מצוינת בין אנשים בריאים לבין הלוקים ב-LALD, כאשר נשאי הפגם הגנטי מראים פעילות ביניים של האנזים. בשיטה זו פעילות אנזים הנמוכה מ-3% מהנורמה היא מתחת לסף הגילוי, שמשמעותה שאין אפשרות להבדיל בין LALD בתינוקות, לבין חסר האנזים במבוגרים יותר. בדיקת הדם לרמת LDL מתאימה לסריקה של יילודים בטיפות דם יבשות. בשיטה הבדיקה בדם מיובש זקוקים רק ל-50 מיקרוליטר דם והעברת כרטיסי גאטרי למעבדה נעשית בטמפרטורת החדר. פעילות האנזים בטיפת דם מיובשת פוחתת רק ב-15% לאחר 7 ימים בטמפרטורת החדר. יציבות האנזים בכרטיסים הנשמרים בטמפרטורה של 20- צלזיוס היא של 87% עד ל-100 ימי אחסון בהקפאה.
בדיקות גנטיות
הריצוף השלם של אזורי הקידוד של הגן LIPA מאפשר איפיון של הסטאטוס הגנטי של נבדקים עם חשד ל-LAL-D (על פי Grabowsky וחב' ב-D. Valle et al (Eds.), Scriver's online metabolic and molecular bases of inherited disease, McGraw Hill משנת 2006). למרות שהמוטציה השכיחה ביותר, E8SJM, מופיעה ב-50-70% מהאללים המוטגניים בילדים ובמבוגרים עם LAL-D, השכיחות הנמוכה של E8SJM באוכלוסיות מסוימות (כגון אפרו-אמריקנים ואסייתים) משמעותה שסריקה של המוטציה השכיחה בשיטת PCR עלולה לא להתאים באוכלוסיות אלו (Scott וחב' ב-Hepatology משנת 2013). למרות שרוב המטופלים הפגועים הם הומוזיגוטים או compound heterozygous למוטציות LIPA, חלק מהמטופלים יכולים להיות בעלי מוטציות אינטרוניות (intronic mutations) ולכן הם יכולים להיות מוחמצים בסריקה הגנטית השגרתית. לאור זאת, שימוש בשיטות ריצוף לאבחון LAL-D יכול להיות מוחלף על ידי השיטה הזמינה, הרגישה והזולה של טיפת דם יבשה.