האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6832 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6832 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

לוקמיה לימפטית כרונית - Chronic lymphocytic leukemia

מתוך ויקירפואה


לוקמיה לימפוציטית כרונית
Chronic lymphocytic leukemia
Chronic lymphocytic leukemia.jpg
Peripheral blood smear showing CLL cells
שמות נוספים CLL, Chronic lymphoid leukemia
ICD-10 Chapter C 91.1
ICD-9 V10.60 204.1 V10.60
MeSH D015451
יוצר הערך דר' אוהד בנימיני
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לוקמיה לימפוציטית כרונית

לוקמיה לימטית כרונית היא הלוקמיה השכיחה בעולם המערבי. המחלה בדרך כלל מאובחנת בגיל המבוגר ומהלכה הטרוגני ושונה מחולה לחולה. בלוקמיה לימפטית כרונית לימפוציטים חד שבטים מסוג B שנראים בשלים מצטברים במח העצם ומסננים את בלוטות הלימפה, את הטחול ולפעמים גם כבד וגורמים להגדלתם. מהלך המחלה איטי ובמשך שנים נוכחות תאי המחלה אינם מפריעים אך בשלבים מתקדמים הסננה כבדה של לימפציטים גורמת לכשלון מח עצם המתבטא באנמיה, טרומבוציטופניה ופגיעה הדרגתית במערכת החיסון עם נטיה לזיהומים.

בפחות מ-10 אחוזים מהמקרים ביטוי המחלה הוא בבלוטות לימפה ללא לימפוציטוזיס ואז המחלה נקראת לימפומה של תאי לימפה קטנים ( small lymphocytic lymphoma SLL ) התא הממאיר ב CLL וב SLL הוא זהה באפיון ובתכונות הפתולוגיות.

אפידמיולוגיה

לוקמיה לימפטית כרונית היא לוקמיה השכיחה בעולם המערבי והיא מהווה כשליש מכלל הלוקמיות. המחלה שכיחה מעט יותר בגברים ביחס 3:2 וההעראות היא כ-5 מקרים ל-100,000 בישראל. בארצות הברית מאובחנים כ-20,000 מקרים חדשים בשנה והשכיחות ( prevalence ) היא כ-105000 חולים[1]. בישראל מאובחנים כ-450 חולים חדשים בשנה. לוקמיה לימפטית כרונית היא מחלה של הגיל המבוגר בעיקר. הגיל החציוני באבחנה הוא 70 שנים, רק 30 אחוזים מהחולים מאובחנים מתחת לגיל 65 והיא נדירה מתחת לגיל 45. לא נמצאו גורמי סיכון סביבתיים או מקצועיים ואף שבשאר הלוקמיות נמצאה שכיחות מוגברת בין שורדי פצצת אטום לא נמצאה עליה בשכיחות חולי CLL‏[2]. בקרב חולי CLL קיימת שכיחות מוגברת של מחלות לימפופרוליפרטיביות בקרובי משפחה מדרגה ראשונה ואף כ-15 אחוזים עם Benign Monoclonal Lymphocytosis , MBL ‏[3]

מהלך קליני

לוקמיה לימפטית כרונית ייחודית מבחינת השונות בין החולים, בעוד כ-30 אחוזים מהחולים לא יזדקקו כלל לטיפול במהלך חייהם או לאחר 10-20 שנים , אחרים יזדקקו לטיפול לאחר 5-10 שנים מהאבחנה ובחלק מהחולים המחלה מתקדמת באופן מהיר יחסית והם יזדקקו לטיפול זמן קצר לאחר האבחנה. מרבית החולים מאובחנים כאשר הם מרגישים טוב ללא סימפטומים בעקבות בדיקת דם אקראית המדגימה לימוציטוזיס אבסולוטי, במקרים אחרים בעקבות זיהוי בלוטות לימפה מוגדלות ולא כואבות שגדלות וקטנות באופן ספונטני אך אינן נעלמות. בכ-10 אחוזים מהחולים ישנם סימפטומי B הכוללים ירידת משקל מעל 10 אחוזים בחצי שנה, חום גבוה מ-38ºC מעל שבועיים, הזעות לילה או עייפות קיצונית. לעיתים רחוקות האבחנה נעשית בעקבות זיהומים על רקע דיכוי חיסוני או תופעות אטואימוניות הכוללות אנמיה המוליטית אוטואימונית , טרומבוציטופניה אוטואימונית , Pure Red Cell Aplasia או תגובות מופרזות לעקיצות (insect bite)‏[4].

אבחנה

במרבית המקרים האבחנה של לוקמיה לימפטית כרונית נעשית בעקבות לימפוציטוזיס בבדיקת דם פריפרי. במשטח דם פריפרי נראה ריבוי לימפוצטים קטנים בעלי מראה בשל ונוכחות צלליות או כתמים של תאים שנהרסו באופן מכני בהכנת המשטח המכונים תאי גומפרכט או “smudge cells". על פי הנחיות iwCLL האבחנה של CLL נקבעת בנוכחות של לפחות µl/‏5000 לימפוציטים חד שבטים לתקופה של 3 חודשים ועם אפיון טיפוסי בבדיקת אפיון ציטומטרי - Flow cytometry (FACS)‏[5] .

אפיון טיפוסי של CLL כולל ביטוי חלש של שרשרת קלה SmIg מסוג Kappa או Lambda אך לא שתיהן עדות למונוקלונליות של התאים, אנטיגנים של תאי B‏ ( CD19,CD20,CD23 ) כאשר עוצמת הביטוי של CD20 היא חלשה ובטויי אנטיגן של תאי T ‏- CD5. בנוסף תאי CLL בדרך כלל מבטאים HLA-DR , CD200 , CD81 ו-ROR1 ואינם מבטאים Cyclin D1 ו-CD10 . באופן טיפוסי FMC7, CD22 ו CD79a גם כן שליליים או שביטויים חלש. בביופסיית מח עצם הצלולריות מוגברת בדרך כלל עם מעל 30 אחוזים לימפוציטים מתוך כלל התאים הגרעיניים אך היא אינה נדרשת לאבחנה של CLL. בבלוטות לימפה המסוננות על ידי תאי המחלה נמחקת הארכיטקטורה הנודלית עם שרידים של מרכזי נבט. תאים גדולים יותר , פרולימפוציטים ופאראימונובלסטים יוצרים אשכולות אופיניים המכונים “pseudofollicles” או proliferation centers .

Monoclonal B Lymphocytosis (MBL) – היא אבחנה מקדימה ל CLL עם לימפוציטים בעלי אפיון זהה אך מספר אבסולוטי נמוך מ 5000µl , העדר לימפאדנופתיה , אורגנומגליה , ציטופניה או סימפטומי מחלה. הסיכוי של MBL להתקדם ל CLL הוא 1-2 אחוזים בשנה והוא בדרך כלל נשאר יציב כאשר מספר הלימפוציטים המונוקלונלים האבסולוטי נמוך מ 500µl ‏[6].

שלבי המחלה ומדדים פרוגנוסטים

שתי שיטות דומות לדרוג המחלה קיימות מעל 40 שנים, משמשות לניבוי הישרדות ומתבססות על פרמטרים פשוטים של בדיקה גופנית וספירת הדם. RAI stagingמקובלת בארצות הברית ו-BINET staging האירופאית. עם התקדמות המחלה , מעבר לעליה בספירת הלימפוציטים ישנה הגדלה של בלוטות לימפה, בהמשך הגדלת טחול ולפעמים כבד ובשלבים המתקדמים כישלון מח העצם שבא לידי ביטוי באנמיה וטרומבוציטופניה[7][8].

על פי Rai Staging System for Chronic Lymphocytic Leukemia:

  • שלב 0 - לימפוציטוזיס בלבד
  • שלב I - לימפוציטוזיס והגדלת בלוטות לימפה
  • שלב II – הגדלת טחול או כבד עם או בלי לימפוציטוזזיס
  • שלב III – המוגלובין נמוך מ 11mg/dl עם או בלי לימפוציטוזיס או אורגנומגליה
  • שלב IV – ספירת טסיות נמוכה מ 100,000µl עם או בלי לימפוציטוזיס או אורגנומגליה

בפרסום המקורים של RAI et al ההישרדות לפי שלבים הייתה 150, 101, 71 ו-19 חודשים בהתאמה. בהמשך הפרדת עקומות ההישרדות נמצאה רלוונטית על פי רמות סיכון שחולקו לפי סיכון נמוך שלב 0 , סיכון בינוני שלב I-II , סיכון גבוה שלב III-IV

Binet Staging System for Chronic Lymphocytic Leukemia:

  • שלב A - לימפאדנופתיה בפחות משלושה אזורים
  • שלב B - לימפאדנופתיה ביותר משלושה אזורים
  • שלב C - אנמיה ( Hb <10mg/dl ) או טרומבוציטופניה ( PLT <100,000µl )

בפרסומם המקורי של BINET ההישרדות בשלב A הייתה דומה לאוכלוסיה הכללית, 84 חודשים בשלב B ו-24 חודשים בשלב C .

אנמיה וטרומבוציטופניה על רקע אוטואימוני או סיבות שאינן עקב התקדמות המחלה אינן אינן משפיעות על השלב הפרוגנוסטי. עם השיפור בטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית ההישרדות ממשיכה להתארך בהשוואה לפרסומים הראשונים של Rai ו Binet.

שיטות הדרוג של Rai ו Binet נועדו להערכה פרוגנוסטית והן בשימוש קליני נרחב אך אינן מנבאות התקדמות מהירה של המחלה בשלבים המוקדמים ועל כן מגוון מדדים פרוגנוסטים נחקרים ונבדקים.

Lymphocyte doubling time (LDT) הוא מספר החודשים שעוברים עד להכפלה אסבסולוטית של מספר הלימפוציטים. קצב הכפלת הלימפוציטים יכולה לסייע בהערכת התקדמות מחלה בחולים ללא טיפול. קצב הכפלה נמוך מ-12 חודשים יכול לנבא התקדמות מהירה של המחלה לעומת קצב הכפלה מעל 12 חודשים במחלה אינדולנטית[9].

הפרעות כרומוזמליות ושינויים גנומים – בכ-80 אחוזים מחולי CLL ניתן למצוא הפרעות כרומוזומליות. הגברת ההפרעות הכרומזומליות הן בסוגן ובמספרן משפיעה על אגרסיביות המחלה. עליה במספר ההפרעות הכרומזומליות מאפיינת מחלה אגרסיביות, משמעותית יותר כאשר ישנן מעל 3 (קריוטיפ מורכב Complex karyotype ) ובמיוחד מעל 5 הפרעות כרומוזומליות. קשיים טכניים, במיוחד בהשגת מטפאזות מקשים על ביצוע בדיקות קריוטיפ באופן רוטיני . מאידך בבדיקת Fluorescence in situ hybridization (FISH) לאחת מ 4 הפרעות שכיחות ( del13q, del11q,T12,del17p ) ניתן למצוא ב 80% מחולי CLL‏[10]

חסר בזרוע הארוכה בכרומזומום 13 , del13q14 , הפרעה השכיחה ביותר קיימת ב 55 אחוזים מחולי CLL . מתאפיינת במהלך איטי עם הישרדות חציונית מעל 120 חודשים. אזור זה מקודד miRNAs המעורבים בפתוגנזה של המחלה miR15a/miR16-1. חסר בזרוע ארוכה של כרומוזום 11, del11q23 נמצא בכ-25 אחוזים מהחולים טרם טיפול וב-10 אחוזים מהחולים בשל מחלה התחלתי. אזור זה בכרומוזום כולל את הגן ATM שמקודד ל DNA response kinase ATM . בחולים הנושאים קלון עם del11q אופיינית מחלה עם לימפאנופתיה ניכרת, מהלך פרוגרסיבי והישרדות קצרה יותר. כמואימונותרפיה וטיפולים ממוקדים חדשים גוברים על הגורמים הפרגונוסטים השלילים בהפרעה זאת . טריזומיה של כרומזום 12 (trisomy 12 ) נצפת ב כ-10-20 אחוזים מחולי CLL. לפעמים במחלה עם לימפוציטים אטיפים ומהלך שנוי במחלוקת מבחינה פרוגנוסטית. חסר הזרוע הקצרה של כורמוזום 17, del17p נמצא ב 5-8 אחוזים מחולי CLL נאיבים. חסר זה כולל איזור del17p13 עם הגן ל TP53 tumor suppressor gene . חסר ב-del 17p או מוטציה ב-TP53 קיימת ב 4-37 אחוזים במחקרים שונים מנבאים עמידות לכמואימונותאפיה , מורכבות גנומית "mutator phenotype" ופרוגנוזה גרועה.

בעזרת שיטות מתקדמות לרצוף גנים whole exome sequencing נמצאו 44 גנים מוטנטים ו-11 הפרעות עם שינויים במספר העתקים somatic copy number variations ‏[11] חולים שטופלו בפרוטוקל FCR במחקר CLL8 עם מוטציות ב TP53, SFB31, RPS15 דווח על הישרדות קצרה יותר. דיווחים לא חד משמעים ומחקר מתמשך קיים לגבי הפרעות נוספות כולל NOCH1 ,MYD88, ATM, SF3B1, POT1, EGR2, XPO1, CHD2, BIRC3, PTPN11 . במחקר זה מוטציה ב-NOCH1 נמצאה ב-10 אחוזים מהחולים . חולים אלה לא הרוויחו מתוספת rituximab לטיפול ב-FC .

IGHV mutation status - סטטוס המוטציה לגן IGHV - Immunoglobulin Heavy Chain Variable של קולטן תאי B. חולים עם מוטציות רבות בגן זה מעל 2 אחוזים בהשוואה לגן הבסיס ( germline ) mutated-IGHV מחלה עם מהלך איטי וארוך ללא צורך בטיפול ואז תגובה טובה וממושכת לטיפולים כולל לכמואימונותרפיה[12] מנגד לחולים עם unmutated-IGHV מהלך פחות טוב עם הפרעות כרומוזמיות וביטוי מוגבר של חלבונים המצביע על פעילות מוגברת של המחלה כמו ZAP70 ו CD38 ו CD49d . חולים אלה בדרך כלל יזדקקו לטיפול תוך פרק זמן קצר יותר מהאבחנה ותגובת מחלתם לכמואימונותרפיה קצרה יותר. הטיפולים הממוקדים החדשים גוברים על אפקט שלילי זה ותוצאות הטיפול אינן נופלות מהחולים עם mutated-IGHV ולכן בקבוצת חולים זו לא מטפלים יותר בכמואימונותרפיה [13].

CD38, ZAP-70, CD49d ניתנים לאיתור בבדיקת flow cytometry עם ניבוי פרוגנוסטי שלילי אך לעיתים שנוי במחלקות. CD38 ו ZAP70 ( קינזה שמבוטאת בדרך כלל בתאי T ו-NK ומשתתפת ב-T cell receptor signaling ) נמצאת בקורלציה לשילית בחולי CLL אך אמינות הבדיקה טובה יותר באימונוהיסטוכמיה מאשר בבדיקת flow cytometry.‏ CD49d תת יחידה של קולטן אינטגרין, מדד פרוגנוסטי שלילי כשמבוטא במעל 30 אחוזים מהתאים באפיון.[14][12][15]

על בחירת הטיפול משפיעים גיל החולה ומצב תפקודי, מחלות נלוות גורמים פרוגנוסטים וסמנים גנטים וביולוגים במיוחד חסר הזרוע הקצרה של כרומוזום 17 ( del17p ) או מוטציה בTP53‏ ( tumor suppressor gene ) וIGHV mutation status . פרופיל תופעות הלואי של הטיפול.

Beta-2 microglobulin - B2M - מרכיב במולקולת MHC , נמצא בקורלציה לעומס המחלה ב CLL. רמתו עולה גם כאשר הפינוי הכליתי יורד והוא עדין נמצא משמעותי במודלים פרוגנוסטים כמו CLL-IPI‏[16]

קימים עוד גורמים פוגנוסטים רבים , בכלל גורמים מנבאים הקשורים למצב החולה, גיל מין, מצב תפקודי . מדדי מחלה מוכרים כמו אחוז הפרולימפוציטים, אופן הסננה במח העצם - נודלרי, אינטרסטציאלי או דיפוזי, וגורמים מנבאים על בסיסי שיטות מתקדמות כמו steretypy , IGHV gene usage subset. מבחינה מעשית הזמינות, האיכות , הנוחות והחפיפה ביכולת הניבוי של חלק מהגורמים הביא שימוש במודלים הכוללים מספר מצומצם של מדדים פרוגנוסטים[17].

CLL-IPI – international prognostic index על בסיס ניתוח של כ-3500 חולי CLL נאיבים ב-8 מחקרי פאזה 3 שנערכו בין השנים 1997- 2007 נמצאו 5 מדדים מנבאי בלתי תלויים. אנליזה של חמשת הפקטורים מאפשרת לזהות ארבע קבוצות סיכון עם השרדות שונה משמעותית[16].


CLL-IPI
grading Adverse factor Variable
4 Deleted/mutated TP53(17p)

2 Unmutated IGHV 2 >3.5 B2M 1 >65 years Age 1 Binet B/C Rai III-IV Stage Score 0-10

טיפול

רבים מהחולים אינם נזקקים לטיפול במשך חודשים או שנים מאבחונה. עם זאת, כשליש מהחולים סובלים מתסמינים ונזקקים לטיפול כבר בעת האבחון.

ההחלטה על סוג הטיפול מתבססת על מצבו התפקודי של החולה ומחלות הרקע שלו, בהתאם לקטגוריות הבאות:

  • חולים במצב תפקודי תקין ללא מחלות רקע משמעותיות ("Go-go") - בהם הטיפול המקובל כיום כמדד הזהב (Gold standard) הינו שילוב של כמותרפיה מסוג Fludarabine ו-Endoxan ‏(Cyclophosphamide) עם Mabthera ‏(Rituximab).
  • חולים במצב תפקודי בינוני עם מחלות רקע מסויימות (״Slow-go״) - להם ניתן בדרך כלל טיפול משולב של כמותרפיה בעלת סבילות טובה יחסית כגון Leukeran ‏(Chlorambucil) או Bendamustine יחד עם Mabthera.
  • חולים במצב תפקודי ירוד או עם מחלות רקע משמעותיות ("No-go") - להם מקובל לתת טיפול פליאטיבי ותומך בלבד.

טיפול ב-Mabthera ‏(Rituximab)

היעילות של Mabthera בטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית הוכחה בשני מחקרי שלב שלישי (Phase 3 trials) אקראיים בהם הושווה הטיפול עם המשלב הכמותרפי הסטנדרטי של Fludarabine ו-Endoxan‏ (משלב בשם FC) למשלב הכמותרפי בשילוב עם Mabthera (משלב בשם FCR). במחקר ה-CLL8‏ (trial ‏8 ‏Chronic lymphocytic leukaemia)‏ (14) בחולים בקו ראשון הודגם כי הטיפול המשולב עם Mabthera האריך משמעותית את משך ההישרדות החציוני של החולים והזמן עד התקדמות המחלה, ושיפר את שיעור התגובה לטיפול. גם במחקר ה-REACH ‏(15) בחולים לאחר הישנות הודגם כי הוספת Mabthera לכמותרפיה הביאה להארכת משך הזמן החציוני עד התקדמות המחלה ושיפור שיעור התגובה לטיפול (טבלאות 7,8).

טבלה מס' 7: יעילות מבטרה בחולי CLL בקו טיפול ראשון 3 שנים לאחר רנדומיזציה של 817 חולים
טבלה מס' 8: יעילות מבטרה בחולי CLL לאחר הישנות המחלה ב-552 חולים


לאור השיפור המובהק בתוצאות הטיפול בחולי לוקמיה לימפוציטית כרונית מהווה הטיפול המשולב עם Mabthera את הסטנדרט הטיפולי בחולים בקו ראשון ולאחר הישנות המחלה.

פרוגנוזה

דירוג המחלה ומצבו הכללי של החולה קובעים את הפרוגנוזה של החולה ואפשרויות הטיפול בו.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Siegel, R.L., K.D. Miller, and A. Jemal, Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin, 2020. 70(1): p. 7-30.
  2. ↑ Preston, D.L., et al., Cancer incidence in atomic bomb survivors. Part III. Leukemia, lymphoma and multiple myeloma, 1950-1987. Radiat Res, 1994. 137(2 Suppl): p. S68-97.
  3. ↑ Goldin, L.R., et al., Common occurrence of monoclonal B-cell lymphocytosis among members of high-risk CLL families. Br J Haematol, 2010. 151(2): p. 152-8.
  4. ↑ Diehl, L.F. and L.H. Ketchum, Autoimmune disease and chronic lymphocytic leukemia: autoimmune hemolytic anemia, pure red cell aplasia, and autoimmune thrombocytopenia. Semin Oncol, 1998. 25(1): p. 80-97.
  5. ↑ Hallek, M., et al., iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood, 2018. 131(25): p. 2745-2760.
  6. ↑ Marti, G.E., et al., Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis. Br J Haematol, 2005. 130(3): p. 325-32.
  7. ↑ Rai, K.R., et al., Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1975. 46(2): p. 219-34.
  8. ↑ Binet, J.L., et al., A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer, 1981. 48(1): p. 198-206.
  9. ↑ Molica, S. and A. Alberti, Prognostic value of the lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukemia. Cancer, 1987. 60(11): p. 2712-6.
  10. ↑ Dohner, H., et al., Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med, 2000. 343(26): p. 1910-6.
  11. ↑ Landau, D.A., et al., Mutations driving CLL and their evolution in progression and relapse. Nature, 2015. 526(7574): p. 525-30.
  12. ↑ 12.0 12.1 Damle, R.N., et al., Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1999. 94(6): p. 1840-7.
  13. ↑ Hamblin, T.J., et al., Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1999. 94(6): p. 1848-54.
  14. ↑ Shanafelt, T.D., et al., CD49d expression is an independent predictor of overall survival in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a prognostic parameter with therapeutic potential. Br J Haematol, 2008. 140(5): p. 537-46.
  15. ↑ Durig, J., et al., ZAP-70 expression is a prognostic factor in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia, 2003. 17(12): p. 2426-34.
  16. ↑ 16.0 16.1 Condoluci, A., et al., International Prognostic Score for Asymptomatic Early-stage Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood, 2020.
  17. ↑ Agathangelidis, A., et al., Stereotyped B-cell receptors in one-third of chronic lymphocytic leukemia: a molecular classification with implications for targeted therapies. Blood, 2012. 119(19): p. 4467-75.