מחלה הקשורה ל-IgG4 ‏- IgG4-related disease

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
מחלה הקשורה ל-IgG4
IgG4-related disease
שמות אחרים	IgG4-RD
מעבדה	כימיה בדם או אימונולוגיה בדם או ברקמות.
תחום	הערכה של Immunoglobulin IgG4-related disease (להלן IgG4-RD)
טווח ערכים תקין	בנסיוב-רמה הנמוכה מ-1.4מיליגרם/מ"ל
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מדובר במחלה פיברו-דלקתית התוקפת איברים אחדים, והיא מאופיינת על ידי נגעים עם אטיולוגיה בלתי ידועה, בעלת נטייה קדם מצבי דלקת (Khosroshahi וחב' ב- Arthritis Rheumatol משנת 2015). האיברים הנגועים ביותר הם בלוטת הלבלב, הכליות, הרטרו-פריטונאום, בלוטות הרוק, וכן בלוטות הדמעות והעפעפיים (Wallace ו-Stone ב-Curr Opin Rheumatol משנת 2015). נקודת הציון הפתולוגית של המחלה היא הסננה צפופה של תאים לימפו-פלזמטיים עם תאי פלזמה חיוביים ל-IgG4 (Stone וחב' ב-N Eng J Med משנת 2012). המחלה מצטיירת כפיברוזיס גַּלְגַּלּוֹני-קומתי, דלקת של ורידי רגליים עמוקים (phlebitis) בעלת אופי אובליטרטיבי, והצטברות כמויות שונות של אאוזינופילים. רמה מוגברת של IgG4 בנסיוב שכיחה, והמאפיינים הפתולוגיים ספציפיים ודומים בכל האיברים הנגועים. יש רואים במחלה זו אנלוגיה לסרקואידוזיס סיסטמי. מטופלים עם IgG-RD מאובחנים לעיתים בטעות כסובלים מממאירות, כיוון שהנגעים מחקים גידולים, או מחלה אוטו-אימונית. הלוקים במחלה זו נהנים מהתאוששות טובה לאחר טיפול סיסטמי בגלוקו-קורטיקוסטרואידים, כאשר התגובה לטיפול זה היא כה דרמטית עד כי היא הוצעה כקריטריון אבחוני של המחלה. כאמור, האטיולוגיה של IgG-RD אינה ברורה, ויש המייחסים לה רקע גנטי, הדבקה בקטריאלית, או אפילו רקע אוטו-אימוני.

פתו-פיזיולוגיה

בשנת 1961, Sarles וחב' תיארו ב-Am J Digest Dis בלבלב את IgG-RD שהתבסס על מקרה של פנקראטיטיס מלווה עם היפר-γ גלובולינמיה. Yoshida וחב' הציעו בשנת 1995 את המושג פנקראטיטיס אוטו-אימונית, ובשנת 2001 פרסמו Hamano וחב' ב-N Eng J Med את הממצא שיש מתאם בין רמות מוגברות של IgG4 בנסיוב לבין מה שהם הגדירו כ-sclerosing pancreatitis, שכעת קרוי type 1 autoimmune pancreatitis (להלן AIP). בחינה אימונו-היסטוכימית של AIP חוץ-לבלבית ברקמות שונות, גילתה הסננה חמורה של תאי פלזמה חיוביים ל- IgG4 שהדגישה ביתר שאת את האופי הסיסטמי של המחלה (Kamisawa וחב' ב-J Gastroenterol משנת 2003). Type 2 AIP נקבע כיישות היסטופתולגית שונה. בשנים שחלפו, מספר תסמונות נוספות נכרכו בהסננה של IgG4, לכן מקובל האופי הסיסטמי של המחלה במגוון רקמות ואיברים. תסמונות אלו כוללות את מחלת Mikulicz (Yammamoto וחב' ב-Rheumatology משנת 2005), את chronic sclerosing sialadenitis הידועה כ-Kuttner's tumor (Geyer וחב' ב-Am J Surg Pathol משנת 2010), את Riedel's thyroiditis (Stan וחב' ב-Clin Endocrinol משנת 2017), את mediastinal fibrosis, את retroperitoneal fibrosis הידועה כמחלת Ormond, את periaortitis, את idiopathic homocomplementic tubulointerstitial nephritis, את multifocal fibrosclerosis ואת inflammatory pseudotumor.

אפידמיולוגיה

השכיחות של IgG4-RD אינה ידועה. מפגעים קליניים רבים שנחשבו פעם ייחודיים, נכללים בספקטרום של IgG4-RD. רוב הנתונים מגיעים מיפן בה השכיחות של פנקראטיטיס אוטואימונית היא 0.8 מקרים לכל 100,000, ומהווה 6% מכלל המקרים של פנקראטיטיס כרונית. מחקר ביפן של 114 מקרי, IgG4-RD ומחקר ב-Mayo Clinic של 166 מאובחנים על תרחיש זה בגיל ממוצע של 61 שנה, מצאו יחס של 3 ל-1 בין גברים לנשים. מחקר ב-Mayo Clinic מצא ש-11% מבין מטופלים שעברו כריתת לבלב אובחנו כלוקים בפנקראטיטיס אוטואימונית. מחקרים נוספים מצאו גיל ממוצע של 64 שנים במאובחנים עם IgG4-RD (Sekiguchi וחב' ב-Arthrit Rheum משנת 2016). במדגם של 125 מטופלים מאובחנים עם IgG4-RD על ידי ביופסיה, נמצא ש-61% מתוכם היו גברים, ומתוך אלה 78% היו לבנים, כאשר הראש והצוואר היו האזורים הנפגעים ביותר (Zen ו-Nakanuma ב-Am J Surg Pathol משנת 2010). לעומת זאת, Wallace וחב' דיווחו ב-Arthrit Rheum משנת 2015, שהמערכת ההפּטו-ביליארית היא הנפגעת ביותר. מחקר זה קבע שהשכיחות הגבוהה יותר בקרב גברים אינה תלויה באיבר הפגוע, פרט ל-IgG4-RD של הראש והצוואר בה גברים ונשים נפגעים באותו יחס. המחלה פוגעת פחות בילדים, וסקירה סיסטמטית מצאה 22 מקרי IgG4-RD בצעירים בגיל ממוצע של 13 שנה, מתוכם 64% היו ילדות-נערות, בניגוד למקובל בקרב מבוגרים. באוכלוסייה הפדיאטרית IgG4-RD של המערכת האופתלמית היה השכיח ביותר כאשר הוא נמצא ב-44% מבני הגיל הצעיר (Karim וחב' ב-Pediatr Rheumatol משנת 2016).

פתוגנזה

רוב המחקרים על הפתוגנזה ועל הרקע הגנטי של IgG4-RD התבצעו באוכלוסיות אסייתיות עם פנקראטיטיס אוטואימוני. נמצא שגנים המקודדים ל-HLA, אך גם כאלה שאינם מקודדים ל-HLA, היו כרוכים ב-IgG4-RD. מחקר מיפן הראה שהשכיחויות של שני הסרוטיפים של DRB1_0405 ,HLA ו-DQB1_0401, הייתה גדולה מאשר באנשים בריאים, או מאשר במטופלים עם chronic calcifying pancreatitis שאינה קשורה לפנקראטיטיס אוטואימונית. בנוסף, פולימורפיזמים של נוקלאוטיד בודד (SNPs) בגנים שאינם קשורים לגנים המקודדים ל-HLA, קשורים ל-פנקראטיטיס אוטואימונית. גנים אלה כוללים את ה-promoter gene-4 של Cytotoxic T-lymphocyte Antigen-4 (להלןCTLA-4) ושל TNFα. השכיחויות של ה-haplotypes CTLA-4_49A ושל TNFα promoter_863 גבוהות יותר באוכלוסייה הסינית של מטופלים עם פנקראטיטיס אוטואימונית מאשר באנשים בריאים. מחקר ביפן מצא שה-CTLA-4_49A haplotype כרוך בסיכון גבוה יותר של משבר במהלך IgG4-RD. מחקר נוסף דיווח על קשר בין פנקראטיטיס אוטואימונית לבין הגנוטיפ Fc receptor-like 3_110A/A (Zen ו-Nakanuma ב-Curr Opin Rheumatol משנת 2011).

תת הקבוצה IgG4 מהווה רק 5% מסך כמות IgG באנשים בריאים (Kamisawa וחב' ב-Lancet משנת 2015). הרגישות של כל עלייה ברמת IgG4 לאבחון של IgG4-RD היא 70%, והספציפיות של ממצא זה היא של 85%. חלק מהקריטריונים לאבחון של IgG4-RD הם עלייה של לפחות פי-2.0 ברמת IgG4 כסף לתשובה חיובית באבחון מחלה זו עם רגישות של 60% וספציפיות של 90% (על פי Stone וחב' ב-Mayo Clin Proc משנת 2015, ו-Ghazale וחב' ב-Am J Gastroenterol משנת 2007). כיוון ששיעורי מחלת IgG4-RD נמוכים (4.6 מקרים ל-100,000), (על פי Konno וחב' ב-Pancreas משנת 2015), ערך הניבוי החיובי (PPI) של עלייה ברמת IgG4 הוא רק 36%. IgG4 יכול להיות מוגבר במצבים שאינם. IgG4-RD לדוגמה, ב-7-10% ממטופלים עם סרטן הלבלב, וכן באלה עם cholangiocarcinoma, באלה עם sclerosing cholangitis ראשוני, באלה עם פנקראטיטיס חריפה, ואף באנשים בריאים. התפקיד המדויק של IgG4 בפתוגנזה של IgG4-RD נותר בלתי ידוע, אם כי הוא יכול לנבוע משפעול של type 2 helper cells בתגובה לחשיפה ממושכת לאנטיגן בלתי ידוע (de Boer וחב' ב-Infect Immun משנת 1997).

בדיקות מעבדה ספציפיות כשלעצמן אינן מספיקות לאבחון של IgG4-RD. ב-60% מתוך אלה עם מחלה זו, יש רמות מוגברות של IgE, ב-25% מתוכם יש עלייה בסמני דלקת כגון CRP, ובשליש מהמקרים יש איאוזינופיליה ורמות מוגברות של ANCA. רמות של IgG4 אינן אמינות בקביעת התגובה לתרפיה, והן יכולות להתקבל נורמליות ב-70% מהמטופלים עם גלוקו-קורטיקואידים (Umehara וחב' ב-Mod Rheumatol משנת 2012, ו-Kamisawa וחב' ב-Gut משנת 2009). אפילו במטופלים עם עליות כזובות ברמת IgG4 יכולים להתקבל שיפורים ברמת IgG4 לאחר טיפולים עם סטרואידיים, כנראה כתוצאה מירידה בדלקת (Gardner וחב' ב-Am J Gastroenterol משנת 2009). Chen וחב' ניסו לברר את המשמעות של רמות מוגברות של IgG4 בתאי פלזמה, שמוצאים במטופלים עם מחלת Rosai-Dorfman-Destombes להלן (RDD) שיש לה מאפיינים קליניים דומים לאלה של IgG4-RD (כגון לימפאדנופתיה, פנקראטיטיס ו-hypertrophic pachymenigitis) אם כי יש שוני בין שתי המחלות בעיקר בהיבט של מעורבות העור: סממנים של האפידרמיס והדרמיס שכיחים מאוד ב-RDD, אך רק לעיתים נדירות נצפים ב-IgG4-RD.

במספר מטופלים עם מחלת Erdheim-Chester, וכן במטופלים עם מחלת Castleman או באלה עם eosinophilic granulomatosis ו-polyangitis, גם כן מוצאים תאי פלזמה חיוביים ל-IgG4 ברקמות וכן רמות IgG4 מוגברות בנסיוב (Gianfreda וחב' ב-Medicine משנת 2016). לעיתים נדירות, הסננה של תאי פלזמה חיוביים ל-IgG4, העולה על ערכי הסף שנקבעו ב-IgG4-RD (כלומר מעל 100 תאים בהגדלה גבוהה של מיקרוסקופיה) מוצאים בבלוטות של חולים עם RDD, או באלה עם מחלת Erdheim-Chester. אך באופן כללי במספר של תאים חיוביים ל-IgG4 בשני התרחישים האחרונים, לא פוגשים בקריטריונים של IgG4-RD (Liu וחב' ב-Am J Clin Pathol משנת 2013). מאפיינים היסטולוגיים נוספים עשויים לסייע בהבדלה בין IgG4-RD לבין מפגעים היסטיוציטיים. לדוגמה, storiform fibrosis מופיעה כמעט בכל המקרים של IgG4-RD, אך רק לעיתים נדירות ב-RDD, ולעומת זאת, הסננה של תא פלזמה ושל לימפוציטים החודרים דרך היסטיוציטים גדולים החיוביים ל-S100, שכיחה ב-RDD, ולא נמצאת ב-IgG4-RD. אך אולי חשוב מכל ההבדל בתגובה לטיפול בקורטיקו-סטרואידים או ב-rituximab של IgG4-RD ו-RDD, כאשר הראשון מבין השניים מגיב בלמעלה מ-90% לטיפולים יחידניים אלה, בעוד ש-RDD מגיב רק לעיתים נדירות.

תפקוד פגום או מספר מופחת של regulatory T cells (להלן Treg) הוא שלב חשוב בהתפתחות מפגעים אוטו-אימוניים ובהם IgG4-RD. הביטוי של ציטוקינים תולדות Th2 (כגון IL-4, IL-5, ו-IL-13) וציטוקינים רגולטוריים (כגון IL-10 ו-TGF-β) עובר שדרוג ב-IgG4-RD כמו גם בתרחיש הקשור ל-IgG4 דוגמת tubulointerstitial nephritis. יצירת היתר של IL-4, IL-5 ו-IL-13, יכולה להסביר את השכיחות הגבוהה יותר של איאוזינופיליה היקפית ושל רמות IgE במטופלים עם IgG4-RD. הציטוקין IL-10 גורם ליצירה מוגברת של IgG4, ויכול לגרום לפיברוזיס על ידי הגברת הביטוי של TGF-β שהוא ציטוקין פיברוגני (Zen וחב' ב-Hepatology משנת 2007). פלזמבלסטים, המוגברים ב-IgG4-RD כנראה אחראיים לשפעול מחדש של לימפוציטים טוקסיים מסוג CD4+ ומשרים אותם לייצר ציטוקינים כגון IL-1β ו-TGF-β1 המסייעים ביצירת פיברוזיס (Mattoo וחב' ב-Allergy Clin Immunol משנת 2016).

תצוגה קלינית

התסמינים של IgG4-RD שונים משמעותית בתלות באיברים או ברקמות המעורבות. התצוגה הקלינית השכיחה ביותר היא נגע גושי או הגדלה של האיבר הנגוע. האיברים הנגועים השכיחים ביותר הן בלוטות הרוק והדמעות, הלבלב והכליות. (Brito-Zerón וחב' ב-Medicine משנת 2016). בין הנתונים הקליניים בולט מצב של exophthalmos כולל פסבדו-טומור אורביטלי, הגדלה של בלוטות הרוק, כּשל של הלבלב, בלוטות לימפה מוגדלות, פיברוזיס רטרו-פריטונאלי, מחלת כליות ופרוטאינוריה ובהמשך אי-ספיקת כליות ויצירת מפרצות (aneurysms) כתוצאה מדלקת עורקים (Khosroshahi וחב' ב-Arthritis Rheum משנת 2015). חום נדיר, ואיאוזינופיליה היקפית אינה שכיחה ב-IgG4-RD.

אבחון

האבחון של IgG4-RD עלול להיות מאתגר ותלוי באיבר נגוע, וחשובה האבחנה המבדלת בינו לבין מחלות שונות הדומות ל-IgG4-RD. מחלות אלו כוללות ממאירות, מפגעים לימפו-פרוליפרטיביים, vasculitis, הכרוכה בנוגדני ANCA, סרקואידוזיס, תסמונת Sjogren, מחלת Castleman ואחרים. רמות מוגברות של IgG4 אינן רגישות או ספציפיות לאבחון IgG4-RD. רמה נורמלית של IgG4 מוצאים ב-25% מהמקרים, וקביעת ערך cutoff עבור IgG4 של 1.35 מיליגרם/מ"ל, היא בעלת ערך ניבוי חיובי של 34% בלבד עבור IgG4-RD (Carruthers וחב' ב-Ann Rheum Dis משנת 2015). בה בשעה שביופסיה רקמתית מסייעת מאוד לשלול סרטן ותהליכים אפשריים נוספים, גם תאים הנצבעים חיובית ל-IgG4 אינם מספיקים לקביעה מוחלטת של IgG4-RD שכן נוכחות תאי פלזמה חיוביים ל-IgG4 יכולה להופיע בממאירות. יתרה מכך, רקמות מסוימות המושפעות ב-IgG4-RD כגון הרטרו-פריטונאום, רקמות אורביטליות, והלבלב, אינן ניתנות לביופסיה בקלות. בנוסף, רמה מוגברת של פלזמבלסטים ב- IgG4-RD, נמצאת גם במטופלים עם רמות IgG4 נורמליות (Wallace וחב' ב-Ann Rheum Dis משנת 2015).

מחקר גדול של Culver וחב' שפורסם ב-Am J Gastroenterol משנת 2016, ביצע מדידות של IgG4 בנסיוב במשך 6 שנים, במעבדת אוניברסיטת אוקספורד. רמות תת-הקבוצות של IgG נמדדו בשיטה נפלומטרית ב-BIL Analyzer ונקבעו כדלהלן: סך רמת IgG נקבעה כ-6–16 מיליגרם/מ"ל; רמת IgG1- 3.2-10.2 מיליגרם/מ"ל; רמת -IgG2 1.2-6.6 מיליגרם/מ"ל; רמת -IgG3 0.2-1.9 מיליגרם/מ"ל ורמת IgG4-0.1-1.35 מיליגרם/מ"ל. במחקר זה סף נקבע עליון של IgG4 כ-1.4 מיליגרם/מ"ל, כאשר רמות גבוהות יותר (על פי Mayo HISTORt נקבעו ראויים כקריטריונים לפנקראטיטיס אוטואימוני. במחקר זה נמדדו 2,067 דגימות שנלקחו מ-1,510 מטופלים מתוך אלה, IgG4 נמצא מוגבר מעל 1.4 מיליגרם/מ"ל ב-243 נבדקים (16.1%), אך רק 5.1% מהנבדקים אובחנו באופן מוחלט כלוקים ב-IgG4-RD שהיוו 22.4% מכלל אלה עם IgG4 מוגבר. ערך סף (cutoff) ) של 1.4 מיליגרם/מ"ל הביא לרגישות של 82.8%, ולספציפיות של 84.7% באבחון .IgG4-RD רמות IgG4 בנסיוב פחתו לאחר טיפול בקורטיקו-סטרואידים, אך ממצא זה לא היה ספציפי ל-IgG4-RD.

הוראות לביצוע הבדיקה

צביעה אימונית של רקמות שימושית לזיהוי של תאי פלזמה חיוביים ל-IgG4 ברקמות של מטופלים עם מחלה אוטו-אימונית סיסטמית או בתופעות אלרגיות. שיטת הבדיקה אימונו-היסטוכימית. יש לשלוח למעבדה בטמפרטורת החדר 2 זכוכיות נושא טעונות חיובית, כאשר החתכים הם בעובי של 4 מיקרון. החתכים אמורים להיות מקובעים בפורמלין, שעברו embedding עם פרפין (Heidarpour וחב' ב-Indian J Dermatol משנת 2019). יש להקפיד שגיל הפרפין יכול להשפיע על התגובה האימונית של הבדיקה. רצוי שחתכי הפרפין לא יגיעו למעבדה מעבר ל-6 שבועות מיום הכנתם. יש לפסול דגימות במצבים הבאים: משטחים ציטולוגיים, זכוכיות נושא לא טעונות, רקמות שלא עברו embedding בפרפין, או שלא קובעו בפורמלין, רקמות מוקפאות או רטובות.

מדידת רמת IgG4 בנסיוב יכולה להתבצע בשתי שיטות: ELISA ושיטה נפלומטרית (Su וחב' ב-PLos One משנת 2015).