ניהול מטופלות עם תשובה לא תקינה של משטח מצוואר הרחם - משטח ציטולוגי (PAP SMEAR) או בדיקת זני HR-HPV - נייר עמדה

ערך זה הוא נייר עמדה סגור לעריכה
ניהול מטופלות עם תשובה לא תקינה של משטח ציטולוגי (משטח PAP) מצוואר הרחם
ניירות עמדה של האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה
תחום	גינקולוגיה
האיגוד המפרסם	והחברה הישראלית לקולפוסקופיה ופתולוגיה של צוואר הרחם והעריה
קישור	באתר האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה
תאריך פרסום	05 במאי 2010, עדכון 18 במרץ 2015, עדכון נוסף ינואר 2020
יוצר הערך	צוות הכנת נייר העמדה

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – משטח ציטולוגי מצוואר הרחם

במקום שהוא קיים, דירוג ה-EBM יופיע בצבע ירוק.

משטח ציטולוגי מצוואר הרחם (Pap Test) ובדיקת זני HR-HPV משמשים כאמצעי סריקה לגילוי מוקדם של מצבים טרום סרטניים וסרטן של צוואר הרחם.

מטרת נוהל זה להגדיר ניהול מקרים בהם מתקבלת תשובה לא תקינה במשטח ציטולוגי או בדיקה חיובית לזני HR-HPV ‏(High Risk- Human Papilloma Virus).

זני HR-HPV מוגדרים זנים 16, 18 ושניים עשר הזנים: 31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66,68.

בירור וטיפול בנשים עם ממצא לא תקין במשטחים מצוואר הרחם נקבע לפי הסיכון לגילוי נגע טרום סרטני 2-3 (Cervical Intraepithelial Neoplasia) - נט"ס 2-3, (CIN 2-3) או ממצא של סרטן פולשני של צוואר הרחם.

טבלה מס' 1 מפרטת את הסיכון לנגעים טרום סרטניים וסרטן צוואר הרחם בהתאם לתשובות ציטולוגיות וממצא זני - HR-HPV.

בנספח לנייר העמדה מובא הרקע התיאורטי המפורט להמלצות נייר העמדה.

טבלה מספר 1 - פירוט הממצאים הפתולוגיים בתשובות ציטולוגיות וזני HR-HPV

משטח ציטולוגי/HPV	HR-HPV POSITIVE	סיכון 2-3 CIN	סיכון Cervical Cancer
ASC-US PERSISTENT ASC-US * ASC-US	36% 40%-51%	12% *8.7% 7%-12%	1%	ישראל
ASC- H	74%-88%	26%-68% 27.8%	2.3%
LOW SIL	44.7% 76%.	17.5% 12%-17%		ישראל
AGC		53% 9%-38%	6.7% 3%-17%	ישראל
HSIL		60%-97%	2% -7%
PAP NEG - HR-HPV		0.8%-4.1%	0.08%	1 year risk

ניהול על פי התשובה של הבדיקה הציטולוגית או בדיקת HR-HPV:

סריקה לזיהוי זני HR-HPV (ראו תרשים מספר 1)

1. אם 1-HR-HPV שלילי, מומלץ לבצע סריקה רוטינית כעבור 3-5 שנים.
   אם 1-HR-HPV חיובי, יש לבצע משטח פאפ (PAP) ציטולוגי
2. אם 1-HR-HPV חיובי ומשטח PAP לא תקין, יש להפנות את המטופלת לבדיקת קולפוסקופיה
3. אם HR-HPV חיובי לזנים 16/18 ומשטח PAP תקין, יש להפנות את האישה לבדיקת קולפוסקופיה.
   בהיעדר ממצא פתולוגי בבירור, יש לעקוב אחר המטופלת כל 6 חודשים באמצעות משטח ציטולוגי ובדיקת קולפוסקופיה, ולשקול ביצוע בדיקה לזיהוי זני HR-HPV
4. אם HR-HPV חיובי לזנים אחרים, שאינם 16/18 ומשטח PAP תקין, יש לחזור על בדיקת HR-HPV ועל משטח PAP כעבור 6-12 חודשים בהתאם לשיקול קליני.
   אם הבדיקות תקינות יש לחזור למעקב כל 3-5 שנים, ואם הן אינן תקינות יש להפנות את האישה לבדיקת קולפוסקופיה
5. אם 16/18 HPV חיובי במשך שנתיים ללא ממצא פתולוגי או ציטולוגי חריג, יש לשקול אפשרות של ניתוח כריתת לולאה אבחנתי, בעיקר, בנשים שסיימו את תכנון המשפחה

בירור משטח (ASC) Atypical Squamous Cells

קבוצה זו מהווה כ-4% מהתשובות הציטולוגיות והיא מתחלקת לשתי תת קבוצות שניהולן שונה:

1. ASC-US - Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance
2. ASC-H - Atypical Squamous Cells - HSIL cannot excluded

תדירות הדיווח של המעבדות על ASC-US היא כ-4.7% ושל ASC-H כ-0.4%. השיעור של שאת ממארת בקרב נשים עם ASC-US נעה בין 0.2%-1%‏.

נמצא כי שיעור ה-2-3 CIN בקרב נשים עם ASC-US הוא 7%-12% לעומת 26%-68% אצל נשים עם ASC-H‏.

ועל כן, במסגרת בירור ממצא של ASC-US במשטח פאפ ניתן לבחור באחת משלוש האפשרויות (תרשים מספר 2):

1. ביצוע קולפוסקופיה מיידית - היתרון הוא קבלת אינפורמציה מיידית על נוכחות או היעדר ממצא בעל חשיבות (רגישות של 70%-90% לגילוי מצב בלתי תקין בצוואר). החסרונות הם חרדה מיותרת, עלויות גבוהות ולעיתים, טיפולים מיותרים של נגעים שהיו חולפים ספונטנית. באם קולפוסקופיה תקינה יש לחזור על משטח PAP כעבור שנה. אפשר לבצע גרידה של תעלת צוואר הרחם (ECC - Endocervical Curettage) לנשים ללא ממצא חריג גם אם הקולפוסקופיה 1 TYPE או TYPE 2-3
2. בדיקות חוזרות של PAP כעבור 6 ו-12 חודשים אם הבדיקה הציטולוגיה החוזרת אינה תקינה (ASC-US ומעלה), המטופלת תופנה לקולפוסקופיה. רגישות הבדיקה לגילוי 2-3 CIN היא 67%-85%. יתרון השיטה הוא המחיר הזול, החסרונות הם עיכוב באבחנת 2-3 CIN או אף של סרטן, וכן, קושי בהיענות לצורך במעקב
3. בדיקה לנוכחות High Risk HPV-DNA:
   ארבע עשרה זנים מוגדרים כזנים בעלי סיכון לגרימת סרטן בצוואר הרחם. הזנים הם 16/18 ושניים עשר הזנים: 31/33/35/39/45/51/52 56/58/59/66/68. בנשים בעולם עם ממצא של סרטן בצוואר הרחם, בכ-85%-90% נמצאו זני - HR-HPV‏. בישראל בשתי עבודות נמצאו זני HR-HPV ב-89%-93% מהנשים עם ממצא סרטני בצוואר הרחם . אם מתגלים זני HR-HPV תבוצע קולפוסקופיה. אם מתקבלת תשובה של ASC-US ובדיקת זני HR-HPV שלילית, יש לחזור על משטח PAP כעבור שנה. אם משטח ה-PAP החוזר תקין יש לעבור למעקב שגרתי כל 3 שנים. אם נמצא ממצא חוזר של ASC-US יש להפנות את המטופלת לבדיקת קולפוסקופיה.

תרשים 2 - ניהול מטופלת עם תשובה של ASC-US

ASC-US במתבגרות וצעירות עד גיל 24 שנים

במתבגרות, שיעור נוכחות ה-HPV גבוה במידה ניכרת לעומת נשים בוגרות מעל גיל 29 (כ- 71% בין גילאי 18-22 לעומת 31% בגיל 29). הניהול המיטבי הוא מעקב באמצעות משטחים ציטולוגיים חוזרים כעבור 12 חודשים. במתבגרות השימוש בבדיקת זני HR-HPV יגרום למספר גבוה של קולפוסקופיות מיותרות, וחרדה רבה, כאשר זיהום ב-HPV בגיל הזה מצביע על זיהום חולף, במרבית המקרים, ולא על זיהום מתמיד. לפיכך, יש מקום להעדיף להשתמש בבדיקות פאפ חוזרות. אחרי 12 חודשים רק מתבגרות עם תשובה של HGSIL/AGC/ASC-H או חמורה יותר תופנינה לקולפוסקופיה. כאשר התשובה היא ASC-US/LSIL, אפשר להמתין עד 12 חודשים. אם ממצא זה מתמיד או מופיע ממצא חמור ממנו יש לבצע קולפוסקופיה.

ASC-US בנשים בתקופת המנופאוזה

בדיקות HPV מאוד יעילות בקבוצת הנשים בתקופת המנופאוזה ולכן, השימוש בהן מומלץ.

ASC-US בנשים מדוכאות חיסון

ASC-US שכיח אצל נשים עם HIV ואצל נשים עם מצב של דיכוי מערכת החיסון מסיבות אחרות. בקבוצת נשים זו יש לבצע קולפוסקופיה.

בירור משטח ASC-H

ASC-H מופיע בכ-0.4% מכלל המשטחים וקשור ל-2-3 CIN ב-26%-68% מהמקרים, ולסרטן צוואר הרחם ב-2.3% מהמקרים. מומלץ, לבצע קולפוסקופיה בכל מקרה.

אם הקולפוסקופיה תקינה, מומלץ לחזור על הפאפ והקולפוסקופיה כעבור 6 ו-12 חודשים או לבצע HPV TEST לאחר 6 חודשים.

בירור משטח LOW - SIL

Low grage SIL מופיע בכ-1.5% מכלל המשטחים וקשור ל-2-3 CIN ב-15%-30% מהמקרים.

קולפוסקופיה מומלצת לבירור בנשים אלה, למעט אצל מתבגרות.

אם הקולפוסקופיה תקינה (כולל ECC בנשים לא הרות) מומלץ, לחזור על פאפ וקולפוסקופיה כעבור 6 ו-12 חודשים או לבצע HR-HPV TEST כעבור 12 חודשים.

יש להמשיך, לאסוף נתונים על הימצאות זני HR-HPV בנשים עם Low SIL ולשקול המלצה לבירור ראשוני של זני HR-HPV בנשים אלו.

LOW-SIL במתבגרות:

בקבוצה זו קיים אחוז גבוה של היעלמות ספונטנית של הנגעים בכ-91% מהמקרים תוך 36 חודשים.

מומלץ, לחזור על פאפ כל שנה. אם בפאפ החוזר נמצא High-SIL יש לבצע קולפוסקופיה.

אחרי 24 חודשי מעקב, אם מתקבלת תוצאה של -ASC US או תשובה חמורה יותר מכך, יש לבצע קולפוסקופיה. אם התשובה תקינה חוזרים למעקב שיגרה.

עקב שכיחות גבוהה של HR-HPV במתבגרות, אין המלצה לבצע בדיקת HR-HPV בקבוצה זו.

בירור משטח High-SIL

High-SIL יימצא בפחות מאחוז אחד מכלל משטחי הפאפ, אבל בכ-60%-97% מהנבדקות, יהיה ממצא זה קשור בנוכחות של 2-3 CIN וב-2%-7% תמצא שאת פולשנית.

על כן מומלץ, לבצע קולפוסקופיה מיידית ובמקרים שבקולפוסקופיה וב-ECC לא מזהים ממצא פתולוגי, קיימת הוריה לקוניזציה (לאחר בדיקה מחדש של משטח הפאפ). פעולה זו מגדילה את הסיכון ללידות מוקדמות, לידת יילוד במשקל נמוך וירידת מים מוקדמת. לפיכך, יש מקום להפעיל שיקול דעת מיוחד בנשים המעוניינות בפוריות.

אין הוריה לשימוש בבדיקות לנוכחות HR-HPV.

ניתן לבצע טיפול מיידי ללא ביצוע ביופסיות (בגישת SEE AND TREAT) על-ידי כריתת לולאה, רק לאחר ביצוע קולפוסקופיה. במתבגרות, אין מקום לביצוע טיפול מיידי של כריתת לולאה ללא ביופסיה מקדימה. במתבגרות, במידה ולא התגלה 2-3 CIN בביופסיה בעקבות קולפוסקופיה, יש מקום למעקב על ידי ציטולוגיה, קולפוסקופיה ולשקול ביצוע ECC מדי 6 חודשים.

בירור משטח AGC ‏(Atypical Glandular Cells)

AGS מופיעים בכ-0.3% ממשטחי הפאפ אך קשורים בשיעור גבוה ל-2-3 CIN וסרטן פולשני.

קבוצה זו נחלקת לתת קבוצות:

1. AGC-NOS רומז על שינויים ראקטיביים
2. AGC-FAVOR NEOPLASIA קיים בסבירות גבוהה חשד לדיספלסיה

AGC-NOS קשור ל-2-3 CIN ב-9%-53% מהמקרים, לעומת עד 96% בקבוצת FAVOR NEOPLASIA‏.

לפאפ רגישות נמוכה לגילוי נגעים אנדוצרויקלים. אין די נתונים כדי להמליץ על שימוש ב-HPV test במקום בירור על ידי קולפוסקופיה.

לכן, ההמלצה היא: לבצע קולפוסקופיה מיידית ובנוסף ECC. כשהמטופלת היא בגיל 35 ומעלה, או שהיא מתלוננת על דמם לא מוסבר, קיימת הוריה לבצע גם ENDOMETRIAL SAMPLING.

כאשר הבירור תקין: אם מדובר ב-AGC-NOS מומלץ, לחזור על הפאפ כל 4-6 חודשים עד לקבלת 4 תשובות עוקבות של פאפ תקין. כאשר התשובה היא FAVOR NEOPLASIA יש הוריה לקוניזציה אבחנתית וטיפולית.

הרקע התיאורטי להמלצות

ניהול המקרים של ASC-US

ישנן 3 אפשרויות לנהל מקרים אלו:

1. ביצוע קולפוסקופיה מיידית
2. בדיקות חוזרות של PAP במרווחי זמן (כעבור 6,12 חודשים)
3. בדיקת HR-HPV ‏(High Risk HPV)

בעבודות רבות, נמצא אחוז שונה של HPV TEST חיובי בנשים עם תשובה ציטולוגית ראשונית של ASC-US, השכיחות נעה בין 25% ל-69%, בהתאם לגיל ולשכיחות נגיף הפפילומה באותה אוכלוסייה, כאשר שכיחות הנגיף נעה בסביבות 50% בגיל 20 ומתייצבת בסביבות ה-10% מעל גיל 30. בישראל נמצא HR-HPV חיובי ב-47.6% מהנשים בגיל 25-30 עם ASC-US‏, ובמחקר ATHENA רק 23% מהנשים בגיל זה היו חיוביות ל-HR-HPV‏.

בישראל בעבודה של 733 נשים עם ממצא של ASC-US במשטח ציטולוגי, נמצאו זני - HR-HPV ב-36% מהנשים ובסיום הבירור התגלה ממצא של 2-3 CIN ב-12% מהנשים מתוכן ב-1% התגלתה שאת פולשנית .

מתוך 472 נשים שהיו HR-HPV שליליות, התגלה 2-3 CIN ב-3% (14/472), אך הן מהוות 4% מכל הנשים עם 2-3 CIN. בעבודה אחרת, מתוך 138 נשים שליליות ל-HR-HPV עם ממצא חוזר של -ASC US, התגלה ממצא של 2-3 CIN ב-8.7%‏.

במדינות רבות באירופה, מקובל במקרי ASC-US לבצע בדיקת זני HR-HPV כצעד ראשון בבירור. באנגליה, החל משנת 2015 בנשים עם ממצא ציטלוגי של ASC-US או LSIL מבצעים בדיקת HR-HPV. באם הבדיקה חיובית הן מופנות לקולפוסקופיה ובאם הבדיקה שלילית הן חוזרות למעקב שיגרתי של משטח ציטולוגי כל 3 שנים.

AMERICAN SOCIETY OF COLPOSCOPY AND CERVICAL PATHOLOGY קבעו בשנת 2012 שבמקרים של -ASC US ניתן לחזור על משטח ציטולוגי כעבור שנה, אך קיימת עדיפות לבדיקת HR-HPV וכאשר HR-HPV חיובי, יש התוויה לקולפוסקופיה. אם לא מאובחנת פתולוגיה בבירור הקולפוסקופי, מומלץ לחזור על המשטח הציטולוגי כעבור 12 חודשים או לחזור על ה-HR-HPV כעבור שנה. אם בדיקת HR-HPV שלילית באישה עם ASC-US, מומלץ, לחזור על משטח PAP ציטולוגי ובדיקת HR-HPV‏ (CO-TESTING) כעבור 3 שנים. במחקרים נמצאה עדיפות לשימוש בבדיקת נוכחות דנ"א על פני שתי האפשרויות האחרות, מאחר והיא תחסוך בין 40%-60% ממספר הקולפוסקופיות. יחס עלות תועלת של חלופה זו הוכח. הרגישות לגילוי 2-3 CIN בנשים עם ASC-US היא 83%-100% וה-negative predictive value הוא של 98%, כך, שהיעדר ארבעה עשר זני HR-HPV, מקטין מאד סיכון לנגע +2 CIN. חסרונות השיטה הם שכיחות גבוהה של HR -HPV‏ (31%-60%) בקרב נבדקות צעירות ולפיכך, הפניות מרובות לקולפוסקופיה וביופסיה.

במקרה ונמצא ASC-US בבדיקת פאפ נוזלי (LBC), ניתן לבצע מאותה דגימה את בדיקת ה-DNA‏ (Reflex HPV testing) ובכך, להימנע מלהזמין את האישה לבדיקה חוזרת וכן, להימנע מביצוע קולפוסקופיה מיותרת לאותן נשים השליליות ל-High Risk HPV.

מאושרות בארה"ב בדיקות HPV ל-14 זנים שונים (Hybrid Capture II, COBAS 4800 I) אשר מתבצעות במקביל לבדיקה הציטולוגית, לנשים בגיל 25-30 ומעלה, או לנשים בכל גיל, עם תוצאות לא ברורות. "Double Negative", מושג המתאר גם ציטולוגיה וגם מבחן HPV שליליים, הוא בעל Negative predictive value, מאוד גבוה ויכול לאפשר שינויים בשגרת המעקב כגון: הגדלת המרווחים בין הבדיקות.

טכניקות חדשות לסריקה ציטולוגית של צוואר הרחם

ציטולוגיה המבוססת על נוזל LBC ‏(Liquid Based Cytology)

שיטה זו מפחיתה באופן ניכר את התוצאות המוגדרות כלא מספקות, היא בעלת רגישות מעט גבוהה יותר וסגוליות נמוכה יותר בהשוואה למשטח הקונבנציונלי.

שיטת ה-Reflex HPV testing

לקיחת הפאפ בשיטת ה-LBC ובנוסף לדגימת הנוזל לשם הבדיקה הציטולוגית, שמירת חלק מדגימת נוזל לשם ביצוע בדיקה ל-HPV בעת הצורך.

במידה ומתקבלת תשובה של ASC-US‏ (Atypical Squamous Cells of Unknown Significance), בבדיקה הציטולוגית מבצעים את בדיקת ה-DNA ל-HPV בנוזל שנשמר ושיועד לכך.

אין טכניקה מועדפת לנטילת משטח ציטולוגי לשם ביצוע סריקה. אפשר להשתמש בשיטת המשטח הקונבנציונלי או בשיטת ה-LBC, לפי שיקול דעת המטפל.

מומלץ שתהיה בקרת איכות של המעבדות על ידי משרד הבריאות או גוף מוסמך אחר.

צוות הכנת נייר העמדה

• החברה הישראלית לקולפוסקופיה ופתולוגיה של צוואר הרחם והעריה
• האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה

צוות הכנת עדכון נייר העמדה 2010 (לפי סדר הא"ב)

• ד"ר ארבל–אלון שגית
• פרופ' בורנשטיין יעקב
• ד"ר בן-שחר ענבר
• פרופ' ברעם עמי
• ד"ר לביא עופר
• פרופ' לוריא שמואל
• ד"ר מושונוב רמי
• ד"ר סיגלר אפרים
• ד"ר פרוס דיאנה (*)
• פרופ' קרנר ויקי (*)
• ד"ר שכטר אדואדרדו

(*) חברות האיגוד הפתולוגי

צוות הכנת עדכון נייר העמדה 2015

• ד"ר אדוארדו שכטר
• ד"ר אפרים סיגלר
• ד"ר צבי ואקנין
• ד"ר יעקב סגל
• ד"ר ווד פרנסיס (*)
• ד"ר חגית שפירא (*)
• ד"ר רחל בכר
• ד"ר רמי מושונוב

(*) מכבי שירותי בריאות

צוות הכנת נייר העמד 2020

• ד"ר אפרים סיגלר (יו"ר)
• ד"ר אדוארדו שכטר
• פרופ' יעקב בורנשטיין
• פרופ' צבי ואקנין
• ד"ר יעקב סגל
• ד"ר יפעת כדן
• ד"ר יקיר שגב

ביבליוגרפיה

• שימוש בבדיקת נגיף זני הפפילומה במקרים של אטיפיה שלא ניתנת לסיווג שיקולים רפואיים וכלכליים עבודת גמר לשם מילוי חלקי של הדרישות לקבלת התואר דר לרפואה, דר מנאל, הפקולטה לרפואה בטכניון , 24.6.12

• Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, Twiggs LB, Wilkinson EJ; ASCCP-Sponsored Consensus Conference. 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA. 2002 Apr 24;287(16):2120-9.

• Cheung AN, Szeto EF, Ng KM, Fong KW, Yeung AC, Tsun OK, Khoo US, Chan KY, Ng AW. Atypical squamous cells of undetermined significance on cervical smears: follow-up study of an Asian screening population. Cancer. 2004 Apr 25;102(2):74-80

• Wright TC Jr, Lorincz A, Ferris DG, Richart RM, Ferenczy A, Mielzynska I, Borgatta L. Reflex human papillomavirus deoxyribonucleic acid testing in women with abnormal Papanicolaou smears. Am J Obstet Gynecol. 1998 May;178(5):962-6.

• Schiffman M, Khan MJ, Solomon D, Herrero R, Wacholder S, Hildesheim A, Rodriguez AC, Bratti MC, Wheeler CM, Burk RD; PEG Group; ALTS Group. A study of the impact of adding HPV types to cervical cancer screening and triage tests. J Natl Cancer Inst. 2005 Jan 19;97(2):147-50.
• Cuschieri KS, Cubie HA. The role of human papillomavirus testing in cervical screening. J Clin Virol. 2005 Mar;32 Suppl 1:S34-42.

• Pfister: Obstet Gynecol Clinics N Am 1996; 23:579-595- Paraskevaides E et al. The role of HPV DNA testing in the follow up period after treatment for CIN: a systematic review of the literature.

• Cancer Treat Rev 2004;30:205-211 - Bornstein J, Schwartz J, Perri A, Harroch J, Zarfati D. Tools for post LEEP surveillance. Obstst Gynecol Surv 2004;59:663-668

המידע שבדף זה נכתב על ידי צוות הכנת נייר העמדה