כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק מדד GALAD - GALAD score
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| מדד GALAD | |
|---|---|
| GALAD score | |
 | |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
השכיחות של HCC כתוצאה מ-Nonalcoholic steatohepatitis נמצאת בקו עלייה. בארצות מתועשות NASH מצטיירת כגורם סיכון עיקרי לעלייה בשכיחות של HCC. עם זאת, הגישות לזיהוי מוקדם של HCC במטופלים עם NASH לוקות במגבלות. האיגוד האמריקני למחלות כבד המליץ עד כה על בדיקת אולטרה-סאונד בשילוב או ללא שילוב של בדיקת AFP, אך גישות אלה לא הוכיחו עצמן. לפיכך, פיתוח של תוצאת GALAD המשלבת מגדר, גיל, AFP AFP-L3,ו-des-γ carboxyprothrombin (DCP) מתברר כשמשפר את יכולת הגילוי של HCC כבר בשלב המחלה המוקדם, ללא קשר לאטיולוגיה של המחלה. המגבלה של בדיקת US כבדיקה יחידנית, בולטת בעיקר במטופלים עם NASH.
חישוב של מודל GALAD: (AGE, GENDER(AFP-L3) L3% (α1-fetoprotein) AFP, שימושי לזיהוי התפתחות קרצינומה הפאטו-צלולרית (HCC) במטופלים עם מחלת כבד כרונית. סמנים ביולוגיים של HCC כוללים את α-1 fetoprotein (להלן AFP), את 3rd electrophoretic form of lentil lectin-reactive (להלן AFP-L3) ואת des-carboxy-prothrombin (להלן DCP). GALAD כורך סמנים אלה עם הגיל והמגדר של המטופל כדי להעריך את ההסתברות של HCC במטופלים עם מחלת כבד כרונית תוך התבססות על הנוסחה הבאה:
Z = -10.08 + 0.09 x age + 1.67 x sex + 2.34 log(10) (AFP) + 0.04 x AFP - L3 + 1.33 x log(10) (DCP).
בנוסחה זו sex (1 בגברים, 0 בנשים).
ההסתברות המוערכת של HCC מחושבת כדלקמן:
.Pr(HCC) = exp(Z)/(1 + exp(Z))
מודל GALAD נמצא בעל דיוק אבחנתי גבוה יותר לזיהוי HCC בהשוואה לסמני AFP, AFP-L3 ו-DCP, באופן יחידני או בשילובם. כן נמצא שמודל GALAD עדיף על בדיקת אולטרה-סאונד לזיהוי HCC.
אינטרפרטציה: תוצאות מוגברות של מודל GALAD נמצאות במתאם עם סיכון מוגבר של HCC. השטח מתחת לעקומה (AUC) של עקומת ROC של מודל GALAD נמצא כ-0.95 במקרי HCC, ו-0.92 במקרים של שלב מוקדם של HCC. בנוסף, ה-AUC של GALAD היה גבוה מזה של בדיקת אולטרה-סאונד יחידנית בכל מקרי HCC (AUC של 0.82 P <0.01).
הרגישות והספציפיות של תוצאת GALAD יושפעו מבחירת ערך הסף שלו: לדוגמה, בערך סף אופטימלי של 0.76-, תוצאת GALAD היא בעלת רגישות של 91%, וספציפיות של 85% לאבחון של HCC, ואילו בערך-סף של 0.88-, רגישות המבדק לגילוי HCC היא 80%, והספציפיות היא של 97%. היעילות הקלינית של שימוש במודל GALAD משתנה בהתאם לאטיולוגיה של HCC, ולכן תוצאותיו יכולות להיות שונות באזורי עולם שונים. תוצאות הבדיקה אינן יכולות להתפרש כנוכחות או היעדרות של מחלה ממאירה. תוצאות AFP ו-AFP-L3% אינן רלוונטיות במהלך היריון להערכת מחלה ממאירה. יש גם סוגי סרטן נוספים המייצרים DCP פרט ל-HCC, וגם בהם יתקבלו ערכים גבוהים של DCP. תרופות המכילות ויטמין K עלולות לגרום לתוצאות DCP נמוכות, ולעומת זאת תרופות המכילות אנטגוניסט של ויטמין K או סוגי אנטיביוטיקה אחדים עלולים להניב תוצאת DCP מוגברת.
השוואה בין אבחון HCC על פי נוסחת GALAD לבין ביצוע אולטרה-סאונד של הכבד
בניסוי זה (Yang וחב' ב-Cancer Epidemiol Biomarkers Rev משנת 2019) השתתפו 111 מטופלים עם HCC, ו- נבדקי ביקורת עם צירוזיס או עם הפאטיטיס B כרונית, ו-233 מטופלים בשלבי HCC מוקדמים. תוצאות ניסוי זה היו כדלקמן: השטחAUC) ) מתחת עקומת ROC של תוצאת GALAD לזיהוי HCC נקבע כ-0.95, שהיה גדול משמעותית מה-AUC של אולטרה-סאונד (להלןUS ) שנקבע כ-0.82 (0.01p<). בערך-סף של 0.76-, לתוצאת GALAD נקבעה רגישות של 91% וספציפיות של 85% לזיהוי .HCC ה-AUC של תוצאת GALAD לזיהוי של HCC בשלב מוקדם נקבע כ-0.92, עם רגישות של 92% וספציפיות של 79%. השילוב של GALAD ושל US (להלן GALADUS) משפר עוד יותר את אבחון ,HCC בהשיגו AUC של 98%, רגישות של 95% וספציפיות של 91%. HCC נמצא בקו עלייה בשכיחות ובנתוני התמותה מהמחלה בארה"ב. HCC הוא גורם מוביל של תמותה מסרטן בחלקי עולם רבים, והוא מדורג במקום השני כגורם לשנות-חיים-אבודות לאחר סרטן ריאות (Fitzmaurice וחב' ב-JAMA Oncology משנת 2017). העלייה בשיעורי התחלואה ב-HCC מיוחסת לעלייה בנתוני מחלות כבד כרוניות (Ryerson וחב' ב-Cancer משנת 2016). רוב מקרי HCC מתרחשים במטופלים עם מחלת כבד צירוטית, ששיעורם השנתי הוא 1-5% (על פי Yang ו-Roberts ב-Nat Rev Gastroenterol Hepatol משנת 2010). בערך רבע מהמטופלים עם צירוזיס מתים מ-,HCC כיוון שהגידול מתגלה בשלב מתקדם של תסמינים, כאשר החלופות הטיפוליות כבר מצומצמות (Yang וחב' ב-Hepatology משנת 2018). על מנת להשיג זיהוי מוקדם של HCC במטופלים א-תסמיניים, יש לעקוב אחר אלה בסיכון גבוה על מנת לשפר תוצאים קליניים (Bruix ו-Sherman ב-Hepatology משנת 2011, Omata וחב' ב-Hepatol Int משנת 2017, Young ו-Kim ב-Clin Gastroenterol Hepatol משנת 2012, ו-Singal וחב' ב-PLoS Med משנת 2014).
אולטרה-סאונד של הכבד היא בדיקת סקר סטנדרטית של ,HCC וביצוע בדיקת דימות זו פעמיים בשנה מומלצת על ידי האיגוד האמריקני של מחלות כבד AASLD)) ועל ידי הגוף האירופי הזהה EASL)) וכן על ידי הגוף האסיו-פסיפי (APASL) ב-Int J Hepatol משנת 2011). אלא שהרגישות של בדיקת US לזיהוי HCC היא רק בת 40-80% (על פי Signal וחב' ב-Cancer Epidemiol Biomarkers Prev משנת 2012). הרגישות של בדיקת US עלולה להיות מושפעת הן מחומרת המחלה, מהאטיולוגיה שלה (אלכוהוליזם או ) non-alcoholic steatohepatitisלהלן NASH) וממסת הגוף (BMI על פי Simmons וחב' ב-Aliment Pharmacol Ther משנת 2017). לפיכך, 30-40% מגידולי הכבד מתגלים מעבר לשלב המוקדם שלהם (Atiq וחב' ב-Hepatology משנת 2017). בגלל המגבלה האבחונית של US,ממשתמשים לעתים קרובות בבדיקת α-fetoprotein להלן (AFP בנוסף ל-US, מה שמשפר את רגישות הזיהוי ללא פגיעה בספציפיות של הזיהוי (Chang וחב' ב-Am J Gastroenterol משנת 2015). יחד עם זאת, רמת AFP בנסיוב מושפעת מדלקת בכבד. עלייה ברמת AFP בנסיוב בהיעדר HCC יכולה להתרחש במצב של הרס הפאטוציטים בעיקר במטופלים עם הפאטיטיס נגיפי כרוני. בנשים הרות או במצבי גידולים סרטניים בגונדות יש עלייה ברמת AFP, מה שמגביל את השימוש במדד זה (Kakisaka וחב' ב-Hepatol Res משנת 2015, ו-Yang וחב' ב-Cancer Epidemiol Biomarkers Prev משנת 2017). לאחרונה הציע Johnson מאוניברסיטת ליברפול להשתמש במודל GALAD להערכת הסבירות של HCC במטופלים עם מחלת כבד כרונית (Johnson וחב' ב-Cancer Epidemiol Biomarkers Prev משנת 2014, ו-Berhane וחב' ב-Clin Gastroenterol Hepatol משנת 2016). תוצאת GALAD נמצאה מודל מדויק ביותר. מדדים אחרים נמצאו מושפעים מהאזור הגיאוגרפי ומהגורמים האטיולוגיים הדומיננטיים באזורים אלה. לדוגמה, AFP נמצא מדד יעיל באלסקה ובאסיה, בהם נגיף הפטיטיס B מהווה גורם אטיולוגי בולט. לעומת זאת מדידת AFP פחות יעילה במדינות המערב, בהן נגיף הפטיטיס C הוא הגורם האטיולוגי הבולט (McMahon וחב' ב-Hepatology משנת 2000, ו-Lok וחב' ב-Gastroenterology משנת 2010). הביצועים של תוצאת GALAD עברו תיקוף בארה"ב, בריטניה, גרמניה, יפן, והונג-קונג.
בניסוי שנערך ב-7 מרכזים רפואיים בארה"ב נכללו 233 מטופלים עם HCC בשלבים מוקדמים, ו-412 חולי צירוזיס ללא HCC (Marrero וחב' ב-Gastroenterology משנת 2009). אחוז הגברים היה גבוה יותר בקרב מאובחני ) HCC78%), מאשר בקבוצת הביקורת של מאובחני צירוזיס (53%), ואלה עם HCC היו מבוגרים יותר מאשר אלה עם צירוזיס (64 שנה לעומת 57 שנה). HCV היה הגורם האטיולוגי המוביל בקרב חוליHCC (43%), בעוד ש-NASH היה הגורם העיקרי בקבוצת הביקורת של צירוזיס (27%). כצפוי, תוצאת GALAD הממוצעת הייתה גבוהה יותר מאשר בקבוצת הביקורת (3.8 לעומת 2.6).
בניסוי רב-מוסדי בגרמניה גויסו 356 מטופלים עם NASH שכללו 125 מטופלים עם HCC ו-231 מטופלים ללא HCC . המטופלים ללא HCC היו בגיל ממוצע של 52 שנה ו-BMI של 29 ק"ג/מ2, והיוו 51.9% מכלל המטופלים כאשר ב-20.9% מתוכם אובחנה צירוזיס. המטופלים עם HCC היו בגיל ממוצע של 70.5 שנה, עם BMI זהה. בקרב המטופלים בניסוי זה עם HCC,הגברים היוו 67.2% מהמקרים, וצירוזיס אובחנה ב-76.2% מתוכם. הרמות הממוצעות של DCP, AFP-L3, AFP ו-GALAD היו גבוהות משמעותית במטופלי NASH עם HCC מאשר במטופלי NASH ללא .HCC ערכי-סף מקובלים של הסמנים AFP-L3, AFP ו-DCP השיגו רמות רגישות מתונות לזיהוי HCC בכל שלב של המחלה, 56.8% בשימוש במדד AFP, אותה רגישות תוך שימוש במדד AFP-L3, ו-87.8% עם ,DCP כאשר רמות הספציפיות לגבי שלושת המדדים הללו היו 98.7%, 96.5% ו-87.8%, בהתאמה). ה-AUC במקרה של שימוש ב-GALAD נמצא AUC גבוה משמעותית מאשר בכל אחד משלושת המדדים האחרים (0.0005p<). כאשר נבחר ערך-סף של 0.63-, מדד GALAD השיג רגישות של 84.8% וספציפיות של 95.2%). המחקר הגרמני מצא שבערך-סף של 1.334-, השיג מדד GALAD רגישות של 91.2% וספציפיות של 90.9%. בניסוי גרמני זה בוצעה בחינה של ביצועי GALAD ב-28 מטופלים מוגדרים בשלב מוקדם שלHCC (על פי קריטריון BCLC או (Barcelona Clinic Liver Cancer בהשוואה לשלושת הפרמטרים האחרים. GALAD השיג AUC של 0.92 שהיה עדיף על ערכי AUC של AFP-L3, AFP ו-DCP. בערך-סף של 0.63-, הרגישות של GALAD לגבי גילוי מוקדם של HCC היא 72.4%, והספציפיות היא 75.2%, ואילו בערך-סף של 1.334-, נמצאה ל-GALAD רגישות של 86.2% וספציפיות של 90.9%.
יתרונות של מדד GALAD במטופלים עם צירוזיס:
ניסוי פרוספקטיבי ביפן, בחן תת-קבוצה של 95 מטופלים עם HCC וצירוזיס, לעומת 49 מאובחנים עם HCC ללא צירוזיס. GALAD השיג AUC של 0.93 לזיהוי HCC בכל שלב של המחלה, ערך שהיה גבוה משמעותית מ-AUC של מדד AFP שנקבע כ-0.79 (0.0003p<), מ-AUC של מדד AFP-L3 שנקבע כ-0.75 (0.0001p<), ומה-AUC של DCP שנקבע כ-0.83 (p<0.0083). לזיהוי מוקדם של HCC ב-22 מטופלים צירוטיים, GALAD השיג AUC של 0.85 עם רגישות של 68.2%, וספציפיות של 91.8%, בערך-סף של 0.63-. בין 30 מטופלי HCC עם NASH לא-צירוטי, השיג GALAD לללAUC של 0.98, לזיהוי HCC בכל שלב של המחלה, עם רגישות של 93.3%, וספציפיות של 96.1% בערך-סף של 0.63-. לזיהוי מוקדם של HCC במטופלים לא-צירוטיים, GALAD השיג AUC של 0.94, עם רגישות של 85.7%, וספציפיות של 96.2%% בערך הסף האחרון. כדי לשלול את ההשפעה של פיברוזיס מתקדמת וכן של צירוזיס כגורמים ערפילנים בזיהוי של HCC, בוצעה השוואה בין יעילות FIB-4 בזיהוי של HCC לעומת זאת של GALAD. תוצאות השוואה מופיעות בתרשים למטה:
השטח מתחת עקומת ROC של מדדי GALAD ו- FIB-4להפרדה בין חולי HCC עם או בלי NSH. כיוון שצירוזיס עלול להיות גורם ערפילני לערך הניבוי של GALAD, בוצעה השוואה בין ה- AUCשל האחרון (0.96) וזה של FIB-4 (0.81).
הוראות לביצוע הבדיקה: את הדם יש לדגום לתוך מבחנה כימית (פקק אדום או צהוב ללא ג'ל. לאחר הסרכוז יש להקפיא את הנסיוב המופרד. המדידות של AFP-L3%, AFP, וDCP-, מתבצעות על אותה דגימת נסיוב, תוך שימוש ב- microchip capillary electrophoresis ב-μTASWako i30 auto micro-analyzer. בדיקות שגרה לקביעת תפקודי כליות מתבצעות על Roche Cobas 8000 Modular system. הרגישויות של מדידות אלו הן 0.3 ננוגרם/מ"ל לגבי AFP, ו-0.1 ננוגרם/מ"ל לגבי DCP. מדידת אנטיגן שטח הפנים של נגיף הפאטיטיס B (או (HBsAg, וטיטר הנוגדנים אנטי-HCV נמדדו תוך שימוש בשיטת electrochemiluminescence במודול e602 במערכת Roche Cobas 8000.