זאבת אדמנתית מערכתית - Systemic lupus erythematosus

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

1. לקבל תמונה על מנת להחליף אותה
2. לברר עם הכותבת למה הכוונה במשפט: *דלקת קרום הריאה מופיעה ב-30–60 אחוזים מהחולים ומתבטא לרוב ב חד בעל אופי דוקר בנשימה עמוקה (pleuritic pain)

הדפס

זאבת אדמנתית מערכתית
Systemic lupus erythematosus
פריחה דמוית פרפר, האופיינית לזאבת
ICD-10	Chapter L 93., Chapter M 32.
ICD-9	710.0
MeSH	D008180
יוצר הערך	ד"ר דפנה פארן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – זאבת אדמנתית מערכתית

זאבת אדמנתית מערכתית (SLE;‏ Systemic lupus erythematosus; זא"מ) היא מחלה דלקתית אוטואימונית הרווחת בכל העולם. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון, המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים ומכלולים חיסוניים (קומפלקסים אימונים). הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו, נגרם על ידי הנוגדנים העצמיים והמכלולים החיסוניים. תיתכן פגיעה במערכת אחת או יותר, על כן ההסתמנות הקלינית מגוונת ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכות המעורבות. מהלך המחלה מתאפיין בהפוגות והתלקחויות, ואבחון המחלה מבוסס על מכלול ממצאים קליניים ומעבדתיים. הטיפול במחלה מותאם לחומרת המחלה ולמערכות הנגועות, ומבוסס על טיפול בתרופות נוגדות מלריה בכל החולים. בחלק מהחולים נדרש תוספת טיפול בקורטיקוסטרואידים או טיפול בתרופות מדכאות חיסון (Immunosupressants) או תרופות ביולוגיות מכוונות כנגד גורם במערכת החיסון בעל חשיבות מרכזית בפעילות המחלה. הטיפול נבחר בהתאם למערכת המעורבת וחומרת המחלה.

אפידמיולוגיה

זאבת אדמנתית מערכתית רווחת בכל העולם, אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארצות הברית, שכיחות המחלה היא כ-20-150 ל-100000. אין מידע מדויק על שכיחותה בישראל אך השכיחות המוערכת היא כ-1 ל-2000. שיא היארעות המחלה הוא בגיל הפוריות; בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 9:1 עד 12:1, ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים:נשים עומד על כ-2-3:1. המחלה שכיחה יותר בקבוצות אתניות שונות, באופן בולט בשחורים ממוצא אפרו-אמריקני, בהם השכיחות היא פי שלושה.

אטיולוגיה

האטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה, אך התפתחות המחלה תלויה במכלול של גורמים גנטיים, הורמוני מין וגורמים סביבתיים, התורמים להתפרצות המחלה. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון, המוביל ליצור עודף של נוגדנים עצמיים ומכלולים חיסוניים. ייצור עודף זה נובע מפעילות יתר של תאי מערכת החיסון הקרויים לימפוציטים (Lymphocytes) מסוג B ו-T, הפרעה בפינוי מכלולים חיסוניים, הפרעה בפינוי תאים אפופטוטיים (תאים מתים), הפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK‏ (Natural Killer cells) ועליה ברמת ציטוקין הקרוי אינטרפרון המופרש מתאי מערכת החיסון ומפעיל את מערכת החיסון. הנזק לרקמות והאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של מכלולים חיסוניים ברקמות אשר משפעלים מערכת חלבונים הקרויה מערכת המשלים (התוצרים הפעילים של חלבוני מערכת המשלים מגבירים ומשלימים את התגובה החיסונית) דבר המוביל לתהליך דלקתי מקומי ברקמה בה שקעו המכלולים החיסוניים.

ההסתמנות הקלינית שונה ממטופל למטופל ותלויה במערכת בה שוקעים המכלולים החיסונים ו/או הרקמות או התאים כנגדם התפתחו נוגדנים הנקשרים ישירות לתא או לרקמה.

נטייה גנטית

גורמים גנטיים שונים תורמים לשיבוש פעילות מערכת החיסון, מקודדים נוגדנים עצמיים שונים, קשורים בשפעול תאי B, קשורים בפעילות מסלול האינטרפרון (Interferon) ועוד.

מדובר במחלה מולטיגנית - כלומר לרוב לא מדובר במחלה הנגרמת מפגיעה בגן בודד כפי שמתרחש במחלות תורשתיות. ניתן למצוא גן בודד האחראי למחלה בפחות מ-5 אחוזים מהחולים. חסרים הומוזיגוטיים למרכיבים המוקדמים של מערכת המשלים‏ (Complements C1q, C1r, C1s, C2, C4) מגבירים את הנטייה למחלה.

מחקרים ששמו להם למטרה לבחון את ההיבט הגנטי‏ הקרויים Genome Wide Association Studies‏ (GWAS) איתרו כ- 100 שינויים גנטיים (gene loci) המקנים סיכון ללקות בזאבת אדמנתית מערכתית אך לא ניתן בשלב זה לנבא על סמך מחקרים אלו מי בסיכון לפתח זאבת אדמנתית מערכתית.

דרוש מספר רב של גנים כדי להקנות סיכון לחלות במחלה; בקרובי משפחה של חולים יש שכיחות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. עם זאת, לא מדובר כאומר במחלה בה גן בודד אחראי למחלה. ואכן, בתאומים זהים, בהם המטען הגנטי זהה המתאם של הופעת זאבת בתאום הזהה נע בין 24 עד 58 אחוזים בלבד.

הורמוני מין

להורמוני מין ככל הנראה תרומה חשובה בהתפרצות המחלה, לנוכח ההבדל הגדול בשכיחות בין נשים לגברים בגיל הפוריות. שימוש בגלולות למניעת היריון המכילות אסטרוגן וטיפול הורמונלי חליפי לאחר הבלות, נקשרו בהיארעות יתר של זאבת אדמנתית מערכתית. הורמון האסטרוגן משפיע על פעילות מערכת החיסון במספר מנגנונים: אסטרוגן מגביר את פעילות מסלול האינטרפרון, מגביר פעילות תאי מערכת החיסון כולל תאי B ותאי T ,מפחית אפופטוסיס (מוות תאי) של תאי B בעלי פרופיל אוטואימוני. גם הורמון הפרולקטין המופרש בהיריון נקשר בהתלקחויות של זאבת. לעומת זאת להורמוני המין הגבריים, לאנדרוגנים השפעה ממתנת על פעילות מערכת החיסון. בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמו רמות נמוכות יותר של DHEA המשתתף במסלול ייצור טסטוסטרון.

גורמים סביבתיים

• עישון סיגריות דווח כמגביר את הסיכון ללקות במחלה ועלול לגרום למחלה קשה יותר
• חשיפה לקרני UV‏ (Ultra Violet) עלולה להוביל להתלקחות זאבת אדמנתית מערכתית, העלולה להתבטא בפריחות, חום והסתמנות מערכתית
• זיהומים נגיפיים, ובמיוחד זיהום ב-EBV‏ (Epstein-Barr virus), תוארו כיכולים לתרום להתפרצות המחלה

קליניקה

ההסתמנות הקלינית בזאבת אדמנתית מערכתית מגוונת מאד ושונה מחולה לחולה, בהתאם למערכת או המערכות המעורבות בתהליך הדלקתי. מבחינה קונסטיטוציונלית, הביטויים אינם ספציפיים אך שכיחים ביותר, וכוללים: עייפות בולטת, חום וירידה במשקל. העייפות בזאבת אדמנתית מערכתית היא תסמין בולט ושכיח, ולעיתים קרובות מהווה הביטוי הראשון להתלקחות המחלה. מדובר בעייפות שאיננה מוטבת לאחר שינה.

המעורבות המערכתית עלולה לפגוע באחת או יותר מערכות אך ברוב האנשים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית מדובר במעורבות מערכת אחת או שתיים. המערכות העלולות להיות מעורבות כוללות:

• עור
• מפרקים
• קרומים - קרום הריאה (צדר) , קרום הלב וקרום דופן הבטן (צפק) (Pleura, Pericardium, Peritoneum)
• כליות
• מערכת הנשימה
• מערכת הלב וכלי הדם
• מערכת תאי הדם מערכת המטולוגית
• מערכת העצבים

עור - יתכנו מספר סוגי פריחה

• פריחות המופיעות באופן חד:
  • פריחתMalar rash (Butterfly rash)- המערבת לחיים וגשר אף, ללא מעורבות קפלים בצדי האף והפה ( Nasolabial folds). מדובר בתפרחת אדומה, מורמת, החולפת בתקופות של הפוגה ואיננה מותירה צלקת
  • פריחה המופיעה בעקבות חשיפה לשמש (Photosensitive), העלולה להופיע בכל אזור חשוף לשמש. הפריחה מופיעה בעת מחלה פעילה וחולפת בעת הפוגה ואיננה מותירה צלקת
  • פריחה שלפוחיתית (Bullous lupus erytjematosus)- איננה מותירה צלקת
• פריחות המופיעות באופן תת-חד (Subacute cutaneous lupus erythematosus):
  • פריחה פסוריאזיפורמית (Psoriasiform) - פריחה דמוית פסוריאזיס (ספחת) המופיעה באזורים חשופי שמש. לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת
  • פריחה אנולרית (Annular) - פריחה דמוית טבעות המופיעה באזורים חשופי שמש. לאחר הריפוי הפריחה איננה מותירה צלקת.
• פריחה כרונית (Discoid lupus erythematosus/ Chronic cutaneous lupus erythematosus):
  • זאבת דיסקואיד (DLE, Discoid Lupus Erythematosus) היא מחלה דלקתית של העור, היכולה להופיע כמחלה נפרדת או כאחד הביטויים של זאבת אדמנתית מערכתית. הנגעים העוריים שטוחים או מעט מורמים, בצבע אדמדם, עם גבול ברור בעל פיגמנט כהה (Hyperpigmentation), מלווה בקשקשת. עם הזמן הנגעים נעשים עגולים ודמויי מטבע, עם מרכז שטוח, מצולק ללא פיגמנט (Hypopigmentation). הנגעים מופיעים בדרך כלל באזורים חשופים לשמש אך גם באזורים לא חשופים- בעיקר על הקרקפת. נגעים בקרקפת עלולים להוביל להצטלקות ואובדן שיער בלתי הפיך באזור הנגוע. זאבת דיסקואיד מתפתחת ב-15–30 אחוזים מחולי זאבת אדמנתית מערכתית, ויכולה להיות הביטוי הראשון למחלה ב-5–10 אחוזים מהחולים. זאבת דיסקואיד בדרך כלל מופיעה בגילים 20–40, פוגעת בשני המינים ביחס נשים:גברים של 1:3 והיא פי 7 פחות שכיחה מזאבת אדמנתית מערכתית.
    ייתכנו ביטויים עוריים נוספים שכיחים יחסית, אך שאינם ספציפיים למחלה, כולל: נשירת שיער מפושטת בעת התלקחות, החולפת בעת רגיעה; כיבים בחלל הפה והאף, תהליך דלקתי של השומן התת-עורי (panniculitis), דלקת כלי דם קטנים בעור (‏vasculitis), לרוב בכריות אצבעות ידיים ו/או רגליים, livedo reticularis (פריחה דמוית רשת בגוון סגלגל, לרוב בגפיים).

מפרקים

דלקת מפרקים (arthritis) או כאבי מפרקים (arthralgia) היא ההסתמנות השכיחה ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית, ומופיעה בעד 95 אחוזים מהחולים במהלך מחלתם. תיתכן גם מעורבות גידים . עם זאת, דלקת המפרקים לרוב קלה ואיננה פוגעת במבנה עצמות המפרק (non-erosive). הנוזל המפרקי (הסינוביאלי -synovial) דלקתי בצורה קלה. לעיתים רחוקות, תיתכן מעורבות מפרקית המובילה לעיוות בידיים, הקרוי Jaccoud arthropathy, המופיע בכ-5 אחוזים מחולי זאבת אדמנתית מערכתית. העיוות נובע ממעורבות גידית עם מתזוזה חלקית (subluxation) של המפרקים, ללא עדות בצילומי רנטגן (Röntgen, X-ray). לפגיעה בעצמות המפרק (non-erosive) הסתמנות זו נובעת ממעורבות דלקתית של רקמות רכות וגידים.

קרומים

• דלקת קרום הריאה (הצדר) (Pleuritis): תהליך דלקתי של קרום הריאה, מופיע ב-30–60 אחוזים מהחולים
• דלקת קרום הלב (Pericarditis): תהליך דלקתי של קרום הלב, מופיע ב-20–30 אחוזים מהחולים
• דלקת קרום דופן הבטן (הצפק) (Peritonitis): מופיע בשיעור נמוך של חולים

כליות

מעורבות כלייתית בזאבת אדמנתית מערכתית שכיחה, ומופיעה ב-30–65 אחוזים מהלוקים במחלה. מעורבות זו מופיעה כהסתמנות ראשונה של המחלה רק ב-3–6 אחוזים מהמקרים. דלקת בכליה (Nephritis) בזאבת אדמנתית מערכתית מתאפיינת בתהליך דלקתי של הפקעיות (Glomeruli), הצינוריות (Tubules) והאזור הבין רקמתי (Interstitium) המתווך על יד מכלולים חיסוניים ומוביל לאי-ספיקת כליות ב-10 עד 30 אחוזים מהחולים הלוקים בדלקת הכליות. מכלולים חיסוניים השוקעים ב-mesangium או ב-sub-endothel מגייסים תאי דלקת ומשלים, ומשפעלים את מערכת המשלים אשר גורם לתהליך דלקתי בכליות. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר על ידי יצור מקומי בכליה של מרכיבי משלים ומתווכי דלקת נוספים כולל ציטוקינים (cytokines) וכימוקינים (chemokines).

לצורך אבחון דלקת כליה בזאבת אדמנתית מערכתית, נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:

1. הפרשת חלבון בשתן (proteinuria) של 500 מיליגרם או יותר ביממה, או ממצא של חלבון +3 או יותר בבדיקת שתן (Dipstick)
2. Hematuria המוגדרת כיותר מ- 5 כדוריות דם אדומות בשדה בהגדלה גדולה, ללא הסבר אחר לכך (>5 RBC [Red Blood Cells]/ high power field)
3. Leukocyturia‏ המוגדרת כיותר מ- 5 כדוריות דם לבנות בשדה בהגדלה גדולה, ללא הסבר אחר לכך (>5 WBC (White Blood Cells)/high power field)

סיווג דלקת כליה בזאבת אדמנתית מערכתית

מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בדלקת כליה בזאבת אדמנתית מערכתית על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי, המתייחס לשינויים ההיסטולגיים (histology) בפקעיות.

סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות:

• Class I‏ (Minimal mesangial)
• Class II‏ (Mesangial proliferative)

סיווגים אלו מעידים על תהליך דלקתי קל, עם משקע של מכלולים חיסוניים במשתית (Mesangium). בצורות אלה, המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי-ספיקת כליות ועל כן, לרוב לא דורשת טיפול מדכא חיסון (immunosupressive).

• Class III‏ (Focal proliferative lupus nephritis)
• Class IV‏ (Diffuse proliferative lupus nephritis)

סיווגים אלה מעידים על שינויים שגשוגיים תוך-נימיים (endocapillary proliferative), עם משקע של מכלולים חיסוניים תת-אנדותליאליים (Subendothelial). צורה זו של דלקת פקעיות הכליה בעלת פרוגנוזה (prognosis) פחות טובה. ללא טיפול, המחלה מתקדמת לאי ספיקת כליות, על כן, דרוש טיפול מדכא חיסון אינטנסיבי. מבחינה קלינית, צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה (Proteinuria), משקע שתן המכיל תאי דם אדומים וגלילים (משקע נפריטי) ויתר לחץ דם.

• Class V‏ (Membranous)

סיווג זה מעיד על משקע של מכלולים חיסוניים תת-אפיתליאליים (Subepithelial). מבחינה קלינית, מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם הפרשת כמות גדולה של חלבון עם תסמונת נפרוטית (nephrotic syndrome), ואילו התפקוד הכילייתי לרוב שמור.

• Class VI‏ (advanced sclerosing lupus nephritis)

סיווג זה מעיד על הצטלקות (Sclerosis) של 90 אחוזים או יותר מהפקעיות, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה, המתבטאת באי-ספיקת כליות ואינה מגיבה לטיפול מדכא חיסון.

בנוסף לדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות, נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (activity index) ומידת השינויים הכרוניים (chronicity index).

מערכת הנשימה

• דלקת קרום הריאה מופיעה ב-30–60 אחוזים מהחולים ומתבטא לרוב ב חד בעל אופי דוקר בנשימה עמוקה (pleuritic pain)
• דלקת חדה ברקמת הריאה (pneumonitis) מופיעה ב-4-1.4 אחוזים בלבד מחולי זאבת אדמנתית מערכתית ומתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, חום, כאב פלאוריטי ולעיתים כיח דמי (hemoptysis). בצילום חזה נראים תסנינים מפושטים אשר בולטים בבסיסי הריאות בתמונה הדומה לעיתים לדלקת ריאות זיהומית
• דמם בנאדיות הריאה (alveolar hemorrhage) הוא הסתמנות נדירה הפוגעת בפחות מ־2 אחוזים מהחולים. ההסתמנות דומה לזו של דלקת חדה ברקמת הריאה, מלווה לרוב בכיח דמי וירידה בהמוגלובין. המהלך עלול להיות דוהר ולהוביל לאי ספיקה נשימתית. התמותה במצב זה גבוהה ומגיעה לכדי 50–85 אחוזים
• מחלת ראות אינטרסטיציאלית (Interstitial Lung Disease) איננה שכיחה בזאבת אדמנתית מערכתית ופוגעת ב-3–8 אחוזים מהחולים. ההסתמנות הקלינית מתפתחת בהדרגה עם שיעול כרוני יבש, קוצר נשימה במאמץ וכאב פלאוריטי
• תסחיף ריאתי - יש לחשוד בכך בכל חולה עם הסתמנות של כאב פלאוריטי וקוצר נשימה, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד חיוביים‏ (Antiphospholipid antibodies). אירועים קרישיים (thromboemboli) מופיעים ב-30–40 אחוזים מהחולים להם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד
• יתר לחץ דם ריאתי קשה נדיר בזאבת אדמנתית מערכתית, אך יתר לחץ דם ריאתי קל מופיע ב־14-5 אחוזים מהחולים
• תסמונת התכווצות ריאה (Shrinking lung syndrome) היא תסמונת נדירה של זאבת אדמנתית מערכתית, הנובעת מהפרעה בתפקוד הסרעפת ומתבטאת בקוצר נשימה, כאב פלאוריטי ונפחי ריאה ירודים, עם תמונה אופיינית בתפקודי ריאות

מערכת הלב וכלי הדם

תיתכן מעורבות כל מבני הלב:

• דלקת קרום הלב (pericarditis) היא ההסתמנות הלבבית השכיחה ביותר ומופיעה ב-20–30 אחוזים מהחולים ומבטאת לרוב בכאב בחזה בעל אופי דוקר המוחמר בשכיבה ומוקל ברכינה קדימה
• דלקת שריר הלב (myocarditis) מופיעה ב-9 אחוזים מהחולים
• דלקת פנים הלב (endocarditis) -גורמת לתהליך דלקתי במסתמי הלב. שכיחות דלקת פנים הלב בזאבת אדמנתית מערכתית איננה ידועה. יתכנו צברים (vegetations) על פני עלי המסתם שאינם על רקע זיהום חיידקי. תופעה זו תוארה על ידי Libman ו- Sacks ומכונה על שמם Libman Sacks endocarditis
• מחלת לב כלילית מופיעה ב-8–10 אחוזים מהחולים. בנשים בגיל 35–44, הלוקות בזאבת אדמנתית מערכתית, יש סיכוי של פי 50 ללקות באוטם שריר הלב לעומת נשים בריאות, באותה קבוצת גיל. גורמי הסיכון הקרדיווסקולרים המסורתיים, הכוללים: יתר לחץ דם, הפרעה בפרופיל שומנים, סוכרת ומשקל יתר, שכיחים יותר בזאבת אדמנתית מערכתית, לרוב משנית לטיפול בסטרואידים, אך אינם מסבירים באופן מלא את הסיכון המוגבר לטרשת עורקים. ככל הנראה, למחלה הדלקתית הכרונית, לנוגדני אנטיפוספוליפיד‏ ולנוגדנים כנגד תאי אנדותל תרומה חשובה בסיכון מוגבר זה

מערכת המטולוגית

תיתכן פגיעה בשורה אחת או יותר של תאי דם:

• ירידה בספירת תאי דם אדומים גורמת לאנמיה. האנמיה האופיינית לזאבת היא אנמיה המוליטית קומבס חיובית. זו אנמיה הנגרמת מנוגדנים עצמיים כנגד תאי הדם האדומים הגורמים לפירוקם. בדיקת הקומבס היא בדיקה המאתרת נוגדנים כנגד תאי דם אדומים. עם זאת, חשוב לזכור שייתכנו סיבות רבות אחרות לאנמיה בזאבת אדמנתית מערכתית, הכוללות: אנמיה של מחלה כרונית, אנמיה משנית לאי ספיקת כליות, אנמיה של חסר ברזל, אנמיה משנית לתרופות המדכאות את מח העצם ועוד. על כן, לעיתים קרובות מדובר באנמיה משולבת
• ירידה בספירת תאי דם לבנים קרויה לויקופניה (Leukopenia). תיתכן גם [[[לימפופניה]] (Lymphopenia) - ירידה בספירת תת קבוצה של תאי דם לבנים- (תאים לימפוציטים). ירידה זו עלולה להופיע בעת זאבת פעילה או כמצב כרוני שלרוב איננו דורש טיפולה. עם זאת, תיתכנה סיבות נוספות ל-Leukopenia או Lymphopenia, כולל דיכוי מח עצם משני לתרופות ו/או זיהום
• ירידה בספירת טסיות (Thrombocytopenia) אשר עלולה להיות ביטוי לזאבת אדמנתית מערכתית פעילה ונובעת מנוגדנים כנגד הטסיות הגורמים לפירוקם. נוגדנים כנגד הטסיות שכיחים במחלה, אך לא תמיד מלווים ב-Thrombocytopenia. תיתכן Thrombocytopenia כרונית, יציבה סביב 50,000 ללא עדות להתלקחות המחלה

מערכת העצבים המרכזית, ההיקפית ו/או הפסיכיאטרית

בזאבת אדמנתית מערכתית, תיתכן מעורבות מערכת העצבים המרכזית או ההיקפית ו/או מעורבות נוירופסיכיאטרית (Neuropsychiatric). ההסתמנויות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות כוללות מגוון רחב של תסמונות, כגון: דלקת קרום המוח לא זיהומית (Aseptic meningitis), אירוע מוחי, פרכוסים, פגיעה במספר עצבים היקפיים או בעצב בודד (Polyneuropathy/ Mononeuropathy) מצב בלבולי חריף, ירידה קוגניטיבית, דיכאון, פסיכוזה.

אבחנה

האבחנה של זאבת אדמנתית מערכתית מבוססת על מכלול של תסמינים קליניים וממצאי מעבדה, העלולים להופיע בעת ובעונה אחת או באופן מצטבר לאורך תקופת המעקב. הקריטריונים לסיווג זאבת אדמנתית מערכתית (Classification criteria) נועדו לצורכי מחקר, אך בדומה למצבים אחרים בראומטולוגיה (Rheumatology), לעיתים נשענים על קריטריונים אלה גם בעבודה הקלינית. הוצעו מספר קריטריונים לסיווג זאבת.

הקלסיקיפיקציה הותיקה יותר של האיגוד הראומטולוגי האמריקאי (American College of Rheumatol ogy) משנת 1997 קבעה כי לצורכי סיווג של זאבת אדמנתית מערכתית דרושים 4 קריטריונים מתוך 11 הבאים:

• פריחת פרפר - פריחה אדמומית על הלחיים וגשר האף, ללא מעורבות הקפל הנזולביאלי
• פריחת זאבת דיסקואידית - פריחה אדמומית מורמת עם קשקשת, אטרופיה והצטלקות
• פריחה בעקבות חשיפה לשמש
• כיבים בפה או ברירית האף
• דלקת מפרקים - המערבת לפחות 2 מפרקים
• דלקת בקרום הלב או בקרום הריאה
• דלקת בכליות - פרוטאינוריה של 500 מ"ג ליממה או יותר, או גלילי תאים
• פגיעה במערכת העצבים המרכזית - פרכוסים או פסיכוזה
• אנמיה המוליטית או Leukopenia ‏של פחות מ-4000 תאים לבנים למילימטר מעוקב, או Lymphopenia‏ של פחות מ-1500³ לימפוציטים למילימטר מעוקב או Thrombocytopenia של פחות מ-100000 טסיות למילימטר מעוקב ‏
• Anti ds-DNA antibody או Anti-Smith antibody או Antiphospholipid antibody
• ANA) Antinuclear antibody) חיובי

שיטת הקלסיפיקציה שהוצעה ב- 2019 דורשת, כקריטריון הכרחי הימצאות Antinuclear antibody (ANA) חיובי ברמה של מעל 1/80. הסתמנויות אופייניות למחלה במערכות השונות וממצאי מעבדה מקנים ניקוד. נדרש לצבור 10 נקודות לפחות כדי לסווג מטופל כלוקה בזאבת אדמנתית מערכתית.

הקריטריונים נועדו למחקר ולעיתים הקריטריונים הנזכרים למעלה נצברים רק לאורך מעקב של שנים. ואילו בפועל הסתמנויות שונות דורשות טיפול עוד לפני שנצברו כל הקריטריונים. על כן, אבחנת עבודה של זאבת אדמנתית מערכתית נעשית עוד לפני צבירת קריטריונים ומתקבלות החלטות טיפוליות בהתאם להתסמנות הקלינית.

ממצאי מעבדה נוספים

ניתן למצוא בחולי זאבת אדמנתית מערכתית מכלול נוגדנים עצמיים, עם רגישות וסגוליות שונה והקשרים קליניים שונים:

• Anti dsDNA antibodies מופיעים ב-50–60 אחוזים מהחולים, בעלי ספציפיות גבוהה ונקשרים למעורבות כיליתית. תנודות בטיטר הנוגדנים משמש ככלי למעקב אחר פעילות המחלה
• Anti-ssDNA antibodies מופיעים ב-60–70 אחוזים מהחולים, אך אינם ספציפיים ולא בשימוש
• Anti-histone antibodies מופיעים ב-70 אחוזים מהחולים, ובלמעלה מ-90 אחוזים מהחולים עם זאבת מערכתית מושרית תרופות (Drug induced LE)
• Anti-Ro antibodies‏ (Anti-SSA) מופיעים ב-30 אחוזים מהחולים. נקשר לזאבת נאונטלית (Neonatal lupus) ולזאבת עורית תת-חריפה
• Anti-La antibodies‏ (Anti-SSB) מופיעים ב-15 אחוזים מהחולים. נקשר לזאבת נאונטלית ולזאבת עורית תת-חדה
• Anti-Sm antibodies מופיעים ב-30 אחוזים מהחולים, בעלי ספציפיות גבוהה ונקשרים למעורבות כליה ומערכת העצבים המרכזית
• Anti-RNP antibodies מופיעים ב-10 אחוזים מהחולים, אינם ספציפיים לזאבת אדמנתית מערכתית ומופיעים בשכיחות גבוהה במחלת רקמת חיבור מעורבת (Mixed connective tissue disease)
• Antiphospholipid antibodies, כולל ‏Anticardiolipin ‏,Anti beta 2 glycoprotein I‏, ו- Lupus anticoagulant מופיעים ב-30–40 אחוזים מהחולים ונקשרים באירועים קרישיים (תרומבוטיים) והפלות חוזרות

טיפול

הטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית מהווה אתגר. מטרות הטיפול כוללות: שליטה טובה בפעילות המחלה הדלקתית ומניעת נזק לרקמות והאיברים השונים, המשנית למחלה הפעילה ובנוסף, מניעת נזק מצטבר ובלתי הפיך מהתרופות, הכוללות לעיתים קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים וטיפולים מדכאי חיסון.

טיפול לא-תרופתי

לנוכח שיעור גבוה של נזק בלתי הפיך, המצטבר בחולים הלוקים בזאבת אדמנתית מערכתית, יש להקפיד על רפואה מונעת כמרכיב טיפול חשוב ביותר. רפואה מונעת זו כוללת:

• הימנעות מחשיפה לשמש העלולה לגרום להתלקחות המחלה
• הפסקת עישון העלול להוביל למחלה קשה יותר
• טיפול פעיל בגורמי סיכון קרדיווסקולרים לנוכח שיעור יתר של טרשת עורקים מואצת, כולל: ירידה במשקל, איזון לחץ דם מיטבי, איזון סוכרת וטיפול אינטנסיבי בהפרעה בפרופיל שומנים, עם ערכי מטרה של LDL cholesterol של 100 ומטה

טיפול תרופתי

בחירת הטיפול מבוססת על חומרת המחלה והמערכות המעורבות:

טיפול בתרופה ממשפחת תרופות נוגדות מלריה

Hydroxycholoroquine sulfate ‏(Plaquenil) היא התרופה נוגדת מלריה הנמצאת בשימוש הרחב ביותר בזאבת אדמנתית מערכתית. טיפול זה מקובל כטיפול בסיסי, המומלץ בכל החולים באופן קבוע. המלצה זו מבוססת על עבודות רבות המדגימות כי לתרופה זו מספר יתרונות חשובים: היא יעילה מאד לטיפול בעייפות האופיינית, דלקת המפרקים, ההסתמנויות העוריות, ונשירת השיער. בנוסף ליעילות זו, Plaquenil בעלת השפעה מייצבת על המחלה ומונעת התלקחויות. בעבודות בהן נעשה ניסיון להפסיק טיפול ב-Plaquenil לאחר שהושגה הפוגה, הסיכוי להתלקחות היה פי 2.5 בהשוואה לחולים שהמשיכו טיפול קבוע ב-Plaquenil בעת הפוגה. הסיכון להתלקחות קשה היה פי 6 בחולים שלא נטלו Plaquenil. בנוסף, נמצא כי ה-Plaquenil בעלת השפעה נוגדת צימות (Antiaggregant) מתונה, ואף מפחיתה באופן מתון רמות כולסטרול וכך מסייעת במניעת טרשת העורקים המואצת בחולי זאבת אדמנתית מערכתית.

NonSteroidal AntiInflammatory Drugs) NSAIDs)

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות (NSAIDs) יעילות לטיפול בכאבי מפרקים (Arthralgia)/דלקת מפרקים (arthritis) ובדלקת קלה של קרום הריאה או קרום הלב.

קורטיקוסטרואידים

יעילים לטיפול בכל ההסתמנויות של זאבת אדמנתית מערכתית, הנובעות מתהליך דלקתי פעיל. עם זאת, יש להימנע מטיפול זה בהסתמנויות קלות כגון כאבי מפרקים/דלקת מפרקים ופריחות שונות. ניתן להסתפק במינונים מתונים של 20–30 מ"ג ליום במקרים של דלקת קרום הריאה או דלקת קרום הלב. במצבים של אנמיה המוליטית קשה, Thrombocytopenia‏ משמעותית או דלקת בכליה, לרוב נדרשים מינונים גדולים יותר, של 0.5 עד 1 מ"ג/ק"ג (מיליגרם לקילוגרם) ליום בעת ההתפרצות, עם ירידה הדרגתית במינונים בהתאם לתגובה לטיפול. מינונים גדולים, במתן תוך ורידי בפולס (במינונים של 500–1000 מ"ג ליום למשך 3 ימים ברציפות), מקובלים במצבים של דלקת בכליה או מעורבות מערכת עצבים מרכזית קשה.

טיפולים מדכאי חיסון

נמצאים בשימוש בדלקת בכליה פעילה ובמקרים בהם נדרש טיפול המאפשר להפחית שימוש בסטרואידים (Steroid sparing agent), כדי להפחית צריכה של מינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים ולשמר הפוגה שהושגה.

הטיפולים מדכאי החיסון העומדים לרשותנו כוללים:

• Methotrexate - במינונים של 7.5 עד 25 מ"ג פעם בשבוע. בשימוש בעיקר לדלקת מפרקים ופריחות, בהן טיפול בנוגד מלריה אינו מספק
• Azathioprine - ניתן במינון של 2- 1.5 מ"ג/ק"ג. בשימוש לדלקת מפרקים ופריחות, בהן טיפול בנוגד מלריה אינו מספק; כ-Steroid sparing agent במצבים בהם נדרשו סטרואידים כדי להשיג הפוגה; וכן לעיתים כטיפול אחזקה בדלקת בכליה, לאחר שהושגה הפוגה
• Mycophenolate Mofetil - ניתן לרוב במינון של 2–3 גרמים ליום לטיפול בדלקת בכליה (Class III, IV, V), לצורך השראה (Induction) של הפוגה וכן לצורך אחזקת הפוגה
• ‏Cyclophosphamide ‏(Endoxan) - בשימוש לדלקת בכליה ולמעורבות מערכות חיוניות, כגון: מעורבות דלקתית של מערכת העצבים המרכזית ודלקת ריאות לא זיהומית (pneumonitis). קיימים שני פרוטוקולים לטיפול ב-Cyclophosphamide בחולים הלוקים בדלקת בכליה:
  1. פרוטוקול ה-NIH ‏ (מינון גבוה): במינון של 500–1000 מיליגרם למטר רבוע שטח גוף, אחת לחודש במשך חצי שנה ובהמשך טיפול אחזקה בעזרת Azathioprine או Mycophenolate Mofetil, סך הכל כ-3 עד 5 שנים של טיפול
  2. פרוטוקול ה-Eurolupus (מינון נמוך): במינון של 500 מ"ג אחת לשבועיים, סך הכל 6 עירויים ובהמשך טיפול אחזקה בעזרת Azathioprine או Mycophenolate Mofetil, סך הכל כ-3 עד 5 שנים של טיפול
• Tacrolimus בשימוש לדלקת בכליה, בעיקר ל- Class V. עבודות שנעשו באוכלוסיה אסיאתית הדגימו תוצאות טובות עם טיפול זה במשלב עם Mycophenolate Mofetil
• Ciclosporin בשימוש לדלקת בכליה, בעיקר ל- Class V. לרוב תרופה זו איננה בשימוש, בשל תופעות הלוואי ולנוכח אפשרויות הטיפול החלופיות הקיימות

טיפולים ביולוגים

תרופות ביולוגיות הן דור חדש של תרופות ממוקדות מטרה המיוצרות במערכת ביולוגית ומכוונת כנגד גורם מרכזי האחראי למחלה.

יתרון התרופות הביולוגיות בכך שניתן לייצר תרופות שהן נוגדן המכוון כנגד גורם מרכזי האחראי למחלה. בעקבות הבנה טובה יותר של השיבושים במערכת החיסון בזאבת אדמנתית מערכתית פותחו שתי תרופות ביולוגיות ייעודיות לטיפול בזאבת:

1. ‏Belimumab ‏(Benlysta) - תרופה זו היא נוגדן חד שבטי (monoclonal) כנגד ציטוקין (Cytokine) ה-BLyS‏ (B Lymphocyte Stimulating protein). האחראי על שגשוג והתמיינות של תאי B על כן, היא מפחיתה את פעילות היתר של תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית הלוקים במחלה מתונה עד קשה, היא אושרה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) ורשומה בסל הבריאות הישראלי לטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות מערכת העצבים המרכזית ולמעורבות כליה כאשר היא ניתנת בתוספת לטיפול הסטנדרטי (standard of care)
2. Anifrolumab (Saphnelo) - תרופה זו היא נוגדן חד שבטי המכוון כנגד הקולטן של Interferon type I, ציטוקין אשר נמצא בעל תפקיד מרכזי בזאבת אדמנתית מערכתית. תרופה זו נמצאה יעילה במיוחד בטיפול בהתסמנויות העוריות ובדלקת המפרקים בזאבת אדמנתית מערכתית. היא אושרה ע"י מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) ורשומה היום בסל הבריאות הישראלי לטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כיליה או מערכת העצבים המרכזית.

תרופה ביולוגית נוספת הנמצאת לעיתים לשימוש בטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית היא ה-Rituximab

• Rituximab ‏(Mabthera)- תרופה זו היא נוגדן חד שבטי (Monoclonal) כנגד הקולטן CD20, המצוי על תאי B, אשר גורם לסילוק תאי B לתקופה של 6–9 חודשים. יעילותה בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמה בסדרות של חולים, אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון פגיעה קשה במערכת תאי הדם, דלקת בכליה ומעורבות מערכת העצבים המרכזית עם תוצאות טובות. אך, במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית ועל כן, התרופה איננה רשומה לאבחנה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחד לטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית ללא מעורבות כליה או מערכת עצבים מרכזית והשני בחולים עם דלקת בכליה קשה; בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל: במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני Mycophenolate Mofetil, כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול ב-Rituximab בחולים אלה. התרופה זמינה להתוויה של פגיעה קשה בתאי דם: Coombs positive hemolytic anemia ו/או thrombocytopenia שלא הגיבו באופן מספק לטיפול בקורטיקוסטרואידים.

טיפולים נוספים

• Intravenous immunoglobulin ‏(IVIg) - בשימוש לטיפול במצבים של Thrombocytopenia או אנמיה המוליטית קשה במינונים של 2 גרם/ק"ג אחת לחודש. טיפול זה לרוב מהווה "גישור" עד להשגת שיפור על ידי שימוש בתרופה מדכאת חיסון
• Thalidomide- בשימוש לטיפול בהסתמנות עורית קשה, כגון: זאבת דיסקואידית, כאשר זו עמידה לטיפול בתרופות נוגדות מלריה/Azathioprine/Methotrexate

תרופות חדשות

• ‏Rituximab ‏(Mabthera)- תרופה זו היא נוגדן חד שבטי (Monoclonal) כנגד הקולטן CD20, המצוי על תאי B, אשר גורמת לסילוק תאי B לתקופה של 6–9 חודשים. יעילותה בזאבת אדמנתית מערכתית הודגמה בסדרות של חולים, אשר לקו בהתסמנויות קשות ועמידות לטיפולים המקובלים כגון ציטופניות קשות, דלקת בכליה ומעורבות מערכת העצבים המרכזית עם תוצאות טובות. אך במחקרים גדולים, מבוקרים, כפולי סמויות יעילות התכשיר לא הוכחה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית ועל כן, התרופה איננה רשומה לאבחנה זו. פורסמו 2 מחקרים מבוקרים: האחד לטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית ללא מעורבות כליה או מערכת עצבים מרכזית והשני בחולים עם דלקת בכליה קשה; בשני המחקרים זרוע האינבו כללה טיפול יעיל: במחקר הראשון קורטיקוסטרואידים במינונים גדולים ובמחקר השני Mycophenolate Mofetil, כך שלא ניתן היה להדגים יעילות הטיפול ב-Rituximab בחולים אלה
• ‏Belimumab ‏(Benlysta)- תרופה זו היא נוגדן חד שבטי כנגד ציטוקין (Cytokine) ה-BLyS‏ (B Lymphocyte Stimulating protein). ציטוקין זה אחראי על שגשוג והתמיינות של תאי B. תכשיר זה אינו גורם לסילוק תאי B. תרופה זו נבדקה והוכחה כיעילה בחולי זאבת אדמנתית מערכתית הלוקים במחלה מתונה עד קשה, אך ללא מעורבות כליה או מערכת העצבים המרכזית. היא אושרה על ידי המנהל המזון והתרופות (FDA) ורשומה היום לטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית בחומרה בינונית עד קשה, ללא מעורבות כליה או מערכת העצבים המרכזית
• Epratuzumab‏ (LymphoCide) - תרופה זו היא נוגדן חד שבטי כנגד CD22 המצוי על תאי B. תכשיר זה גורם לירידה במספר ובתפקוד תאי B, אך אינו גורם לסילוק התאים. התרופה נבדקה במחקר גדול פאזה II בחולים עם זאבת אדמנתית מערכתית בינונית עד קשה עם תוצאות טובות, וכעת מתנהל מחקר פאזה III, בינלאומי, רב מרכזי

פרוגנוזה

בעשורים האחרונים חל שינוי מהותי בפרוגנוזה של חולי זאבת אדמנתית מערכתית. שיעורי השרידות עלו בחמשת העשורים האחרונים: מפחות מ-50 אחוזים ב-5 שנים בשנת 1955, ללמעלה מ-80 אחוזים ב-20 שנים בעשור האחרון. עם זאת, עדיין שיעור התמותה בקרב החולים הוא פי 3–5 מזו של אוכלוסייה בריאה. התמותה בעבר נבעה בעיקר מהמחלה הפעילה ומזיהומים, אך עם השיפור המשמעותי בטיפול במחלה הפעילה והאבחון המוקדם, אנו עדים לשרידות גבוהה יותר ולתמותה מאוחרת מסיבוכי הטיפול ונזק בלתי הפיך.

נזק בלתי הפיך: הושם דגש מיוחד על מניעת נזק בלתי הפיך מהמחלה ומהטיפולים התרופתיים. הורכב דירוג לנזק בלתי הפיך הקרוי SLICC/ACR damage index, אשר מדרג את הנזק הבלתי הפיך באיברים שונים כגון: ירוד משנית לטיפול ממושך בסטרואידים, נמק של העצם (Avascular necrosis), אי ספיקת כליות סופנית, מחלת לב כלילית, אי ספיקה שחלתית ועוד.

טרשת עורקים מואצת: טרשת העורקים המואצת מתפתחת בכ-8–10 אחוזים מחולי זאבת אדמנתית מערכתית, ופוגעת גם בנשים צעירות. בעבודה אחת נמצא, ששיעור היארעות אוטם שריר הלב בנשים בגילים 35–44 הוא פי 50 מהיארעות אוטם שריר הלב באוכלוסיית נשים בריאות באותו הגיל. בוצעו מחקרים רבים שחקרו את הסיבות לשיעור היתר של טרשת העורקים. מקובל היום לחשוב שחוברים יחד מספר גורמים לכך, ביניהם שכיחות יתר של גורמי סיכון קרדיווסקולרים מסורתיים בקרב חולים הלוקים בזא"מ, כולל: משקל יתר, יתר לחץ דם, סוכרת, הפרעה בפרופיל שומנים וכן, גורמים הנובעים מהמחלה הדלקתית עצמה, המובילים לנזק אנדותליאלי וטרשת עורקים מואצת.

סמנים לפרוגנוזה פחות טובה כוללים: אי-ספיקת כליות, תסמונת נפרוטית, Thrombocytopenia, מוצא אפרו-אמריקני ומצב סוציו-אקונומי נמוך.

ביבליוגרפיה

• Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore:Williams & Wilkins; 2002 p. 69-75.
• Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis.Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475.
• Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet; 2008 40(2):204-10.
• Niewold TB, Adler JE, Glenn SB, Lehman TJ, Harley JB, Crow MK. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families.Arthritis Rheum. 2008;58(7):2113-9.
• Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus (Review) N Engl J Med. 2008;358(9):929-39.
• Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955–9.
• Urowitz MG, Ibanez D, SLICC members: Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort registry to study risk factors for atherosclerosis: initial report. Arthritis Rheum 2004; 50(suppl 9):S594.
• Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus. Nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophoosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
• Chan TM, LiFK, Tang CS, et al. Efficacy of Mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162.
• Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous Cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228.
• Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980.
• Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, et al: An open label study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673-2677.
• Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of Rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of Rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222-33.
• Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al.Safety and efficacy of Rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010;62(8):2458-66.
• Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ,et al. Rituximab therapy in lupus nephritis: current clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(3):159-69.
• Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE,et al. Efficacy and safety of Belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial.Lancet. 2011;377(9767):721-31.

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר דפנה פארן, היחידה לראומטולוגיה, המרכז הרפואי רמב"ם, האיגוד הישראלי לראומטולוגיה

עמוד זה מפורסם תחת רישיון CC-BY-SA-3.0, בניגוד לשאר התכנים בוויקירפואה המפורסמים תחת רישיון אחר.