המדריך לטיפול בסוכרת - חמצת קטוטית סוכרתית - גורמים ודרכי מניעה - Diabetic ketoacidosis - causes and prevention

חמצת קטוטית סוכרתית - DKA: גורמים ודרכי מניעה פרוס׳ אלי הרשקוביץ, צילה גרציה צ׳צ׳יק, ד״ר מריאנה ירון ^^ופעת והתפתחות סוכרת מסוג 1 (T1DM) נגרמת עקב חוסר הולך ומתקדם בהפרשת אינסולין הגורם לעלייה ברמת । הסוכר, ריבוי מתן שתן, צימאון וירידה במשקל. ללא טיפול השילוב המצטבר של חוסר באינסולין וסטרס המתווך I I על ידי הורמוני הדחק קורטיזול, הורמון גדילה, גלוקגון וקטכולאמינים, יוביל לפרוק חומצות שומן בכבד וייצור קטונים כמקור אנרגיה חליפי לגלוקוז. הצטברות גופי הקטו העיקריים אצטואצטט וביטא-הידדוקסיבוטיראט יובילו לחמצת. DKA מאובחן בנוכחות רמות גלוקוז בדם מעל 200 מ״ג/ד״ל, PH ורידי ורמות ביקרבונט בסרום נמוכות מ-7.3, ו-15 מילימול/ל בהתאמה ונוכחות קטונים בדם או בשתן'. קיימת בעיתיות בבחירת קריטריונים אלו מכיוון שקביעת הקטונים היא איכותית ברוב המרכזים ונסמכת על ריאקצית ניטרופרוסיד הטובה לאיתור אצטואצטט בלבד, המהווה מיעוט מגופי הקטו בעת DKA (היחס בין אצטואצטאט ל- ביטא-הידרוקסיבוטיראט בדרך כלל עומד על 1:1 אצל אדם בריא, לעומת יחס שיכול להגיע ל-1:10 (לטובת ביטא-הידרוקסיבוטיראט) במצב של חמצת קטוטית). כאשר מודדים קטונים בשיטה הזאת, אחוז התוצאות השליליות השגויות (False negative result) עולה משמעותית2. מוצע לפיכך כי אבחנת DKA תעשה בנוכחות רמות גלוקח בדם מעל 200 מ״ג/ד״ל, pH ורידי נמוך מ-7.3 ורמות ביטא-הידרוקסיבוטיראט בסרום או בדם נימי (קפילרי) העולה על 3 מילימול/ל3. בדומה לילדים, גם אצל מבוגרים, DKA אופייני לחולי 4TIDM ומופיע לעיתים גם בחולי סוכרת מסוג 52. הגורמים הנפוצים ^DKA בקרב מבוגרים עם TIDM הם זיהומים (לעיתים קרובות דלקת ריאות או דלקת בדרכי השתן), טיפול שגוי באינסולין כולל חסימת מעבר אינסולין במשאבה, מחלות חריפות כגון אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, דימום, TIDM לא מאובחנת. כמו כן, גורמים פסיכולוגיים מעלים סיכון ^DKA: לדוגמה הפרעות אכילה בעיקר בקרב נשים צעירות, הפחתת מינון אינסולין מכוונת מפחד מעלייה במשקל, פחד מהיפוגליקמיה, מרד מהסמכות או החרדה ודיכאון ממחלה כרונית. חולים עם סוכרת מסוג 2, בעלי נטייה לפתח DKA הם אנשים עם השמנת יתר ועמידות לאינסולין גבוהה מאוד, בעיקר ממוצא אפרו-אמריקני או היספאני. כמו כן, חולי סוכרת מסוג 2 עם משך מחלה ארוכת טווח וחסר אינסולין אנדוגני עשויים לפתח DKA בזמן של מחלה חריפה כגון אוטם שריר הלב, דלקת ריאות קשה, דלקת בדרכי השתן או פרוסטטה. דווחו גם מקרים נדירים של DKA אצל סוכרתיים מסוג 2 עם גילוי אדנוקרצינומה לבלב אחרי DKA. לעיתים, קיים מצב של DKA בנוכחות ערכי גלוקוז נמוכים מ-200 מ״ג/ד״ל6 (Eugiycemic DKA). האטיולוגיה האפשרית של Eugiycemic DKA כוללת את הזרקת האינסולין הצמוד לבדיקת דם לקטונים במצבי חמצת, ירידה בצריכה הקלורית, צריכת אלכוהול מוגזמת, מחלת כבד כרונית ומחלות אחסון של גליקוגן (Glycogen storage disorders). מצב של Euglyccmic DKA תואר גם אצל נשים בהריון עם TIDM או סוכרת מאובחנת בהריון7•8. בשנים האחרונות דווח על Eugiycemic DKA חמור בקרב אנשים עם סוכרת המטופלים במעכבי גלוקוז-נתרן 2 (SGLT2), אצל סוכרתיים מסוג 2 וגם אצל TIDM בשימוש במעכבי SGLT2 מחוץ להתוויה*. גורמי סיכון ^Eugiycemic DKA בקרב אוכלוסית חולי הסוכרת המטופלים ע״י מעכבי SGLT2 הם: הפחתה או הפסקת טיפול באינסולין בעיקר בשל ירידה ברמות גלוקוז קשורה לשיפור באתון גליקמי, מחלה חריפה (MI, CVA, מחלת חום מעל 39 מעלות), מצב אחרי ניתוח מג׳ורי עם דרישה לצום ממושך סביב הניתוח, דיאטה דלת פחמימות ראו שתית אלכוהול10. בשל קושי באבחון יש צורך בזיהוי או בשלילה מהירה של Eugiycemic DKA ולכן רצוי לבצע בדיקת דם לנוכחות קטונים או בדיקת דם ל-pH או/ו anion gap. בכדי להימנע מ-DKA רצוי להפסיק טיפול במעכבי SGLT2 כ-3 ימים לפני ניתוח" (ראה נייר עמדה של המועצה הלאומית לסוכרת) ולחדש את הטיפול רק לאחר שהחולה החל לשהות ולאכול באופן מסודר. מומלץ להפסיק טיפול במעכבי SGLT2 בזמן מחלה חריפה ובמצבי התייבשות. זהירות מוגברת נדרשה אצל מטופלים שומרי דיאטה דלת פחמימות. יש להימנע מירידת מינון אינסולין מוחלטת או משמעותית אצל חולי סוכרת מסוג 2 מטופלים באינסולין ובמעכבי SGLT2. אפידמיולוגיה DKA נצפה בשתי נסיבות עיקריות אצל ילדים ומתבגרים: 1. בעת האבחנה של TIDM בחולה חדש. שיעור ה-DKA בזמן האבחנה נע בין 80%-13% בארצות ובתנאים שונים1■12•3,. גורמי סיכון לשיעור DKA גבוה בעת האבחנה כוללים: גיל צעיר מחמש שנים, אבחון נדחה או מוטעה של מחלת הסוכרת, מצב סוציואקונומי נמוך, השתייכות למיעוט אתני, העדר ביטוח רפואי ושכיחות נמוכה של מחלת הסוכרת מסוג 1 בארץ מגוריו של החולה, הגורמת למודעות נמוכה למחלה ולתסמיניה ולאבחון מאוחר עקב כך. מנגד, המצאות בן משפחה מדרגה ראשונה החולה ^TIDM או הורים משכילים מקטינים את הסיכון ^DKA בזמן אבחנת הסוכרת. שכיחות DKA בעת אבחון המחלה גבוהה במיוחד בילדים צעירים מגיל שנתיים. הקשר ההפוך בין גילו של הילד ושכיחות ה-DKA נובע מאי זיהוי תסמיני הסוכרת בקרב קבוצת גיל זו על ידי ההורים והרופאים, הרס מהיר יותר של תאי ביטא וכן התפתחות מופחתת של מנגנוני הגנה פיזיולוגים כנגד החמצת וההתייבשות בקרב תינוקות וילדים צעירים14. בישראל נמצאו לאחרונה הבדלים ברורים ומובהקים בשכיחות ^DKA בעת האבחנה בין ילדים יהודים ובדואים באזור הנגב (33% לעומת 56%)5, ובין ילדים חילונים וחרדים ממרכז הארץ (42% לעומת 62%)“. 2. TIDM ידוע. שיעור היארעות DKA חינו 12-1 ל-100 שנות חולה17,”. בחולים אלו DKA מופיע עקב אי טיפול בלתי מודע או מבוץ באינסולין או כתוצאה מהתנהלות לא הולמת בזמן מחלה חריפה. גורמי סיכון להופעת DKA בילדים חולי סוכרת ידועה כוללים: גיל מעל 13 שנים, בנות, מצב סוציואקונומי נמוך, העדר ביטוח רפואי, אי תפקוד של המשפחה, הפרעות פסיכיאטריות, דווח על טיפול במינון אינסולין גבוה, איזון ירוד של הסוכרת4,. גורמים אלו מובילים לכך של- 80% ממקרי ^DKA באוכלוסייה אחראים רק 20% מהילדים הסוכרתיים,'. אצל מבוגרים עם TIDM, היארעות DKA חינה 56-0 ל-1,000 שנות חולה. השכיחות נעה בין 128-0 ל-1,000 מטופלים והיא גבוהה יותר בנשים, אנשים לא לבנים וחולים מטופלים בזריקות אינסולין לעומת גברים, לבנים וחולים מטופלים במשאבות אינסולין"2. טיפול המלצות לטיפול ב-DKA בילדים נסמכות על נייר עמדה משותף לאיגודים האירופי והאמריקאי לאנדוקרינולוגית ילדים משנת 12004. לאחרונה הועלו מספר השגות לאור תוצאות מחקרים שפורסמו בעשור האחרון. נוזלים ומלחים: יש להשלים חוסרים בנוזלים ומלחים. כמות הנוזלים שנתנה לפני ההערכה הקלינית של הילד ותחילת הטיפול ^DKA תובא בחישוב גדעון הנוזלים. תחילת השלמת הנוזלים תעשה על ידי מתן תמיסה איזוטונית. קצב מתן תמיסה זו יעשה על פי הערכה קלינית של חומרת ההתייבשות. במקרים חמורים יש לתת בולוס של 20-10 סמ״ק/ק״ג. כמות הנוזלים הדרושה לתיקון הדהידרציה בדרך כלל אינה עולה על X2-1.5 מהתצרוכת היומית הרגילה ואותה יש לתת בעירוי באופן שווה לאחר מתן תמיסת הסליין. המשך תיקון הנוזלים יעשה באמצעות תמיסת סליין 0.45% עם תוספת גלוקח כאשר רמות הגלוקוז בדם יורדות ל-300-250 מ״ג/ד״ל. יש לנטר את רמת האשלגן בסרום ולתת תוספת אשלגן (40 מא״ק/ל) עם תחילת הטיפול באינסולין. בהיפוקלמיה יש להוסיף אשלגן מיד עם תחילת הטיפול בנוזלים. כאשר החולה היפרקלמי יש לדחות מתן אשלגן עד למתן שתן. ככלל אין לטפל בביקרבונט בחולים עם DKA. יש לשקול עם זאת טיפול בביקרבונט בחולים עם חמצת קשה מאד (6.9>PH) העלולה לפגוע בתפוקת הלב ופרפוזיה רקמתית ובחולים עם היפרקלמיה קשה. אין הוכחות ליעילות במתן שגרתי של פוספט אך יש לנטר את רמות הפוספט בדם ולטפל בתמיסת אשלגן פוספט כאשר רמות הזרחן בדם יורדות. מחקר רב מרכזי גדול ומבוקר בארה״ב (מחקר FLUID), בדק את השפעת ריכוזים (תמיסת סודיום כלוריד 0.9% מול 0.45%) וקצבים שונים (48-24 שעות) של מתן נוזלים על סטטוס נוירולוגי בעת הטיפול, הופעת בצקת מח ותחלואה נוירוקוגניטיבית ארוכת טווח. לא נמצא כל הבדל בין קצב הרהידרציה וריכוז המלחים בתמיסה שנתנה על תחלואה נוירולוגית קצרת או ארוכת טווח,2. טיפול באינסולין: מתן תוך ורידי של אינסולין במינון נמוך של 0.1 יח׳/ק״ג/שעה הינו הדרך המקובלת לטיפול ^DKA בילדים. רמות הגלוקח מתוקנות לפני תיקון החמצת. מספר מחקרים רטרוספקטיבים הראו לאחרונה כי למינונים קטנים יותר של אינסולין (0.05 יח׳/ק״ג/שעה) יש יעילות דומה למינון המקובל אך עם סיכון מופחת להיפוגליקמיות22־24. פרוגנוזה DKA הינה סיבה מובילה לתמותה בילדים עם TIDM. ההיארעות של בצקת מוחית בסיבוך 5-DKA נעה בין 0.5%-0.9% והיא מלווה בתמותה בשיעור של כ-24%-21% ותחלואה מסיבוכים נוירולוגים משמעותיים בשיעור של 435%-15%י•“•“. אפיזודה של DKA עלולה להוביל לפגיעה ארוכת טווח בתפקוד הקוגניטיבי כולל ירידה ב-^ ואובדן מתמיד של זיכרון לטווח הקצר. בצקת מח גורמי סיכון להופעת בצקת מח כוללים: גיל צעיר, אבחון של סוכרת חדשה, חמצת קשה עם ערכים נמוכים של ביקרבונט ו-2ססק, רמות נמוכות של נתק בסדום, מתן נפחים גדולים של נוזלים 3־4-3 שעות ראשונות לטיפול, מתן ביקרבונט ומתן אינסולין בשעת הטיפול הראשונה. בצקת המח מופיעה לרוב כ-12-4 שעות מתחילת הטיפול 3-DKA, אולם סימנים לבצקת מח ניתן לראות בבדיקת MRI בשיעור משמעותי של חולים אף לפני תחילת הטיפול. כאבי ראש והאטה בקצב הלב (ירידה מתחת ל-70% מקצב הלב בעת הקבלה) הם סימני האזהרה השכיחים המבשרים את הופעת בצקת המח. מעקב צמוד הכולל הערכה נוירולוגית תכופה יסייע בזיהוי מוקדם של בצקת מח בחולי DKA. הטיפול בבצקת מח יכלול מתן מניטול או תמיסת סליין היפרטוני (3%). אינטובציה לצורך הבטחת דרכי אחר והנשמה נדרשת כאשר יש התדרדרות נוירולוגית. מומלץ להימנע מהיפרוונטילציה27. מניעה מחקרים באיטליה ובאוסטרליה הראו כי הגברת מודעות האוכלוסייה על ידי חלוקת עלונים בגנים, בתי ספר ומרפאות ילדים לתסמיני מחלת הסוכרת בילדים עשויים להקטין את אחוז הילדים עם DKA בעת האבחנה. מנגד מחקרים מורחבים אחרים שנערכו באוסטריה ווילס לא הקטינו את שיעור ה-DKA בזמן האבחנה. ייתכן כי התמקדות בתסמין בודד, חזרה מחודשת של הילד להרטבת לילה או נוקטוריה תסייע במיקוד תשומת לב ההורים לאפשרות קיומה של סוכרת. הענות לטיפול ושיפור השרות האמבולטורי הרב תחומי ימנעו את רוב אירועי DKA בקרב חולים מאובחנים4'.

חשוב לזכור - DKA: גורמים ודרכי מניעה ו. קרוב לשליש מהאוכלוסייה מעל גיל 65 לוקה בסוכרת. 2. נורמי הסיכון לפתח סוכרת בגיל השלישי הם רבים, ביניהם: עלייה בתננודת לאינסולין, ירידה ביכולת ייצורו, ירידה במסת השריר על חשבון רקמת שומן, ירידה בביצוע פעילות גופנית, נטילת תרופות דיאבטונניות ועוד. 3. לאור ההטרוגניות הרבה ביכולת התפקודית והגופנית הקיימת בקרב אוכלוסייה זו, עלינו להגדיר ולאבחן יכולת זו ולהעניק טיפול בהתאם. 4. היפונליקמיה שכיחה ומסוכנת יותר בקרב קשישים בהשוואה לצעירים. 5. התפקוד הכלייתי נוטה להידרדר כפונקציה של גיל, ועל כן, בבואנו לטפל באוכלוסייה זו, עלינו להיות מודעים וערים לעובדה זו.

פרוס׳ אלי הרשקוביץ, מנהל מחלקת ילדים ד/ המרכז הרפואי אוניברסיטאי סורוקה, באר שבע צילה גרציה צ׳צ׳יק, RN, MHA מנהלת מרפאות ילדים, המרכז הרפואי אוניברסיטאי סורוקה, באר שבע ד״ר מריאנה ירון, המכון לאנדוקרינולוניה, מטבוליזם ויתר לחץ דם, המרכז הרפואי תל אביב ו-DMC מרכז רפואי לטיפול בסוכרת ■{רשימה ביבליוגרפית} ו. Dunger DB, Sperling MA, Acerini CL et al. ESPE/LWPES consensus statement on diabetic ketoacidosis in children and adoles- cents. Arch Dis Child 2004:89:188-194. 2. Dhatariya K. Blood Ketones: Measurement, Interpretation, Limitations, and Utility in the Management of Diabetic Ketoacido- sis. The review of diabetic studies 2017:13:217-225. 3. Wolfsdorf JLThe International Society of Pediatric and Adolescent Diabetes guidelines for management of diabetic ketoaci- dosis: do the guidelines need to be modified? Pediatric Diabetes 2014: 15:277-286. 4. Misra Shivani, Oliver Nick S. Diabetic ketoacidosis in adults. BMJ 2015:351: h5660 5. Umpierrez GE, Smiley D Kitabchi AE. Narrative review: ketosis-prone type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2006:144: 350-7. 6. Modi A, Agrawal A, Morgan F. Euglycemic Diabetic Ketoacidosis: A Review. Current Diabetes Reviews 2017:13:3. 7. M Maislos, I Harman-Bohem, S Weitzman. Diabetic ketoacidosis: a rare complication of gestational diabetes. Diabetes Care 1992:15:968-970. 8. Maria Grazia Dalfra, Silvia Burlina, Giovanni Sartore & Annunziata Lapolla. Ketoacidosis in diabetic pregnancy. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 2016:29:17,2889-2895. 9. U.S. Food and Drug Administration (FDA) safety review [12-4-2015] https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm475463.htm 10. Burke KR, Schumacher CA, Harpe SE. SGLT2 Inhibitors: A Systematic Review of Diabetic Ketoacidosis and Related Risk Factors in the Primary Literature. Pharmacotherapy 2017:37(2):187-194. המועצה הלאומית לסוכרת: (8.10.2017) הנחיות למעקב ומניעה של קטואציחזיס במטופלים בסימן .11 12. Jackson W, Hofman PL, Robinson EM, et al. The changing presentation of children with newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. Pediatr Diabetes 2001:2:154-9. 13. Onyiriuka AN, Ifebi E. Ketoacidosis at diagnosis of type 1 diabetes in children and adolescents: frequency and clinical characteristics. J Diabetes Metab Disord 2013:12:47. 14. Jefferies CA, Nakhla M, Derraik JG, Gunn AJ, Daneman D, Cutfield WS. Preventing diabetic ketoacidosis. Pediatr Clin North Am. 2015:62:857-71. 15. Hilmi A, Pasternak Y, Friger M, Loewenthal N, Haim A, Hershkovitz E. Ethnic differences in glycemic control and diabetic ketoacidosis rate among children with diabetes mellitus type 1 in the Negev area. Isr Med Assoc J. 2013:15:267-70. 16. Gruber N, Reichman B, Lerner-Geva L, Pinhas-Hamiel O. Increased risk of severe diabetic ketoacidosis among Jewish ultra-orthodox children. Acta Diabetol. 2015:52:365-71. 17. Cengiz E, Xing D, Wong JC, et al. Severe hypoglycemia and diabetic ketoacidosis among youth with type 1 diabetes in the T1DM Exchange clinic registry. Pediatr Diabetes 2013:14(6):447-54. 18. Rewers A, Chase HP, Mackenzie T, et al. Predictors of acute complications in children with type 1 diabetes. JAMA 2002: 287(191:2511-8. 19. Dumont RH, Jacobson AM, Cole C, Hauser ST, Wolfsdorf JI, Willett JB, Milley JE, Wertlieb D. Psychosocial Predictors of Acute Complications of Diabetes in Youth. Diabet Med.1995:12(7): 612-8. 20. Farsani SF, Brodovicz K, Soleymanlou N, et al. Incidence and prevalence of diabetic ketoacidosis (DKA) among adults with type 1 diabetes mellitus (T1D): a systematic literature review BMJ Open 2017:7: e016587. 21. Kuppermann N, Ghetti S, Schunk JE et al. Clinical Trial of Fluid Infusion Rates for Pediatric Diabetic Ketoacidosis. N Engl J Med 2018: 378:2275-2287. 22. Puttha R, Cooke D, Subbarayan A et al. Low dose (0.05 units/kg/h) is comparable with standard dose (0.1 units/kg/h) intravenous insulin infusion for the initial treatment of diabetic ketoacidosis in children with type 1 diabetes-an observational study. Pediatr Diabetes 2010:11:12-17. 23. Al Hanshi S, Shann F. Insulin infused at al. 0.05 versus 0.1 units/kg/hr in children admitted to intensive care with diabetic ketoacidosis. Pediatr Crit Care Med 2011; 12:137-140. 24. Kapellen T, Vogel C, Telleis D, Siekmeyer M, Kiess W. Treatment of diabetic ketoacidosis (DKA) with 2 different regimens regarding fluid substitution and insulin dosage (0.025 vs. 0.1 units/kg/h). Exp Clin Endocrinol Diabetes 2012:120:273-276. 25. Cameron FJ, Scratch SE. Nadebaum C, et aL Neurological consequences of diabetic ketoacidosis at initial presentation of type 1 diabetes in a prospective cohort study of children. Diabetes Care 2014:37(6): 1554-62. 26. Glaser N, Barnett P, McCaslin I, et al. Risk factors for cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis. N Engl J Med 2001:344(4):264-9. 27. Watts W, Edge JA. How can cerebral edema during treatment of diabetic ketoacidosis be avoided? Pediatric Diabetes 2014; 15:271-276.