לוקמיה מיאלואידית חריפה - טיפול במעכבי FLT3

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

לוקמיה מיאלואידית חריפה - טיפול במעכבי FLT3
'
שמות נוספים	השימוש במעכבי FLT3 בלוקמיה מיאלואידית חריפה (AML)
יוצר הערך	ד"ר בועז נחמיאס

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לוקמיה מיאלואידית

לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML) מהווה 90% ממקרי הלוקמיה החריפה במבוגרים ובעלת פרוגנוזה רעה ביותר. מגוון רחב באופן יחסי של שינויים ציטוגנטים ומולקולריים תוארו ב־AML, כאשר חלקם עומדים בבסיס התפתחות הלוקמיה (driver) וחלקם מהווים חלק מהתפתחות קלונלית של המחלה.

המוטציה השכיחה ביותר ב־AML היא המוטציה בגן FLT3 ‏(FMS-like tyrosine kinase 3) ומזוהה בכ־30% ממקרי ה־AML באבחנה. FLT3 הוא טירוזין קינאז רצפטור המתבטא באופן תקין בתאי גזע המטופויטים וחשוב להבשלה של השורה המיאלואידית והלימפואידית. הפעלה של הרצפטור מתווכת הולכת סיגנל במסלולי PI3K ו־RAS, מה שמביא באופן תקין להבשלה של התא ההמטופויטי ולחלוקה מוגברת.

המוטציות ב־FLT3 מתחלקות ל-FLT3 internal tandem duplication ‏(FLT3-ITD) ו-FLT3 tyrosine kinase domain‏ (FLT3-TKD).

FLT3-ITD היא המוטציה השכיחה יותר ומזוהה ב־25% מהמטופלים באבחנה, בעוד FLT3-TKD בכ־10% מהמקרים בזמן האבחנה. בשני המקרים המוטציה גורמת להפעלה קבועה של הרצפטור, מה שמוביל לקצב חלוקה מוגבר, לרף אנטי־אפופטוטי גבוה יותר ולשינויים בתלות המטבולית של התא הלוקמי.

למרות ששתי המוטציות גורמות להפעלה קבועה של הולכת הסיגנל, הן שונות במשמעות המאפיינים הקליניים ובמשמעות הפרוגנוסטית. FLT3-ITD AML לרוב מתייצג עם עומס מחלה גבוה יותר, עם לויקוציטוזיס ובהתאמה שיעור חזרה גבוה יותר ופרוגנוזה רעה יותר בהשוואה להעדר המוטציה. במטא־ אנליזה נמצא שהימצאות FLT3-ITD השפיעה לרעה על הישרדות כללית והישרדות ללא חזרת מחלה עם יחס סיכון (hazard ratio) של 1.86 ו־1.75 בהתאמה.

לעומת זאת, המשמעות הפרוגנוסטית של FLT3-TKD ברורה פחות. בהנחיות שפורסמו על ידי European Leukemia Network ‏(ELN), זיהוי FLT3-ITD מעביר את המטופל לדרגת סיכון בינונית, עם המלצה להשתלת מח עצם אלוגנאית (מתורם) בהפוגה ראשונה, בעוד שזיהוי FLT3-TKD אינו משפיע על דרגת הסיכון וההחלטה להתקדם להשתלה בהפוגה ראשונה.

במרבית המטופלים בהם זוהתה המוטציה באבחנה, ניתן לזהותה גם במקרים בהם המחלה נשנית. עם זאת, קיימים מקרים בהם מזהים את המוטציה בחזרת מחלה בעוד שלא זוהתה באבחנה כחלק מהתפתחות קלונלית או כפי שקורה במקרים רבים, בשל סלקציה של קלונים עמידים לטיפול שהיו מתחת לסף הגילוי בעת האבחנהתבנית:הערה\שם=הערה3. זיהוי FLT-ITD בחזרת מחלה הוא גורם פרוגנוסטי רע עם הישרדות כללית קצרה יותר ושיעור חזרת מחלה גבוה יותר אפילו אחרי השתלה אלוגנאית.

מעכבים כנגד FLT3

לאור השכיחות של המוטציות ב־FLT3 והמשמעות הביולוגית על התפתחות ועמידות התא הלוקמי, הושקע מאמץ רב בפיתוח מעכבים כנגד FLT3. הדור הראשון של המעכבים, כגון סורפיניב ומידוסטורין, כולל מעכבים בעלי ספציפיות נמוכה עם עיכוב של מספר טירוזין קינאזות בתא. מעכבים אלה הדגימו תוצאות מאכזבות כאשר ניתנו כטיפול בודד. Sorafenib, בעל יכולת לעכב מוטציות מסוג ITD בלבד, נבדק בשילוב עם כימותרפיה במספר מחקרים קליניים.

במחקר ה־SORAML סורפיניב הוסף לכימותרפיה מקובלת כקו ראשון במטופלים צעירים מגיל 60. המחקר כלל כ־130 מטופלים בכל זרוע, מתוכם 17% חיוביים ל־FLT3-ITD. המחקר הראה שיפור מובהק סטטיסטית בהישרדות ללא מחלה של 53% עם סורפניב לעומת 36% ללא סורפיניב במעקב של חמש שנים, ללא הבדל משמעותי בהישרדות כללית.

סורפיניב נבדק גם בשילוב עם Azacitidine, תרופה ממשפחת hypomethylating agents במקרים של מחלה נשנית או רפרקטורית עם יעילות של כ־46% תגובה, אך משך חציוני של תגובה קצר באופן יחסי.

Midostaurin הוא גם כן מעכב לא ספציפי עם פעילות כנגד מספר טירוזין קינאזות בדומה לסורפיניב, אך בעל פעילות גם כנגד FLT3-TKD. השימוש במידוסטורין כטיפול בודד נבדק במטופלים עם מוטציות ב־FLT3 שמחלתם נשנתה או היתה עמידה לטיפול ללא השגת תגובות משמעותיות.

מחקר ה-RATIFY היה מחקר בינלאומי פאזה שכלל 700 מטופלים עם AML באבחנה החיוביים למוטציות ב־FLT3. המחקר השווה בין מתן מידוסטורין או פלצבו בשילוב עם אינדוקציה בפרוטוקול 7+3 (Daunorubicin וציטרבין) וקונסולידציה עם ציטוזר במינון גבוה לעד ארבעה מחזורי טיפול ובהמשך טיפול אחזקתי עם מידוסטורין ל־12 חודשים. הוספת מידוסטורין שיפרה באופן משמעותי את ההישרדות הכללית החציונית בהשוואה לפלצבו (יחס סיכון של 0.78). לאחר ארבע שנים ההבדל בהישרדות הכללית בין קבוצת המידוסטורין לפלצבו היה 51% לעומת 44%, בהתאמה. תופעות הלוואי המרכזיות כללו רעילות המטולוגית וגסטרו־אינטסיטנלית, אך באופן כללי הטיפול במידוסטורין נסבל היטב(7).

בעקבות ממצאי מחקר ה־RATIFY אושר השימוש במידוסטורין בארץ וכעת הוא משולב בקו ראשון במטופלים עם מוטציה ב־FLT3 אשר מקבלים כימותרפיה אינטנסיבית. התועלת של מידוסטורין מבחינת הישרדות כללית היתה משמעותית סטטיסטית בעיקר במטופלים שהתקדמו להשתלת מח עצם אלוגנאית, בעוד אנליזה מאוחרת יותר לא הראתה תועלת בטיפול האחזקה מבחינת הישרדות ללא מחלה והישרדות כללית. כ־40% מהמטופלים במחקר ^RATIFY לא השיגו הפוגה וב־50% המחלה נשנתה, כאשר בכמחצית מהחולים עדיין זוהתה המוטציה ב־FLT3 עם חזרת המחלה, עם רכישת מוטציות אשר עוקפות את FLT3 במסלולי הולכת הסיגנל.

גילטריטיניב (זוספטה) - מעכב FLT3 מדור שני התוצאות המאכזבות בשימוש במעכבי FLT3 מהדור הראשון כטיפול יחיד, השפעות off-target והתפתחות עמידות דחפו לפיתוח של מעכבי דור שני בעלי ספציפיות ופוטנטיות רבה יותר כנגד FLT3. בין מעכבים אלה נמצאים כיום בשימוש קליני גילטריטיניב (gilteritinib), קויזרטיניב > (quizartinib) וקרנולניב (crenolanib). מבין תרופות אלו, רק גילטריטיניב אושר על ידי ה־FDA כטיפול יחיד ב־AML נשנה או עמיד לטיפול עם מוטציה ב־FLT3 והוגש לסל הבריאות השנה בהתוויה זו. במחקרים פרה־קליניים גילטריניב הצליח לעכב באופן סלקטיבי FLT3-ITD וכן FLT3-TKD D835Y עם השתקה חלקית של מסלולי הולכת הסיגנל במורד הזרם של 8)FLT3). מחקר ה־,ADMIRAL שפורסם ב־NEJM בשנת 2019, כלל 370 מטופלים עם AML נשנה או עמיד לטיפול והשווה בין מתן גילטריניב לטיפול הצלה כימותרפי. המטופלים עברו רנדומיזציה ביחס 2:1, כך ש־246 מטופלים קיבלו גילטריטיניב במינון של 120 מ"ג מדי יום ו־109 מטופלים קיבלו כימותרפיה אגרסיבית. חציון ההישרדות הכללית הראה יתרון לקבוצת הגילטריטיניב לעומת קבוצת הכימותרפיה (9.3 לעומת 5.6 חודשים, בהתאמה, עם יחס סיכון למוות של 0.64). מטופלים שקיבלו גילטריטניב השיגו אחוזים גבוהים יותר של הפוגה מלאה (CR/CRi), 34% לעומת 15% בקבוצת הכימותרפיה עם זמן חציון של תגובה של 11 חודשים. בנוסף, שיעור גדול יותר של מטופלים המשיך להשתלה בעקבות הטיפול עם גילטריטיניב. הטיפול בגילטריטיניב היה נסבל יותר מאשר כימותרפיה, עם פחות תופעות לוואי דרגה 4-3. תופעות הלוואי השכיחות בדרגה 4-3 בקבוצת הגילטריטיניב כללו נויטרופניה (45%), אנמיה (40%) וטרומבוציטופניה (22%)(9). הניסיון הישראלי עם גילטריטיניב (זוספטה) קבוצת הלוקמיה בישראל פרסמה את הניסיון הישראלי עם גילטריטניב במטופלים עם FLT3 AML שמחלתם נשנתה או היתה עמידה לטיפול. 25 מטופלים, בגיל ממוצע של 61 שנה, משישה מרכזים רפואיים בארץ, נכללו במחקר. כ־80% נחשפו קודם לכן לכימותרפיה אגרסיבית ו־40% קיבלו קודם לכן טיפול במעכב FLT3 כמידוסטורין. כ־48% מהמטופלים השיגו הפוגה מלאה, עם חציון הישרדות כללית של 16 חודשים בחולים שהשיגו הפוגה לעומת 2.6 חודשים באלה שלא השיגו תגובה (0.046=p). בקרב המטופלים המוגדרים כ־45% ,FIT המשיכו להשתלה אלוגנאית בעקבות הטיפול עם גילטריטיניב. שבעה חודשים לאחר התחלת הטיפול, כ־92% מהמטופלים הפסיקו ליטול גילטריטיניב, במרבית המקרים (60%) בשל התקדמות מחלה ורק ב־16% בשל תופעות לוואי. תופעות הלוואי כללו רעילות המטולוגית דרגה 4-3 ב־20% מהמטופלים והפרעה בתפקודי כבד(10). לאחרונה דווחו התוצאות של השילוב של גילטריטיניב עם מעכב 2-BCL ונטוקלקס ב־56 מטופלים, כאשר 64% מהם קיבלו קודם לכן מעכב FLT3. כ־75% מהמטופלים השיגו תגובה עם 18% תגובה מלאה, עם זמן חציון של תגובה של חמישה חודשים. שיעור התגובה היה דומה במטופלים שנחשפו בעבר או לא נחשפו למעכב FLT3, והרעילות המרכזית היתה המטולוגית עם ציטופניות בדרגות שונות .

ביבליוגרפיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר בועז נחמיאס, יחידת המטולוגיה, המרכז הרפואי הדסה