האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6832 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6832 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

מחלת שתל נגד מאכסן כרונית - טיפול בבלומוסודיל

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.


מחלת שתל נגד מאכסן כרונית - טיפול בבלומוסודיל
'
Three phases of GVHD immuno-biology.jpg
שמות נוספים בלומוסודיל: תרופה פורצת דרך למחלת שתל נגד מאכסן כרונית
יוצר הערך פרופסור ארנון נגלר
 


Belumosudil (שם מסחרי רזורוק) היא תרופה חדשה המביאה תקווה לחולים עם מחלת שתל נגד מאכסן כרונית, סיבוך מסכן חיים לאחר השתלת תאי אב. לתרופה מנגנון פעולה ייחודי של עיכוב יצירת הצלקת (פיברוזיס) העורית אבל גם הריאתית - סיבוך קטלני של מחלת השתל נגד המאכסן הכרונית שהיה כמעט ללא מזור. בנוסף, מנגנון הפעולה מעכב את התהליכים הדלקתיים של מחלת השתל נגד המאכסן הכרונית.

מחלת השתל נגד מאכסן

השתלת מח עצם מתורם (אלוגנאית) היא טיפול המאריך חיים ומרפא שורה ארוכה של מחלות המטולוגיות ממאירות, בראש וראשונה לוקמיות חריפות ותסמונת מילודיספלסטית[1]. את ההשתלות ניתן לבצע מתורם בן משפחה בהתאמה מלאה של מערכת סיווג ותיאום הרקמות, בהתאמה חלקית (השתלות הפלו) או מתורם זר מתאים[1].

מחלת השתל נגד המאכסן (GVHD), בה מערכת החיסון של השתל תוקפת את החולה, היא סיבוך שכיח וקשה בהשתלות המביא לתחלואה קשה ולתמותה. סיבוך זה הוא עקב אכילס של ההשתלות מזה כ־50 שנה.

המחלה החריפה נגרמת מכך שלימפוציטים בשתל (תאי T) מהתורם מזהים אלו-אנטיגנים של החולה והם מתחילים לשגשג, להפריש ציטוקינים ולפגוע ברקמות החולה ובעיקר בעור, בריריות, במערכת העיכול והכבד וגם במח העצם עצמו[2][3]. למחלה דרגות שונות מדרגה אחת (I) עד ארבע (IV) על פי מספר האיברים שנפגעים ומידת הפגיעה בכל איבר[2][3]. שכיחות המחלה עולה בחולים מבוגרים, בהשתלות מתורם זר ובחוסר התאמה של מערכת סיווג ותיאום הרקמות, כמו גם בחולים שהוכנו להשתלה עם התניה הכוללת הקרנה כלל גופנית או הכנה (התניה) במינון מלא (מילואבלטיבית), לעומת חולים שעוברים התניה במינון חלקי קטן (לא מילואבלטיבית) ובחולים המושתלים בשתל מתאי אב הנאספים מהדם לעומת חולים המושתלים בשתל הנאסף ממח העצם[4][5].

שכיחות מחלת השתל נגד מאכסן נעה בין 30% עד 50% בהשתלה מבן משפחה עם התאמה מלאה במערכת סיווג ותיאום הרקמות ל־50% עד 70% בהשתלה מתורם זר[2][3]. המחלה יכולה להופיע בצורתה החריפה (acute GvHD) או הכרונית (chronic GvHD)‏[2][3][6][7].

מחלת השתל נגד מאכסן בצורתה הכרונית

מחלת שתל נגד מאכסן כרונית היא סיבוך קשה ביותר של ההשתלה עם אחוזי תמותה ותחלואה גבוהים ופגיעה חמורה באיכות חייו של החולה[6][7]. זו מחלה ממושכת ויש חולים שאומרים שהיא מחלה כה קשה שהם "כבר היו מעדיפים למות מהלוקמיה", שבגינה בוצעה השתלת מח העצם.

הצורה הכרונית היא דמוית מחלה אוטואימונית מסוג סקלרודרמה עם פגיעה בעור, בריריות, במפרקים ובריאות. בשני שלישים מהמקרים המחלה הכרונית היא המשך של מחלת השתל נגד המאכסן החריפה ולעיתים יש חפיפה (overlaping) בין הצורה החריפה והכרונית.

מחלת השתל נגד המאכסן הכרונית יכולה להופיע בדרגה קלה מוגבלת או בצורה קשה ונרחבת על פי דרגת המעורבות וחומרת הפגיעה באיברים השונים. שכיחות מחלת השתל נגד המאכסן כרונית, מתוך כלל המושתלים האלוגנאיים, היא כ־40%[6][7]. הפגיעה הריאתית של מחלת השתל נגד המאכסן היא קטלנית וכמעט אין כנגדה מזור[8].

טיפול

הטיפול במחלת השתל נגד מאכסן החריפה כמו גם הכרונית היא בסטרואידים במינון 2-1 מ"ג לק"ג[2][3][6][7], אך פחות מ־50% מהחולים מגיבים לטיפול קו ראשון זה. בחולים שלא מגיבים לטיפול תוך שבעה ימים או חולים שמתקדמים אחרי חמישה ימי טיפול (הנקראים יציבים לטיפול), התמותה היא 60% עד 80%[2][3][6][7]. בנוסף, לסטרואידים במתן מתמשך תופעות לוואי קשות, והחמורות שבהן הן זיהומים, בעיקר פטרייתיים וויראליים עם אחוזי תחלואה ותמותה גבוהים[9].

לכן, תרופות חדשות כנגד מחלת השתל נגד מאכסן הן צורך מיידי וחיוני ביותר. במשך שנים רבות, למרות אינספור ניסיונות מחקריים ותרופות, לא הייתה התקדמות מספקת בטיפול במחלת השתל נגד מאכסן ובעיקר הכרונית. יש המכנים תקופה קשה וארוכה זו תקופת הבצורת של מחלת השתל נגד מאכסן (GvHD starvation).

מאז העשור הראשון של המאה ה-21 חלה התקדמות וקיימות שלוש תרופות מאושרות על ידי רשויות הבריאות האמריקאיות למחלת שתל נגד מאכסן כרונית[10]: Ibrutinib, (אושר ב־08/2017), Ruxolitinib, (אושר ב־09/2021) ו-Belumosudil, (אושר ב־07/2021). הדבר מהווה בשורה גדולה כי מדובר במחלה קשה עם תחלואה ותמותה גבוהות, כמעט חשוכת מרפא וקיים צורך בתרופות חדשות עם מנגנון פעולה חדשני ייחודי ושונה, דוגמת הבלומוסודיל[11] המעכב בין השאר גם את הפיברוזיס, ההצטלקות העורית והריאתית, המאפיינת את חלק מהחולים עם מחלת השתל נגד המאכסן[1][6].

בלומוסודיל כנגד מחלת שתל נגד מאכסן כרונית

בלומוסודיל הוא מעכב סלקטיבי של ROCK2 ‏(Rho-associated coiled-coil containing 2 kinase isoform), אשר הוכח כמבוטא ביתר בחולים עם מחלת שתל נגד מאכסן כרונית[11][12]. העיכוב מונע זרחון של STAT5 ושפעול של תאי T מסוג T17 ועל ידי כך הוא משפיע על מערכת החיסון במחלת שתל נגד מאכסן כרונית[12]. בנוסף, ה־ROCK2 מעורב בפיברוזיס על ידי רגולצית אקטין ולכן עיכובו הוא בעל השפעה אנטי פיברוטית[11][12].

כאמור, הפיברוזיס מהווה מרכיב חשוב בתחלואה של מחלת שתל נגד מאכסן כרונית המתבטאת בפיברוזיס של העור דמוית סקלרודרמה - של הכבד בצורת צירוזיס והקשה מכולן של הריאות, בצורה של פגיעה ריאתית הנקראת ברונכיוליטיס אובליטרנס (BOS) שמלווה עם תמותה מאוד גבוהה ושמגיבה באופן מועט לטיפולים הקיימים[8]. מבחינה זו, בלומוסודיל היא התרופה הראשונה שבה מנגנון הפעולה כולל השפעה אנטי פיברוטית, דבר המייחד אותה לעומת התרופות האחרות הקיימות במחלת שתל נגד מאכסן כרונית.

במחקר ROCKstar ‏ (KD025-213;NTC03640481), מחקר דו זרועי רב מרכזי פאזה שנייה שפורסם בכתב העת הרפואי BLOOD בשנת 2021, נבדקו שני מינונים של בלומוסודיל: 200 מ"ג פעם ביום ו־200 מ"ג פעמיים ביום ב־132 חולים (66 חולים בכל זרוע) ונבדקה תגובה כוללת (ORR). נמצאה יעילות קלינית עם שיעור תגובה כולל של 74% ו־77% בזרוע של 200 מ"ג פעם ביום ו־200 מ"ג פעמיים ביום, בהתאמה, ללא הבדל סטטיסטי בין שני המינונים[12]. משך המעקב היה 14 חודשים ומשך התגובה היה 54 חודשים. מבין 26 חולים עם פגיעה ריאתית, 13 חולים הגיבו באופן מלא ו־13 באופן חלקי, תוצאות שלא הושגו עם תרופה אחרת במחלת שתל נגד מאכסן ריאתית כרונית[12].

במאמר נוסף שפורסם בשנת 2022 בעיתון BLOOD ADVANCES סיכמו החוקרים שני מחקרים עם בלומוסודיל למחלת שתל נגד מאכסן כרונית (מחקרי I KD025-208־KD025-213). דווח שוב על תגובה חיובית של 32% בחולים עם מחלת שתל נגד מאכסן כרונית ריאתית[13].

במחקרים נוספים שהוצגו בארצות הברית בכנס ההמטולוגי הגדול של האיגוד האמריקאי להמטולוגיה (ASH) דווחו החוקרים על 151 חולי מחלת שתל נגד מאכסן כרונית שטופלו בבלומוסודיל במרכזי ההשתלות השונים בארצות הברית, שלא במסגרת מחקר אלא בהוראה רפואית, וב־81% מתוכם הסימפטום המוביל שהביא לטיפול בבלומוסודיל היה קוצר נשימה[14].

במחקר נוסף טופלו 26 חולים עם מחלת שתל נגד מאכסן כרוני בבלומוסודיל. החולים היו לאחר שלושה קווי טיפול בממוצע, והבלומוסודיל ניתנה בשילוב עם תרופות אחרות נגד מחלת שתל מאכסן כרונית כולל Jakavi. כשליש מהחולים היו עם מעורבות ריאתית. במחקר זה 20/26 הגיבו באופן קליני לטיפול ברזורוק (77%=0RR)‏[13]. סיבוכים היו בעיקר זיהומיים השכיחים ב־GVHD ובעיקר ויראליים כולל SARS-C0V2, CMV, RSV Rinovirus. זיהומים בקטריאליים נצפו בשלושה חולים[15].

במחקר נוסף מארצות הברית שהוצג בכנס האיגוד האירופאי להשתלות, הוספה בלומוסודיל ל־14 חולים יציבים לסטרואידים עם ממוצע של ארבעה איברים מעורבים, כולל מעורבות ריאתית בשמונה חולים, במינון 200 מ"ג ושישה חולים ב־200 מ"ג פעמיים ביום ומתוכם 43% הגיבו וב־50% המחלה התייצבה. מבחינת סיבוכים: שלושה חולים פיתחו זיהום חיידקי ותשעה פיתחו זיהום ויראלי. זיהומים הם סיבוך שכיח בחולי מחלת שתל נגד מאכסן כרונית יציבה לסטרואידים[16].

לאור תוצאות אלו, בעדכון קווי ההנחיה האחרון של National Comprehensive Cancer Network האמריקאי, נכללה בלומוסודיל כהמלצה בדירוג 2A לטיפול במחלת שתל נגד מאכסן כרונית היציבה לטיפול בסטרואידים[17]. הבלומוסודיל נחשבת לתרופה עם פרופיל בטיחות גבוה עם מעט רעילות ותופעות לוואי[12][13][14][15][16]. במחקרים השונים לא נצפו, כפי שמתואר במחקרים הנסקרים למעלה, תופעות לוואי או סיבוכים חריגים. הסיבוך השכיח היה סיבוכים זיהומיים השכיחים בחולי מחלת שתל נגד מאכסן כרונית, שמדכאת בעצמה את מערכת החיסון, ושטופלו במינון גבוה של סטרואידים ותרופות מדכאות חיסון אחרות לפני מתן הבלומוסודיל[18][19].

סיכום

בלומוסודיל (רזורוק) היא תרופה חדשה עם מנגנון פעולה ייחודי למחלת השתל נגד המאכסן הכרונית[11][12], מחלה קטלנית עם תמותה של עד 80%. אף על פי שהאפשרויות הטיפוליות האחרות במחלה השתפרו, הן עדין מוגבלות וחלקיות[1][6][9]. בלומוסודיל היא תרופה יעילה קלינית, כולל בצורות הקשות של המחלה עם פיברוזיס עורי ובעיקר פגיעה ריאתית פיברוטית[12][13]. בלומוסודיל מהווה תקווה לחולים קשים אלה לאחר השתלת תאי אב.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3 Shouval R, Fein JA, Labopin M, Kroger N, Duarte RF, Bader P, Chabannon C, Kuball J, Basak GW, Dufour C, Galimard JE, Polge E, Lankester A, Montoto S, Snowden JA, Styczynski J, Yakoub-Agha I, Mohty M, Nagler A. Outcomes of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation from HLA-matched and alternative donors: a European Society for Blood and Marrow Transplantation registry retrospective analysis.Lancet Haematol. 2019 Nov; 6(11):e573-e584.
  2. ↑ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 Zeiser R, Blazar BR. Acute Graft-versus-Host Disease.N Engl J Med. 2018 Feb 8; 378(6):586
  3. ↑ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 Malard F., et al. Acute graft-versus-host disease.Nat Rev Dis Primers. 2023 Jun 8; 9(1):27.
  4. ↑ Shouval R., et al. External validation and comparison of multiple prognostic scores in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood Adv. 2019 Jun 25; 3(12):1881-1890.
  5. ↑ Byrne M, Savani BN, Mohty M, Nagler A. Peripheral blood stem cell versus bone marrow transplantation: A perspective from the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Exp Hematol. 2016 Jul; 44(7):567-73.. Review.
  6. ↑ 6.0 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 Malard F, Mohty M . Updates in chronic graft-versus-host disease management..Am J Hematol. 2023 Jul 22.
  7. ↑ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 Michael M, Shimoni A, Nagler A. Novel immunosuppression compounds and experimental therapies for chronic graft-versus-host disease. Acta Haematol. 2013;130(1):34-43. Review.
  8. ↑ 8.0 8.1 Freudenberger TD., et al. Association between acute and chronic graft-versus-host disease and bronchiolitis obliterans organizing pneumonia in recipients of hematopoietic stem cell transplants. Blood 2003; 102: 3822-8.
  9. ↑ 9.0 9.1 Sahin U., et al. An overview of infectious complications after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Infect Chemother. 2016 Aug;22(8):505-14.
  10. ↑ Zeiser R, Lee SJ. Three US Food and Drug Administration-approved therapies for chronic GVHD. Blood. 2022 Mar 17; 139(11):1642-1645.
  11. ↑ 11.0 11.1 11.2 11.3 Zanin-Zhorov A., et al . ROCK2, a Critical Regulator of Immune Modulation and Fibrosis Has Emerged as a Therapeutic Target in Chronic Graft-versus-Host Disease. Clin Immunol. 2021 Sep; 230: 108823.
  12. ↑ 12.0 12.1 12.2 12.3 12.4 12.5 12.6 12.7 Cutler C., et al. Belumosudil for chronic graft-versus versus- host disease after 2 or more prior lines of therapy: the ROCKstar Study Blood. 2021 Dec 2;138(22):2278-2289
  13. ↑ 13.0 13.1 13.2 13.3 DeFilipp Z., et al. Clinical response to belumosudil in bronchiolitis obliterans syndrome: a combined analysis from 2 prospective trials. Blood Adv 2022 Dec 27;6(24):6263-6270
  14. ↑ 14.0 14.1 Usama Gergis., et al. Characterization of Real-World Chronic Graft-Versus-Host-Disease Patients Receiving Belumosudil. Blood, 2022. 140 , Supplement 1): p. 12869-12870.
  15. ↑ 15.0 15.1 Michelle Chin., et al. Belumosudil Combination Therapy in Refractory Chronic Graft-Versus-Host Disease. Blood, 2022, 14, Supplement 1 p. 4788-4789.
  16. ↑ 16.0 16.1 Pudic I., et al. Belumisudil and Ruxolitinib combination Therapy for Treatment of Setroied Refractory cGVHD. EBMT2023 poster
  17. ↑ NCNN Clinical Practice Guidelines in Oncology - Hematopoietic Cell Transplant (HCT) Version 1.2023 - March 37, 2023
  18. ↑ Salhotra A., et al. A critical review of belumosudil in adult and pediatric patients with chronic graft-versus-host disease. Expert Rev Clin Immunol. 2023 Mar;19(3):241-251.
  19. ↑ physician prescribing information as approved / updated in accordance with the instructions of the Ministry of Health

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופסור ארנון נגלר, נשיא המרכז ההמטואונקולוגי, המרכז הרפואי שיבא; יו"ר תת הוועדה לסמנים מולקולריים, הוועדה ללוקמיה חריפה של האיגוד האירופאי להשתלות


MAT-IL-2300667-August-2023-V1