כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer - BRCA
| נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-BRCA | ||
|---|---|---|
| Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer | ||
| ||
| יוצר הערך | פרופסור איתן פרידמן, האגודה למלחמה בסרטן - Israel cancer association | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – נטיה גנטית לסרטן השד והשחלות
הערך מעודכן לשנת 2014
סרטן השד היא מחלת הסרטן השכיחה ביותר בקרב נשים בישראל: כ-4,000 נשים מאובחנות מדי שנה כחולות במחלה זו. במרבית המקרים, לחולות הלוקות בסרטן השד, אין קרובות משפחה מדרגה ראשונה או שנייה, שחלו אף הן בסרטן השד או השחלות (למעט מקרים ספוראדיים). עם זאת, אצל כ-20-15 אחוזים מחולות סרטן השד, יש חולה נוספת במשפחה שחלתה בסרטן שד. מקרים אלה נקראים מקרים משפחתיים, ואצל כ-5–10 אחוזים מחולות אלו ניתן לזהות צבר של מקרי סרטן משפחתי המתאים לתבנית הורשה אוטוזומלית דומיננטית (מקרים מורשים).
במקרים המשפחתיים אין עדיין זיהוי מדויק של הגנים הקשורים לצבר לא שגרתי זה, של מקרי סרטן שד. בחלק מהמקרים המורשים ניתן לאתר מוטציות העוברות בתורשה בתאי האב, במספר גנים. שני הגנים העיקריים והמוכרים שזוהו כמעט לפני 20 שנה, הם הגנים 1BRCA ו-BRCA2.
ישנן נקודות ייחודיות בהקשר של מוטציות בתאי האב בשני הגנים הללו, בעיקר בהשוואה בין המצב הכלל-עולמי למצב בישראל: בעולם תוארו (בספרות המקצועית) קרוב ל-4,000 מוטציות שונות בגנים אלה, כשבמרביתן קיימת מוטציה ייחודית לכל משפחה. לעומת זאת בקרב נשים יהודיות תוארו כ-100 מוטציות בגנים אלה, מתוכן רק כעשר תוארו ביותר משתי משפחות. מתוך עשר המוטציות הללו, שלוש נחשבות לשכיחות ביותר: 5382InsC ו-185delAG בגן BRCA1 ו-6174delT בגן BRCA2. אחת משלוש המוטציות הללו מאותרות בכ-10–20 אחוזים ממקרי סרטן השד בנשים ממוצא אשכנזי, ובכ-40 אחוזים ממקרי סרטן השחלה בנשים ממוצא זה. שיעורים גבוהים יותר מתגלים במשפחות בהן מאותר צבר לא שגרתי של סרטן שד, יחד עם סרטן שחלות. יתרה מזו, אחת משלוש המוטציות הללו מאותרת בקרב 2.5 אחוזים מהאוכלוסייה האשכנזית הכללית, ללא קשר לנוכחות מקרים אישיים או משפחתיים של סרטן.
החיפוש אחרי הגורמים הגנטיים הנוספים, מלבד הגנים המוכרים, האחראיים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות הוא שטח מחקרי עכשווי, שביישום נכון ומושכל של הטכנולוגיות הקיימות והמתפתחות, יכול להגדיל משמעותית את מספר המשפחות בהן מאותר שינוי גנטי. מידע זה יאפשר מתן ייעוץ אונקוגנטי המבוסס על הגנטיקה ולא רק על הקליניקה, כדי להתוות את המעקב המתאים לנשים הנמצאות בסיכון, ולהציע אפשרויות של ניתוחים מפחיתי סיכון. נוסף על כך ייעוץ כזה יאפשר להסיר את התג "אישה בסיכון גבוה" מנשים שאינן נושאות את השינוי הגנטי המשפחתי. בכך ניתן יהיה להקל על נשים אלו בהיבט הנפשי-פסיכולוגי, ולמנוע מהן את הצורך בביצוע בדיקות מעקב רבות ותכופות, על כל המשתמע מכך.
השוני בין נשאיות של מוטציות בגן BRCA1 לנשאיות של מוטציות בגן BRCA2
איתור מוטציה בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מהווה ללא ספק, מדד טוב ואובייקטיבי בעזרתו ניתן לנבא מהי רמת הסיכון לפתח סרטן שד וסרטן שחלות, ומהי מידת הסיכון בקרב נשים בריאות שנמצאו נשאיות של מוטציות בגנים אלה לחלות בסרטן. מחקר מקיף שנעשה בארץ (מטעם הקונסורציום הישראלי לגנטיקה - The Israel genetics consortium, הפועל בחסות האגודה למלחמה בסרטן) מצביע על הבדלים בין נשאיות של מוטציות ב-BRCA1 לעומת נשאיות של מוטציות ב-BRCA2 (המוטציות השכיחות באוכלוסייה האשכנזית). לנשאיות של המוטציה BRCA1 יש סיכון של כ-80 אחוזים לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50 אחוזים לחלות בסרטן שחלה עד גיל 75. לנשאיות של המוטציה BRCA2 יש סיכון של כ־35 אחוזים לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50 אחוזים לפתח סרטן שחלה עד גיל 75. מדובר בסיכון גבוה למדי, בהשוואה לכלל הנשים באוכלוסייה, המצויות בסיכון של 13 אחוזים, לחלות בסרטן שד, כאשר הסיכון לחלות בסרטן השחלה במהלך חייהן, עומד על 1.4 אחוזים בלבד. ממחקרים שנערכו בעולם, על טווח מוטציות נרחב, נמצא טווח סיכונים רחב יותר לחלות בסרטן שד או שחלה. ההבדלים נובעים ככל הנראה משיטות המחקר ומאופי המוטציות שנבדקו, אך באופן כללי ניתן לומר שנשאיות מוטציות בגנים מסוג BRCA, מצויות בסיכון גבוה משמעותית לחלות בסרטן השד ובסרטן השחלה, בהשוואה לנשים שאינן נשאיות של המוטציות בגנים הללו.
איתור מוטציות משפחתיות ייחודיות
מוטציות לא שכיחות ב-BRCA
במשפחות בהן לא אותרו המוטציות השכיחות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אבל הסיפור המשפחתי יכול להצביע על רקע תורשתי העלול לגרום לסרטן השד, יש מקום להרחיב את הבירור הגנטי ולנסות לאתר מוטציות "פרטיות" בגנים אלה, קרי, מוטציות ייחודיות לכל משפחה. ממחקרים שונים בנושא זה התברר, כי במשפחות ממוצא אשכנזי, כ-5 אחוזים מהנשאיות של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אינן נושאות את אחת משלוש המוטציות השכיחות.
מסיבה זו אותן נשאיות אינן מאותרות על ידי הבדיקות המתבצעות באופן שגרתי, ולפיכך איתור המוטציה המשפחתית מחייב ריצוף שלם של שני הגנים הללו, כאשר ישנה עדיפות לבדוק את הנושא לעומק במשפחות בהן התגלו מקרי סרטן בעבר. לגבי נשים שאינן ממוצא אשכנזי, לא קיימים נתונים רבים בנוגע לשיעור המוטציות "הפרטיות", אבל במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בבית החולים תל השומר (על שם שיבא) אותרו מוטציות "פרטיות" בכ-9 אחוזים מהנשים ממוצא אחר (לא אשכנזי), שהיו בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. גם במקרים בהם מתבצעת קביעת רצף גנטי של כל בסיס ובסיס בשני הגנים, היא אינה מזהה את כל המוטציות האפשריות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, מאחר שבחלק מהמקרים קיימות מוטציות הנובעות משינויים מבניים בתוך הגן (חוסרים או תוספות) שאינם מתגלים על ידי קביעת רצף. בחלק מהמעבדות בהן מתבצעות בדיקות אלה, נבדקים גם השינויים המבניים בגנים, בטכניקה הנקראת MLPA (Multiplex Ligation - dependent Probe Amplification). בשיטה זו אותרו שינויי מבנה בגנים BRCA1, BRCA2 אצל כמה משפחות יהודיות (פחות מחמש).
יודגש שהמוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מאותרות רק בכ-30 אחוזים מהמשפחות שבהן יש עדות קלינית לקיומו של סרטן שד מורש. השיעור הזה גבוה בהרבה במשפחות שבהן יש שילוב בין סרטן שד וסרטן שחלות, והוא עומד (בחלק מהמקרים) על כ-85 אחוזים.
לאור זאת, המסקנה המתבקשת היא, שישנם גנים נוספים בהם קיימות מוטציות שונות במשפחות בהן מתגלה סרטן שד מורש, ובמשפחות בהן נמצא סרטן שד וסרטן שחלות העובר אף הוא בתורשה.
מוטציות בגנים שאינם BRCA
מאז שהגנים BRCA1 ו-BRCA2 בודדו בשנים 1994 ו-1995, נעשו מחקרים רבים שמטרתם איתור אותם גנים עלומים בהם התרחשו שינויים מבניים והם אלה שגרמו - לפחות בחלק מהמקרים - לסרטן שד משפחתי ולסרטן שד/שחלות מורש-משפחתי.
בטבלה מספר 1 מצוינות כמה מוטציות בחלק מגנים אלה, עליהם דווח בהתייחס לאוכלוסייה היהודית המצויה בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. קבוצת הסיכון נבדקה, וממצאי הבדיקות פורסמו בספרות המדעית המקובלת.
טבלה מספר 1: מוטציות בגנים הקשורים לסרטן שד ושחלות (שאינם BRCA1, BRCA2) באוכלוסייה בישראל
| פרסום | מספר המוטציות | הגן |
| Laitman et al 2007 | missense 3 | CHEK2 |
| Catucci et al 2012 [4] | missense 1 | BRIP1 |
| Figer etal 2002 [2] | None | PTEN |
| Ohayon etal 2005 [3] | None | TP53 |
| Catucci etal 2012 [4] | None | PALB2 |
| Kushnir etal 2012 [4,5] | None | RAD51C |
בדומה לישראל, גם באוכלוסיות אחרות בעולם, המוטציות בגנים הידועים, אינן שכיחות והן מסבירות רק חלק קטן יחסית מהמקרים של סרטן שד משפחתי-תורשתי. בטכנולוגיה חדישה הנקראת ריצוף של הדור הבא - Next Generation Sequencing (NGS, שיטות בדיקה המספקות מידע לגבי שינויי רצף בכל הגנים הנבדקים), ניתן לרצף במהירות ובדייקנות, את כל הגנים הידועים הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות, בבדיקה אחת. אולם למרות הפיתוח הטכנולוגי המתקדם, קיימת בעיה משמעותית ברמת פענוח תוצאות האנליזה, שמאופיינת בריבוי גנים: חלק מהשינויים הגנטיים המאותרים אינם בעלי משמעות קלינית ברורה. אצל חלק מהם עלולות להיות מוטציות פתוגניות אמיתיות, ובכך להעלות את הסיכון לפתח סרטן, וחלק מהמוטציות שאותרו יכולות להיות שינויי רצף נדירים, הקיימים גם באוכלוסייה הכללית ללא קשר לנטייה המורשת לפתח סרטן. שינויים אלה הקרויים שינויי רצף בעלי משמעות לא ברורה (VOUS, Variants Of Unknown Significance) - מאותרים בחלק לא מבוטל (עד 15 אחוזים) מהנבדקות בבדיקה הכוללנית.
מבחינה קלינית ישנה חשיבות עליונה לבדיקה גנטית על מנת לאתר מהי המוטציה המשפחתית, וזאת מכמה סיבות:
- אם נשללה מוטציה כלשהי בגנים BRCA2 ,BRCA1 ,RAD51C ובהיסטוריה המשפחתית אין נשים שאובחנו כחולות סרטן שד או סרטן שחלות, המסקנה היא שהנשים במשפחה אינן נמצאות בסיכון גבוה לפתח סרטן שחלות. לאור זאת הנשים שעברו בדיקה גנטית שתוצאותיה שליליות כאמור, אינן חייבות לשקול כריתת שחלות המפחיתה באופן משמעותי את הסיכון ללקות בסרטן השחלות
- איתור מוטציה בבנות משפחה שלא חלו, מאפשר כימות אובייקטיבי המבוסס על קיום המוטציה המשפחתית או היעדרה, וזאת על מנת להעריך מי נמצאת בסיכון גבוה מאותה משפחה ומי מהנשים במשפחה שנבדקה, אינה נשאית ולכן היא מצויה בסיכון רגיל לפתח סרטן שד ושחלות
המחקר העכשווי בתחום איתור מוטציות בגנים לא מוכרים העלולים לגרום לסרטן שד או סרטן השחלות, מתמקד במשפחות בהן קיים חשד סביר לקיום רקע מורש לפתח סרטן שד ושחלות, המתבסס על מספר מאפיינים הקיימים באותה משפחה: צבר לא שיגרתי של מקרי סרטן ביותר מדור אחד, גיל אבחנה צעיר יחסית לגיל האבחנה באוכלוסייה הכללית מחד, והיעדר שינוי גנטי חד משמעי מאידך, וכן אבחון של סרטן שד דו-צדדי באותה משפחה. המחקרים בתחום זה התמקדו תחילה בגנים שהם "גנים מועמדים" (גנים החשודים כקשורים לתהליך הסרטני של השד) שעלולים להיות קשורים בנטייה המורשת לפתח סרטן שד בשל תפקודם הביולוגי, הקשר שלהם לגנים הידועים, או שהם קשורים למסלולי תיקון פגמי דנ"א (DNA, Deoxyribonucleic Acid) ועוד. חלק הארי של מחקרים אלה, לא הניב את התוצאות המיוחלות ולא אותר גן נוסף כלשהו, שעלול להיות הגורם לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות.
במחקרים נוספים שנעשו בשלב מאוחר יותר (אמצע שנות ה-2000), נעשה שימוש בסמנים רבים הפזורים בגנום האנושי, במטרה למצוא בסיס לאזור כרומוזומי מסוים שנמצא בעיקר בקבוצת חולות סרטן שד ושחלות, בהשוואה לנשים בריאות. מחקרים אלה, הקרויים GWA (Genome-wide Association) אכן איתרו כמה אזורים בגנום האנושי הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד, אך הם נותרו בלתי מזוהים. נעשה שימוש הולך וגובר בטכנולוגיה חדשה בשם WES (Whole Exome Sequencing). מדובר בטכנולוגיה המאפשרת לרצף את כל האזורים המקודדים לחלבון בגנום האנושי, ולמעשה לקבוע בכך את הרצף של כל 23,000 הגנים הקיימים בגנום האנושי.
במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בשיבא וכלל קבוצה גדולה של נשים המצויות בסיכון גבוה לפתח סרטן שד, לא אותרו מוטציות פתוגניות כלשהן, באף אחד מהגנים הללו.
אחת המסקנות מגישה זו היא, שייתכן והנטייה המורשת לסרטן שד ושחלות בגנים שונים מ-BRCA1 ו-BRCA2, היא מורכבת יותר: קרוב לוודאי שתהיינה מוטציות פתוגניות שיאותרו במספר בודד של משפחות, בכמות גנים רבה, כשבכל משפחה יאותר גן אחר. אפשרות נוספת היא שהרקע הגנטי נובע משינויים במבנה ובמספר עותקי הדנ"א, ולא משינויי רצף. אפשרות נוספת היא שקיימים שינויים באזורי הבקרה של הגנים, ולא שינויי רצף בתוך הגנים עצמם.
טבלה מספר 2: גנים המבטאים רגישות מוגברת לסרטן השד
| Syndrome | Gene or locus (chromosomal location) | Neoplasm | Lifetime risk |
| Genes with high-penetrance mutations | |||
| Hereditary breast/ovarian cancer syndrome | BRCA1 (17q12-21) | Female breast, ovarian cancer | 80-40 אחוזים |
| BRCA2 (13q12-13) | Male and female breast, ovarian, prostate, and pancreatic cancer | 85-20 אחוזים | |
| Li-Fraumeni syndrome | TP53 (17p13.1) | Breast cancer, sarcomas, leukemia, brain tumors, drenocortical carcinoma, lung cancers | 90-56 אחוזים |
| Cowden syndrome | PTEN (10q23.3) | Breast, thyroid, endometrial cancer Other: benign hamartomas, macrocephaly |
50-25 אחוזים |
| Peutz-Jeghers syndrome | STK11 (19p13.3) | Breast, ovarian, cervical, uterine, testicular, small bowel, and colon carcinoma
|
54-32 אחוזים |
| Hereditary gastric cancer | CDH1 (16q22.1) | Hereditary diffuse gastric, lobular breast, colorectal cancer | 60
אחוזים |
| Moderate-penetrance mutations | |||
| ATM-related | ATM (11q22.3) | Breast and ovarian cancers | 20-15 אחוזים |
| CHEK2-related | CHEK2 (22q12.1) | Breast, colorectal, ovarian, bladder cancers | 37-25 אחוזים |
| PALB2-related | PALB2 (16p12.1) | Breast, pancreatic, ovarian cancer, male breast cancers | 40-20 אחוזים |
| Moderate risk breast/ovarian cancer | BARD1 (2q34-q35), BRIP1 (17q22-q24), MRE11A(11q21), NBN (8q21), RAD50(5q31), RAD51C (17q25.1), XRCC2(7q36.1), RAD51D(17q11), ABRAXAS (4q21.23) | Breast and ovarian cancers | variable |
טבלה מספר 3: תוצאות WES במחקר אחד שנערך בקרב אוכלוסיית נשים בסיכון גבוה ממוצא אירופאי
| ID | Gene | Truncating mutation | Disease Association |
| 1 | BRCA2 | c.7977-IG>C | Breast + ovarian cancer (monoallelic), FA-D1 (biallelic) |
| BR1X1 | c.793-2_793-linsA | ||
| CASP5 | C.I135+IC>T | ||
| CXCL6 | c.239_.240insT | ||
| FILIP1 | c.303delG | ||
| HEATR7B | c.2214+5A>G | ||
| IGSF2I | c.479-2T>A | ||
| MLL4 | c.3059_3060dupG | ||
| PTCHD3 | c.923_924dupG | ||
| SLAMFG | c.321G>C.p.Y107X | ||
| SMARCD2 | c.374G>A.p.RI36X | ||
| SSX9 | c.MOdeIC | ||
| TNFAIP6 | c.WO>A, p.W30X | ||
| 2 | CHEKI | c.UOOdelC | Breast cancer (monoallelic) |
| C2arfB3 | e.l3M->2A>T | ||
| CFHR5 | c.4S6_487insA | Membrano-proliferative Glomerulonephritis. Type II | |
| PPEF2 | c.1960G>A,p.R654X | ||
| SERPINI2 | c.628_629delAC | ||
| 3 | CHF.K2 | c.658T>A, p.K220X | Breast cancer (monoallelic) |
| ABCC11 | C.28I30G, p.S938X | ||
| DNMT3A | c.l025_1026insC | AML (Acute Myeloid Leukemia) | |
| EPS8LI | c.l514_1515dupT | ||
| FTMT | c.436A>T,p,K146X | ||
| LOC64702 | c.303_3MdelAT | ||
| MCAT | c.729+lG>T | ||
| NOD2 | c.3019_302QdUpC | Crohn disease (monoallelic) | |
| PRMT7 | c.l056-IG>T | ||
| PRSS7 | c.2042_2043dupT | Enterokinase deficiency (biallelic) | |
| VPS13B | c.6732+IG>A | Cohen syndrome (biallelic) | |
| WRN | c.l230J23linsA | Werner syndrome (bilallelic) | |
| ZNF451 | c.488G>G/A. p.W163X | ||
| ZNFS82 | C.I36+1G>T | ||
| 4 | ATM | C.43960T, p.RI466X | Breast cancer (monoallelic), ataxia telengiectasia (biallelic) |
| FETUB | c.l27_128insCA | ||
| K1AA1919 | c.614delT | ||
| SLC26AI0 | C.14830T. p.R495X | ||
| TAOKl | c.2544+SA>G | ||
| ZIM2 | C.15UOT. p.RSOSX |
ביבליוגפיה
- Apostolou p Fostira F. Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes. Biomed Res Int. 2013:2013:747318. Epub 2013 Mar 21.
- Figer A, Kaplan A, Frydman M, Lev D, Paswell J, Papa MZ, Goldman B, Friedman E, et al. Germline mutations in the PTEN gene in Israeli patients with Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome and women with familial breast cancer. Clin Genet. Oct;62(4):298-302.
- Ohayon T, Gershoni-Baruch R, Paps MZ, Distelman Menachem T, Eisenberg Barzilai S, Friedman E. The R72P P53 mutation is associated with familial breast cancer in Jewish women. Br) Cancer. 2005 Mar 28;92{6):1144-8.
- Catucci I, Milgrom R. Kushnir A. Laitman Y. Paluch-Shimon S. Volorio S, Ficarazzi F, Bernard L, Radice P, Friedman E, Peterlongo P. Germline mutations ir BRIP1 and PA LB 2 in Jewish high cancer risk families. Fam Cancer. 2012 Sep; 11(3):483-91.
- Kushnir A, Laitman Y, Shimon SP, Berger R, Friedmar E. Germline mutations in RAD51C in Jewish high cancer risk families. Breast Cancer Res Treat. 2012 Dec;136(31:869-74.
- Snaps K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S, Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Juki 34(1 ):429-33.
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופסור איתן פרידמן, מנהל היחידה האונקוגנטית ע"ש סוזן לוי גרטנר מכון גנטי מנהל מרפאת מרכז מירב לנשים במיכון גבוה לפתח מרטן שד, מרכז רפואי ע"ש שיבא, תל השומר, רמת גן