אלפא קטינין - Alpha catenin

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
אלפא קטינין
Alpha catenin
שמות אחרים	α-catenin
מעבדה	אונקולוגיה בדם
תחום	ספיחת תאים.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

כללי

α-Catenin מתפקד כקשר חלבון ראשוני בין cadherins לבין השלד הציטופלזמטי אקטין (Cooper ב-Cell: A Molecular Approach משנת 2000). היה דיווח שהחלבונים הקושרים אקטין, vinculin (‏Watabe-Uchida וחב' ב-J Cell Biol משנת 1998), ו-α-actinin (‏Knudsen וחב' ב-J Cell Biol משנת 1995), יכולים לקשור alpha-catenin. הוצע ש-α-catenin אינו נקשר בזיקה גבוהה לשני הפילמנטים של אקטין ולקומפלקס E-cadherin-beta-catenin בעת ובעונה אחת (Yamada וחב' ב-Cell משנת 2005). נצפה שכאשר α-catenin אינו בקומפלקס מולקולרי עם β-catenin, הוא עובר דימריזציה ומתפקד לוויסות כינוס הפילמטים של אקטין (Nicholl וחב' ב-Cell משנת 2018), כנראה על ידי התחרות עם חלבון Arp2/3 (‏Nagafuchi וחב' ב-Cell משנת 2005). עם זאת, קומפלקס חלבון המכיל cadherin, אקטין, β-catenin ו-α-catenin, לא התגלה עד כה. רצף חומצות האמינו של α-catenin הוא בעל דמיון לזה של vinculin.

סוגי α-catenin

שלושה גנים המקודדים ל-α-catenin מבוטאים באדם: CTNNA1 מקודד ל-alpha-1-catenin (הידוע גם כ-alpha-E-catenin); ‏ CTNNA2 מקודד ל-alpha-2-catenin (הידוע גם כ-alpha-N-catenin); ‏ CTNNA3 מקודד ל-alpha-3-catenin (הידוע גם כ-alpha-T-catenin).

היסטוריה: בשנת 1980, תאי קרצינומה עובריים שימשו לתאר גליקופרוטאין בעל משקל מולקולרי של 102 קילודלטון, שהגיב באופן פוטנציאלי עם E-cadherin ועם קומפלקסים ציטו-שלדיים אחרים. מאוחר יותר הסתבר שחלבון זה היה למעשה α-catenin. הקשר הישיר של α-catenin עם מרכיבים של השלד התאי התבררו רק בעשור שלאחר מכן (Rimm וחב' ב-Proc Natl Acad Sci U S A משנת 1995). בשנים 1994-6 הוגדרה האינטראקציה בין α-catenin לבין beta-catenin ו-plkoglobin. במקביל, משנות ה-90 המוקדמות של המאה ה-20 ועד 2010, הדיסרגולציה של α-catenin, נכרכה בסוגי סרטן שונים כגון סרטן השד, הושט, הלוע, הערמונית, התירואיד, הריאות, הלבלב, שלפוחית השתן (Benjamin ו-Nelson ב-Semin Cancer Biol משנת 2008).

הבנת מבנה α-Catenin

בקומפלקס cadherin-catenin, מולקולות cadherin קשורות ל-α-Catenin דרך beta-catenin ואז נקשרות לאקטין הפילמנטי (F-actin). ברמת החלבון, ל-α-catenin יש שלושה מקטעים: מקטע beta-catenin הנקשר לקטע ה-N-טרמינלי, מקטע אמצעי הקושר vinculin, ומקטע C-טרמינלי הקושר F-actin (‏Ishiyama וחב' ב-J Biol Chem משנת 2013, Watabe-Uchida וחב' ב-J Celol Biol משנת 1998, ו-Weiss וחב' באותו כתב עת מאותה שנה). הקצה ה-C-טרמינלי של α-catenin נמצא מסוגל לקשור F-actin או ישירות או באופן בלתי ישיר. כימות של היציבות של הקומפלקס α‐catenin/β‐catenin, הראה שקומפלקס זה יכול להיות יציב למשך מאות שניות, בתנאים פיזיולוגיים (Le וחב' ב-Angew Chem משנת 2019). יחד עם זאת, נמצא שזרחון של הקומפלקס מפחית באופן ניכר את פרק הזמן הזה פי-10. יש גם ראיות לכך ש-α-catenin שנמצא בציטוזול עובר דימריזציה עם עצמו או נקשר ל-Beta-catenin. נתונים אלה תומכים בגישה שיש ל-α-catenin תפקידים נוספים פרט ליצירת קומפלסים בצמתי תאים (Takeichi ב-Curr Opin Cell Biol משנת 2018). יש לציין שהשיירים 57-146 של α-catenin, יוצרים את אתר הקישור של beta-catenin, וכתוצאה מהיכולות של ההטרודימר 1:1, מחקרים מניחים שהטרודימר זה מתחרה עם ההטרודימריזציה של α-catenin (‏Pokutta וחב' ב-Biochem Soc Trans משנת 2008).

מודולציה של אקטין וארגון רקמתי:

כהומודימר, α-catenin נקשר ישירות ל-F-actin (‏Drees וחב' ב-Cell משנת 2005).

מחקרים אחרים הראו ש-α-catenin יכול להגיב עם חלבונים קושרי אקטין רבים (α-actinin, ZO-1, afadin) כדי לעצב מחדש את מבנה הציטו-שלדי. קטנין זה נמצא גם מווסת באופן שלילי את הפולימריזציה של אקטין, מסייע להתגודדות של אקטין, משפיע על התכונות של filopodia ו-lamellipodia, ופיקוח על נדידת תאים על ידי כוחות מתיחה (Boutillon וחב' ב-Develop Cell משנת 2022, ו-Itoh וחב' ב-J Cell Biol משנת 1997). מחקר מצא שבתאים אנדותליאליים וסקולריים, האיחוי של VE-cadherin עם α-catenin מגביר את האינטראקציה שלו עם F-actin, מה שמביא למחסום אנדותליאלי חזק יותר החיוני לחסימה של תהליכים דלקתיים (Schulte וחב' ב-EMBO J משנת 2011). לאחר מכן, מחקר הראה שאפיתל החסר α-catenin, לקה בחסר של ממברנת הבסיס, מה שהוביל לחדירה דרך אפיתל זה כמו שמוצאים בקרצינומת תאי קשקש חודרניים (Kobielak וחב' ב-Proc Natl Acad Sci U S A משנת 2006).

נדידת תאים: חלק מהמנגנונים דרכם RhoGEF על אנדוזומים מגיבים עם α-catenin לבסס קוטביות של תאים ונדידתם, פוענחו על ידי biosensors ומבחני דלדול (Vassilev וחב' ב-Dev Cell משנת 2017). חוקרים אלה תארו את הרגולציה של נדידת תאים על ידי מסלול הקשור לאנדוזומים המופעל בחלקו על ידי α-catenin. תהליך זה מתבצע על ידי הגבלת RhoA ואפנון של Myosin-IIB באתרים אלה. קבוצה אחרת מצאה על ידי החסר של N-cadherin ושל α-catenin, שניתן לפגוע במתווי הנדידה של תאי ציצית עצביים במעי עכבר בהקשר תאי בלתי תלוי (Szabo ו-Mayor ב-Curr Opin Cell Biol משנת 2016).

יישומים באיתות תאי: מחקר הראה שתאים אפידרמאליים עם חסר של αE-catenin מגבירים את תגובתם לאיתות של הקולטן של אינסולין כמו גם לעליה של איתותי Ras ו-MAPK. במערכת העצבים המרכזית החסר של αE-catenin גורם להיפרפלזיה של המוח (Lien וחב' ב-Science משנת 2006). נמצא ש-αE-catenin משחק גם תפקיד במסלול ה-hippo כמדכא סרטן על ידי עיכוב של התרגום הגרעיני של YAP1 (‏Silvis וחב' ב-Sci Signal משנת 2011). חוקרים אלה מצאו שעל ידי השמט של αE-catenin בתאי אב בעור, יש הצטברות של אב-קדמון של +os SOX 9, שעובר שגשוג מוגבר בשלבים מוקדמים של קרצינומת תאי קשקש. בפנקריאס נמצא שהשמט של αE-catenin מתאים קדמונים פנקראטיים מוביל לצימות תאים מופחת, ולהפחתה בהתמיינות של תאים אנדוקריניים (Jimenez-Caliani וחב' ב-Cell Rep משנת 2017). מחקר אחר מדווח על ההצטברות של α-Catenin בגרעין בנוסף ל-beta-catenin, וכמדכא של מסלול WNT (‏Daugherty וחב' ב-Proc Natl Acad Sci U S A משנת 2014). ‏α-catenin נחשב חלבון משומר בקרב אאוקריוטים. בדרוזופילה, מוטציה ב-α-catenin פוגעת ביכולת ההומולוג של beta-catenin, הידוע כ-armadillo, להיקשר אליו, מה שגורם לדיס-רגולציה של הספיחה התאית (Orsulic ו-Peifer ב-J Cell Biol משנת 2016). בנמטודה C. elegans, הומולוגים של α-catenin, כמו גם beta-catenin ו-cadherins, נמצאו אחראיים ליצירת צמתי ספיחה (Simske וחב' ב-Nat Cell Biol משנת 2003).

משפחת ה-α-catenin כוללת ארבעה חברים: αT-catenin, αN-catenin, αE-catenin ו-α-catulin, כאשר לכולם יש תפקידים חשובים בהתפתחות ובהתמיינות. לגבי α-catenin, חלק מהמבנה שלו לגבי התפקוד מגיע ממחקרים על המבנה של מקטע M שלו, ממחקרים על דימריזציה, על מקטעי הקישור של β-catenin, ועל השוואות עם מבנה vinculin. נראה ש-α-catenin הוא מרכיב מרכזי בהתכנסות של קומפלקס רב-חלבוני הקושר את הקומפלקסים E-cadherin–β-catenin ל-F-actin. ההרס של הספיחה המבוססת על cadherin חיוני בהתקדמות של סרטן אפיתליאלי באדם. רמות מופחתות של E-cadherin ושל α-catenin אופייני לסוגי סרטן רבים באדם. α-catenin מגיב עם חלבונים דוגמת Ajuba, שיכולים לקשור ספיחה ואיתות בגרעין. α-catenin נחשב חלבון ספיחה תוך-תאי לא רגולטורי, בניגוד ל-β-catenin שיש לו שני תפקידים בספיחה הבינתאית ובשליחת סיגנלים. אלא שלאחרונה נמצא ש-α-catenin חשוב לא רק בקישור של הקומפלקס E-cadherin–β-catenin לאקטין בשלד הציטופלזמי. אלא גם בקואורדינציה של הדינמיקה של אקטין, ובקורלציה של ספיחה תאית עם השגשוג התאי. המילה catenin לקוחה מהמילה הלטינית "שרשרת" (Ozawa וחב' ב-Embo J משנת 1989). עם יוצא הדופן של α-catenin השונה במבנהו (Scott ו-Yap משנת 2006), כל הקטנינים מכילים מקטע Armadillo מרכזי המכיל בין 9-12 החזרים (repeats) שכל אחד מהם מורכב בערך מ-40 חומצות אמינו (Choi ו-Weis ב-J Mol Biol משנת 2005).בהגדרה, אלה אינם קטנינים; כשאחת הדוגמאות היא α-importin, המסייע להביא חלבונים אל תוך הגרעין (Peifer וחב' ב-Cell משנת 1994).