טיפול תרופתי בכאב נוירופתי - הנחיה קלינית

ערך זה הוא הנחיה קלינית סגורה לעריכה
טיפול תרופתי בכאב נוירופתי בישראל
[[File:|250px]]Property "Image page" (as page type) with input value "File:" contains invalid characters or is incomplete and therefore can cause unexpected results during a query or annotation process.
הוועדה המקצועית	האגודה הישראלית לכאב, האיגוד הנוירולוגי בישראל, האגודה הישראלית לסוכרת
עריכה	פרופ' אילון איזנברג - יו"ר
תחום	כאב
קישור	באתר ההסתדרות הרפואית
תאריך פרסום	2007
הנחיות קליניות מתפרסמות ככלי עזר לרופא/ה ואינן באות במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון

כאב נוירופתי לסוגיו השונים קיים אצל 1.5% עד 8% מן האוכלוסייה. למרות הופעתן של תרופות חדשות ופרסומם של מחקרים אקראיים ומבוקרים, הטיפול התרופתי בכאב הנוירופתי לוקה עדיין בחסר, ופחות ממחצית מן החולים מגיעים להקלת כאב מספקת.

לכאב הנוירופתי אתיולוגיות טראומטיות, דלקתיות/אימונולוגיות, טוקסיות, איסכמיות, מטבוליות, נאופלסטיות, מולדות וניווניות. דוגמאות שכיחות הן סוכרת, שלבקת חוגרת, נויראלגיה טריגמינלית, רדיקולופתיה מותנית, מצב לאחר אוטם מוחי ועוד. ישנן גם נוירופתיות כואבות אידיופתיות.

מן ההיבט הקליני, הכאב הנוירופתי יכול להיות עצמוני (ספונטני), מתמשך או לסירוגין, ומתואר על פי רוב כשורף, מושך או הבזקי באופיו. בנוסף תתכנה הפרעות בתחושה כמו הופעת כאב בתגובה לגירוי שאינו אמור להכאיב (אלודיניה), כאב מוגבר מן הצפוי בתגובה לגירוי מכאיב (היפראלגזיה) או אף חוסר תחושה באזור הכואב. איכות החיים של הסובלים מכאב נוירופתי נפגעת לעיתים קרובות במידה רבה, ומקבילה לזו של חולי סרטן או מחלת לב מתקדמת.

רוב המחקרים אודות הטיפול התרופתי בכאב הנוירופתי שפורסמו עד כה עסקו בנוירופתיה סוכרתית כואבת ובנויראלגיה פוסט־הרפטית. רק מספר זעום של מחקרים קליניים בחן את יעילות התרופות השונות בכאבים נוירופתיים אחרים. עובדה זו כמו גם ריבוי התרופות המשמשות לשיכוך כאב נוירופתי, והעדר אחידות במתודולגית המחקרים גורמים לחוסר בהירות באשר ליעילותן ובטיחותן של התרופות השונות במצבי הכאב הנוירופתי השונים. כתוצאה מכך פורסמו בשנים האחרונות הנחיות קליניות שונות לטיפול תרופתי בכאב נוירופתי (ראה רשימת מראי מקום בסוף המסמך). הנחיות אלה מבוססות בעיקרן על רפואה עובדתית (EBM), שמקורה במחקרים כפולי־סמיות, סקירות ספרות סיסטמטיות ומטה־אנאליזות. רוב ההנחיות הקיימות אינן מתייחסות לעלויות התרופות, זמינותן או מגבלות רישומן במדינות השונות.

במדינת ישראל קיים מצב ייחודי אשר אינו מאפשר יישום הקווים המנחים שהוזכרו לעיל אצל רבים מן החולים הסובלים מכאב נוירופתי עקב מגבלות רישום וסל הבריאות. לפיכך נוצר צורך לכתיבת הקווים המנחים המובאים בזאת. קווים מנחים אלה מבוססים בראש ובראשונה על שקלול היעילות, הבטיחות ופרופיל תופעות הלוואי של התרופות המשמשות לטיפול בכאב נוירופתי. עם זאת, קיימת בהם התייחסות למצאי ואמינות של התרופות השונות בישראל.

סקירת התרופות לטיפול בכאב נוירופתי

רוב התרופות המפחיתות כאב נוירופתי חודרות את מחסום הדם־מוח, פועלות בתוך מערכת העצבים המרכזית, וכרוכות בתופעות לוואי מצד מערכת העצבים המרכזית. לפיכך יש להתחיל את השימוש בהן במינון נמוך ולעלות במינון התרופות בהדרגה ובהתאם למצבו של החולה.

תרופות נוגדות דיכאון

נוגדי דיכאון טריציקליים

תרופות אלה, Elatrol ‏(Amitriptyline),‏ Nortylin‏ (Nortriptyline),‏ Tofranil‏ (Imipramine)‏, Clomipramine, ‏Deprexan‏ (Desipramine)‏, נבדקו במספר רב של מצבי כאב עצבי ונחשבות כיעילות ביותר והן בעלות ה־NNT הנמוך ביותר (מספר המטופלים המינימלי שיראה השפעה מיטיבה משמעותית בתגובה לטיפול נתון) מבין כל קבוצות תרופות הקו הראשון(3.1 לכאב נוירופתי היקפי ר4.0 לכאב נוירופתי מרכזי). התרופות אינן רשומות בארץ לשיכוך כאב נוירופתי או אחר וממילא אינן נכללות בסל הבריאות בהתוויה זו. עם זאת השימוש בהן מתאפשר הלכה למעשה עקב עלותן הנמוכה יחסית. חוזר מנהל הרפואה מנובמבר 2006 קבע כי למרות מגבלות אלה, התרופות הטריציקליות הינן מעתה חלק מקו הטיפול הראשון לכל סוגי הכאב הנוירופתי. החלון הטיפולי (התרפויטי) רחב, ונע החל מ־75 מ״ג ביממה ועד ל־150 מ״ג ליממה, בד״כ במנה אחת לפני השינה. יש להתחיל במינון נמוך, בן 10-25 מ״ג. מאחר והעלייה במינון מומלצת כל 3-7 ימים, יתכן ויעברו מספר שבועות עד למתן מינון מקסימלי. לתרופות הטריציקליות תופעות לוואי רבות ומשמעותיות הכוללות סחרחורות, ישנוניות, הפרעות הולכה בלב, תופעות אנטיכולינרגיות (פרוסטטיזם, עצירות, יובש בפה, החרפת גלאוקומה מזווית צרה), הפרעות בתפקודי הכבד ועוד, כך שהשימוש בהן מוגבל במיוחד בקשישים. ל-Deprexan פחות תופעות לוואי אנטיכולינרגיות והוא עשוי להתאים גם לחולים שלא סבלו תרופות נוספות מקבוצה זו.

נוגדי דיכאון מסוג SNRI

Duloxetine

נבדקה במספר מחקרים כפולי סמיות כנגד אינבו להקלת נוירופתיה סוכרתית כואבת בלבד. במחקרים אלה ניתנה התרופה במינון 60-120 מ״ג ליום ונצפתה הפחתת כאב כבר בשבוע הראשון לטיפול. יתרונות התרופה הינם הקלת כאב מוקדמת, יכולת טיטרציה מהירה, העדר השפעה קרדיוטוקסית, הפחתת דיכאון ומנה יומית אחת. תופעות הלוואי כוללות בחילות, נמנום, סחרחורת ותופעות אנטיכולינרגיות. התווית נגד לשימוש בתרופה העם הפרעה בתפקודי כבד ופינוי קריאטינין נמוך מ־30 מ״ל לדקה. על פי נתוני הקווים המנחים של האיגודים הנוירולוגיים האירופיים, לתרופה NNT של 5.2 בשיכוך כאב נוירופתי סוכרתי ועל כן היא דורגה

עפ״י קווים מנחים אלו כקו טיפול שני(אחרי תרופות טריציקליות, Gabapentin ‏ו-Lyrica‏ (Pregabalin)) למעט חולים עם גורמי סיכון קרדיווסקולריים. לעומת זאת !-Consensus Guidelines אשר פורסמו ב־ Mayo CMc Proceedings מומלץ שימוש בתרופה כקו טיפול ראשון (במקביל ל-Lyrica, ‏Oxycodone ונוגדי דיכאון טריציקליים).

Venlafaxine

נמצא יעיל בהפחתת כאב נוירופתי ממקורות שונים אם כי במידה פחותה מן התרופות הטריציקליות (4.6=NNT) ובהפחתת כאב נוירופתי שלאחר מסטקטומיה. המינון המקובל הינו 75-225 מ׳׳ג, מחולק לשתי מנות יומיות. במחקר בודד נמצאה לתרופה יעילות במניעת התפתחות כאב נוירופתי לאחר מסטקטומיה. תופעות הלוואי פחותות באופן ניכר בהשוואה לתרופות הטריציקליות.

נוגדי דיכאון מסוג SSRI

התרופות ממשפחה זו נמצאו בלתי יעילות לשיכוך כאב נוירופתי בארבעה ניסויים קליניים מבוקרים ולכן, ככלל, אינן מותוות לטיפול בכאב. עם זאת, מאמר כפול סמיות יחיד באוכלוסיית חולים מצומצמת הראה יעילות של Paroxetine בהפחתת כאב נוירופתי אצל חולי סוכרת (2.9=NNT). המינון המקובל הינו 20-40 מ״ג במנה יומית אחת. לתרופה זו פחות תופעות לוואי(כמו אפקטים אנטי־כולינרגיים, השפעה על מערכת העצבים המרכזית הפרעות קרדיאליות) בהשוואה לתרופות הטריציקליות והיא עשויה לפיכך להוות חלופה למקרים בהם לא ניתן להשתמש בתרופות אלה.

נוגדי דיכאון נוספים

נוגד הדיכאון Remotiv‏ (Hypercum - HYPERICI HERBA EXTRACTUM SICCUM) הידוע גם בכינוי Remotive) St. John's wort) הינו תכשיר צמחי בעל מנגנון פעולה דומה לזה של נוגדי הדיכאון הטריציקליים. התכשיר במינון 2700 מיקרוגרם ליממה, נבדק במחקר כפול סמיות בחולים עם נוירופתיות מפושטות ולא נמצא יעיל בהפחתת כאב זה.

תרופות נוגדות פרכוס

Tegretol‏ (Carbamazepine)

נמצאה יעילה ביותר בהפחתת נויראלגיה טריגמינלית עם NNT של 1.7 ועל כן נחשבת לתרופת הבחירה בהתוויה זו. התרופה נבדקה ונמצאה כבעלת יכולת להפחית כאב גם בנוירופתיה סוכרתית כואבת ובנוירופתיות כואבות מעורבות אך מתודולוגיית המחקרים לקתה בחסר. לתרופה תופעות לוואי מרובות הכוללות השפעה על מערכת העצבים המרכזית, הפרעה בתפקודי כבד, דיכוי מח העצם והורדת ערכי הנתרן בפלסמה. מתן התרופה מחייב ניטור קפדני באמצעות בדיקות דם תקופתיות. לאור זאת, למעט בנויראלגיה טריגמינלית, התרופה אינה נמנית על תרופות קו הטיפול הראשון ברוב הקווים המנחים הקיימים.

Gabapentin

נבדקה ונמצאה יעילה בהפחתת נוירופתיה סוכרתית כואבת, נויראלגיה פוסט הרפטית, תסמונת גיליאן-ברה, כאב פנטום, CRPS, כאב נוירופתי אונקולוגי, וכאב נוירופתי מרכזי כתוצאה מפגיעות בחוט השדרה. NNTTI הכולל של התרופה הינו 4.7. המינון המומלץ הינו 1200-3600 מ״ג, מחולק לשלוש מנות יומיות. הקינטיקה של התרופה אינה ליניארית כך שלפעמים תחילת האפקט האנלגטי נראית רק במעוני תרופה גבוהים. תופעות הלוואי השכיחות הן סחרחורת, נמנום והפרעות בשווי המשקל. בגלל יעילותה ופרופיל תופעות הלוואי שלה ממליצים רוב הקווים המנחים שפורסמו לכלול את ה-Gabapentin בתרופות קו הטיפול הראשון ברוב מצבי הכאב הנוירופתי(למעט נויראלגיה טריגמינלית ובהסתייגות Consensus Guidelines מן Mayo CMcTi Proceedings הרואים ב-Gabapentin תרופת קו שני בנוירופתיה סוכרתית כואבת).

Lyrica ‏(Pregabalin)

נמצאה יעילה בהפחתת נוירופתיה סוכרתית כואבת ונויראלגיה פוסט־הרפטית בכעשרה מחקרים כפולי סמיות. מחקר נוסף הראה יעילות מובהקת של התרופה בהשוואה לאינבו גם בכאב נוירופתי מרכזי שלאחר פגיעה בחוט השדרה. Lyrica נמצאה יעילה גם בשיפור איכות השינה ובהפחתת חרדה. יתרונות נוספים הם אפקט אנלגטי מהיר יחסית ביחס לתחילת השימוש, קינטיקה ליניארית (כלומר יחסי מינון תגובה ליניאריים) ונטילתה פעמיים ביום. התרופה נחשבת כיום לתרופת קו ראשון במרבית סוגי הכאב הנוירופתי עם NNTS דומים לאלה של גבפנטין. תופעות הלוואי השכיחות הן סחרחורת וישנוניות.

Lamotrigine

התרופה נמצאה יעילה בשיכוך נוירופתיה סוכרתית כואבת אצל חולי סוכרת, HIV, פגיעות לא שלמות בחוט השדרה, לאחר אוטם מוחי ובסדרה קטנה של חולים עם נויראלגיה טריגמינלית. מינון התרופה היעיל נע בין 300-600 מ״ג ליממה. מאידך, במספר מחקרים שפורסמו לאחרונה (בתקצירים עד כה) לא נמצא יתרון לתרופה בהשוואה לאינבו בהפחתת כאב נוירופתי סוכרתי או בנוירופתיות מעורבות. בגלל תגובות אלרגיות דוגמת תגובת סטיבנס־ג׳ונסון חלה חובת עליה איטית והדרגתית במינון התרופה. תופעות לוואי נוספות הן מצד מערכת העצבים המרכזית.

Topiramate

נבדק בנוירופתיה סוכרתית כואבת והניב תוצאות סותרות, כך שיעילותו בהפחתת כאב זה אינה חד משמעית. מחקר קטן הראה יעלות בהפחתת כאב רדיקולרי. המינון בו התרופה נמצאה יעילה נע בין 200 ל־400 מ״ג ליממה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות סחרחורת, עייפות, פרסטזיות וירידה במשקל.

Oxcarbazepine

שלושה מחקרים מבוקרים הראו יעילות דומה של התרופה לזו של Tegretol בהפחתת כאב נוירלגי טריגמינלי. מחקר מבוקר אחד הראה יעילות בהפחתת כאב נוירופתי אצל חולי סוכרת. המינון המקובל נע בין 600-1200 מ"ג, אולם במקרי נויראלגיה טריגמינלית עמידה ניתן לעלות עד למינון של 2400 מ״ג ליום. עיקר תופעות הלוואי הן סחרחורת ישנוניות, בחילות ושלשולים.

Valproic acid

לא פורסמו עבודות מבוקרות רבות בהן נמצא כי החומצה הולפרואית יעילה בהפחתת כאב ניורופתי. יתרה מכך, מחקר מבוקר אחד הראה שאין הבדל בין התרופה (במינון 1500 מ״ג ליממה) לבין אינבו. מחקר בודד שכלל קבוצת נבדקים קטנה יחסית הראה יתרון של התרופה על פני אינבו בהפחתת כאב נוירופתי פוסט־הרפטי. העדויות ליעילות התרופה בכאב נוירופתי, על כן, קלושות.

Dilantin‏ (Phenytoin)

במספר עבודות ישנות נמצאה יעילות מסוימת של Dilantin בהפחתת כאב עצבי, אולם שיעור תופעות הלוואי הגבוה של התרופה בהשוואה לחלופות אינו מצדיק שימוש בה בהתוויה זו.

אופיואידים חלשים

Codeine

מספר מצומצם של מחקרים אקראיים וכפולי סמיות בדק את יעילותה של תרופה זו בכאבים נוירופתיים, לפיכך העדויות באשר ליעילות ולבטיחות ה-Codeine בכאב נוירופתי דלות ביותר. רוב התכשירים המצויים בארץ מכילים 10-15 מ״ג Codeine, לעיתים בשילוב עם מרכיבים נוספים כמו Paracetamol או קפאין. מינון ה-Codeine היומי המותר לשימוש בארץ לכאב שאינו ממקור ממאיר הנו 60 מ״ג, כלומר, ניתן לרשום 6-4 טבליות ליממה. הסבירות שניתן יהיה להפחית משמעותית כאב נוירופתי שעוצמתו בינונית או יותר באמצעות תכשיר זה הנה נמוכה.

Propoxyphene

Propoxyphene הינו אופיואיד למרות שאינו רשום ככזה בארץ. העדויות לגבי יעילותו לשיכוך כאב נוירופתי מצומצמות ביותר. השימוש בו בארץ נפוץ למדי, וזאת על אף עדויות הולכות ומצטברות על פיהן השימוש בו עשוי להיות מסוכן, בעיקר בקשישים. עקב האסוציאציה בין תרופה זו לבין ריבוי מקרי תמותה, התרופה נמצאת בשלבי הוצאה מן השוק באנגליה. השימוש בתרופה אינו מומלץ בקשישים ובחולים הסובלים מדיכאון (כ־25% מן החולים עם כאב כרוני). קיימת אינטראקציה בין Propoxyphene לבין Tegretol ו-Coumadin ‏(Warfarin).‏ Propoxyphene משווק בארץ כתכשיר מורכב בשילוב עם Paracetamol. המינון היומי המירבי הינו 390 מ"ג.

Tramadol

תרופה המשרה אנלגזיה באמצעות קשירתה לקולטנים אופיואידים וע״י מניעת ספיגה חוזרת של נוראפינפרין וסרוטונין במערכת העצבים המרכזית. התרופה אינה רשומה בארץ כתרופה אופיואידית. קיימים שבעה מחקרים קליניים כפולי סמיות הקשורים ל-Tramadol ולכאב נוירופתי.

במטה־אנליזה משנת 2006 (קוקריין) נמצא על פי 3 מחקרים כנגד אינבו כי n־NNT שלה להפחתת כאב נוירופתי ב־50% הנו 3.8. מחקר נוסף הראה יעילות של Tramadol בכאב נוירופתי אצל חולי סרטן. מינון התרופה היומי המירבי הוא 400 מ"ג, אם כי נדרשת העלאת מינון הדרגתית, בד"כ בת ימים עד שבועות בודדים. יש להיזהר בשימוש ב-Tramadol בחולים הנוטלים תכשירים נוגדי דיכאון.

אופיואידים חזקים

נמצאו יעילים בהפחתת כאב נוירופתי מסוגים שונים. על פי מחקים כפולי סמיות NNTTI הכולל שלהם הינו הנמוך ביותר מבין כל קבוצות התרופות ועומד על 2.5. על כן, על פי חלק מן הקווים המנחים שפורסמו, האופיואידים מומלצים כקו טיפול ראשון. קווים מנחים אחרים, כולל אלה שפורסמו בארץ בנושא השימוש באופיואידים בכאב כרוני שאינו ממקור ממאיר(הרפואה 2000) ממליצים לראות בהם קו טיפול מתקדם יותר, בעיקר לאחר כשלון טיפולי בתרופות נוגדות דיכאון ופרכוס. לא ברור אם יעילותם של כל האופיואידים החזקים בשיכוך כאב נוירופתי זהה. מחקרים כפולי סמיות הדגימו יעילות לגבי Adolan ‏(Methadone),‏ Morphine,‏ Oxycodone, ‏Levorphanol (אופיואיד שאינו מצוי בשימוש בארץ). שימוש באופיואידים כרוך בתופעות לוואי רבות(בחילות, ישנוניות, סחרחורת, עצירות, בחילות והקאות ועוד). תופעות הלוואי של אופיואידים בשימוש לטווח קצר(שבועות עד חודשים) מוכרות היטב אולם תופעות הלוואי ארוכות הטווח (שנים) ידועות פחות. האופיואידים החזקים המצויים בשימוש בארץ כוללים את ה-Morphine, ‏Oxycodone,‏ Adolan ‏(Methadone)‏ ו-Fentanyl.

תכשירים נוספים

Baclofen

GABA אגוניסט. נמצא יעיל בשלושה מחקרים מבוקרים בהפחתת כאב נויראלגי טריגמינלי ובמחקר אחד גם בכאב נוירופתי מרכזי בעקבות פגיעה בחוט השדרה. תופעות הלוואי הבולטות הן סחרחורות טשטוש וישנוניות.

סטרואידים

נמצאו יעילים בהפחתת כאב בחולי CRPS בשני מחקרים מבוקרים. קיימות עדויות קליניות ליעילותם בחולי סרטן עם כאב נוירופתי. הסטרואידים מצויים בשימוש קליני בהתוויות אלה אך אינם מצויים בשימוש שיגרתי אצל חולים עם כאב נוירופתי אחר.

Clonex ‏(Clonazepam)

למרות העובדה שלא פורסמו מחקרים מבוקרים המעידים על יעילות התכשיר בכאב נוירופתי, ניתן למצוא את התרופה בשימוש קליני להתוויה זו.

Mexiletine

נבדק במספר מחקרים מבוקרים. נמצא יעיל בהפחתת כאב שלאחר פגיעה עצבית פריפרית, אך לא נמצא יעיל בכאבים נוירופתיים אצל חולי סוכרת, HIV ופגיעות חוט שדרה. NNTTI של התרופה בהפחתת כאב נוירופתי ככלל עומד על 7.8. ל-Mexiletine תופעות לוואי מצד מערכת העצבים המרכזית ומערכת העיכול והוא עלול להיות פרו־אריטמי. עליה למעונים יעילים לפיכך, אינה תמיד אפשרית.

L-Dopa

מחקר בודד הראה יעילות של התרופה בנוירופתיה סוכרתית כואבת. בהעדר עדויות נוספות לכך L-Dopa אינו נמנה עם הטיפולים המקובלים לכאב נוירופתי.

Salmon calcitonin

שני מחקרים כפולי סמיות בהם ניתן התכשיר בשאיפה לחולי CRPS בשלב מוקדם הניבו תוצאות סותרות. אין לפיכך עדות חד משמעית לגבי יעילות התרופה בהתוויה זו.

תכשירים עוריים (טופיקליים)

Lidocaine]] patch) Lidoderm]])

מכילות לידוקאין 5% לשימוש מלעורי. נמצאו יעילות בהפחתת כאב נוירלגי פוסט הרפטי וכאב נוירופתי פריפרי ממוקד מאתיולוגיות שונות. במחקרים מבוקרים נצפתה הפחתה בכאב הנוירופתי העצמוני ובאלודיניה עם NNT של aa המדבקות משחררות Lidocaine אל מוקד הכאב למשך 12 שעות. המינון המרבי הינו 3 מדבקות המוצמדות אל העור במקביל. במינון זה אין תופעות לוואי למעט תגובות אלרגיות ל-Lidocaine או למרכיבי המדבקה עצמה. התרופה אינה רשומה בארץ כלל.

Zostrix ‏(Capsaicin)

התכשיר נבדק במספר מחקרים כפולי סמיות ונמצא יעיל בנויראלגיה פוסט הרפטית, לאחר פגיעה עצבית ממוקדת, בנוירופתיות היקפיות מאתיולוגיות שונות ובשלושה מתוך חמישה מחקרים בחולי נוירותפיה סוכרתית. NNTTI הכללי הינו 6.7. הריכוז היעיל הוא 0.075%. לתכשיר אין תופעות לוואי סיסטמיות אך השימוש בו כרוך בצריבה באזור מריחתו.

קווים מנחים כלליים

• שאיפתו הלגיטימית של כל חולה היא להגיע לשיכוך כאב מלא, וחובתו של הצוות הרפואי המטפל בו לסייע לו בכך. עם זאת, התרופות המצויות בידינו מאפשרות הפחתת כאב חלקית בלבד אצל רוב החולים. מספר מחקרים מורים כי שיכוך כאב נתפס בעיני החולה כמשמעותי כאשר שיעור הפחתת הכאב עומד על 3 נקודות לפחות(על פי סרגל בין 0 ל־10, בו "0" מציין מצב ללא כאב ואילו "10" מציין את הכאב החזק ביותר שניתן לדמיין). יש לפיכך לשאוף להגיע לפחות למידה זו של הפחתת כאב, ומקובל לנסות ולהגיע לעצמת כאב הנמוכה מ־4 על פני אותו סרגל. עם כל האמור לעיל, ההערכה הסופית לגבי הצלחתו או אי הצלחתו של טיפול נתון נתונה בידי המטופל ורופאו.
  רצוי מאוד לתכנן את הטיפול ביחד עם המטופל, ולשתפו באופציות הטיפוליות הקיימות, תוך שימת דגש על היתרונות והחסרונות של כל אופציה. חשוב שהמטופל ידע כי התוכנית הטיפולית הינה דינמית וברת שינויים, בהתאם לתגובה הקלינית ולתופעות הלוואי.
• לכל תרופה מוגדר "חלון טיפולי" המפורט בטבלה מספר 1. במידה וחולה טופל במינון התרופה המרבי המומלץ ולא הושגה הקלת כאב משמעותית, יוגדר ניסיון הטיפול ככישלון.
• התרופות המשמשות להקלת כאב נוירופתי עלולות לגרום לתופעות לוואי ועל כן יש להעלות במעונן בהדרגה. אי היכולת להגיע למינון המרבי של תרופה מסוימת עקב התפתחות תופעות לוואי, בטרם הושגה הקלת כאב משמעותית, יוגדר אף הוא ככישלון טיפולי.
• קיימת שונות רבה בין מטופלים לגבי הסבילות ומידת התגובה לכל תרופה. אצל חלק מן המטופלים ניתן יהיה לעלות למינון המרבי תוך פרק זמן קצר(ימים) ואילו אצל אחרים תארך התאמת המינון שבועות. חלק מן המטופלים יגיב למינון נמוך של התרופה ואחרים רק למינון גבוה. תופעות לוואי בלתי נסבלות עלולות להתפתח בכל מינון. לאור זאת, קשה לקבוע פרק זמן מינימלי מחייב לניסיון טיפולי וגם לא מינון סף מחייב לגבי תרופה כלשהי. לאחר הטיטרציה למינון המקסימלי הנסבל, יש לטפל שבועיים לפני החלטה על כשלון טיפולי.
• כשלון טיפולי בתרופה אחת ממשפחה מסוימת, בעיקר עקב הופעת תופעות לוואי, אינו שולל שימוש בתרופה נוספת מאותה משפחה. יתכן כי תרופה שנייה מאותה משפחה תאפשר הקלת כאב משמעותית במחיר תופעות לוואי מופחתות.
• כעיקרון, מומלץ שימוש בתרופה אחת בזמן נתון. בהעדר עדויות נוספות, מומלץ טיפול באמצעות שילוב בין תרופות רק כאשר כשלו ניסיונות טיפול בתרופות בודדות מקווי טיפול ראשון או שני.
• בחוזר מנהל הרפואה של משרד הבריאות (44/2006) מיום 22.11.06 נקבע מפורשות כי התרופות נוגדות הדכאון הטריציקליות וה-Tegretol הינן חלק מהטיפול בכאב נוירופתי חרף העובדה כי הן אינן רשומות בישראל בהתוויה זו. הקווים המנחים הנוכחיים נכתבו ברוח חוזר מנהל הרפואה - כלומר, שהשימוש בארץ בתרופות לשיכוך כאב נוירופתי מאושר ע"י משרד הבריאות למרות העדר רישום פורמלי בהתוויה זו.
• קיימות מספר תרופות אשר נמצאו יעילות בשיכוך כאב נוירופתי במחקרים איכותיים, אולם הן רשומות באופן חלקי או שאינן רשומות כלל בהתוויה זו בארץ, ואינן נכללות בסל הבריאות לטיפול בכאב עצבי. בנוסף, קיימות תרופות אשר לגביהן קיימת אי התאמה בין אופן רישומן לבין הצורה בה הוכללו בסל. תרופות אלה כלולות בקווים המנחים הנוכחיים, על פי אמות מידה מקצועיות של רפואה ראייתית, ללא קשר לרישומן, בזמן כתיבת המסמך.
• לתרופות האופיואידיות החזקות יעילות רבה בהפחתת כאב נוירופתי. ככלל, מומלץ לראותן כקו טיפול מאוחר, אלא במקרים של כאב חד בעצמה גבוהה, למשל: כאב ממקור ממאיר, זוסטר חד ועוד.
• הטיפול בכאב הנוירופתי עלול לעיתים להיות מורכב ולחייב שימוש בשילובי תרופות שונים ובמינונים גבוהים. במקרים אלה מומלץ להיוועץ ברופאים בעלי ניסיון בטיפול בכאב נוירופתי.

פרוט הטיפול במצבי כאב ייחודיים

נוירופתיה סוכרתית

נוירופתיה כואבת הינה סיבוך שכיח של סוכרת. שכיחותה עולה ככל שמשך הסוכרת ארוך יותר, וכמתאם הפוך לאיזון המטבולי. לפיכך, יש לעשות כל מאמץ לאיזון מיטבי של הגליקמיה. רמת HBAIC נמוכה מ־6.5%, עשויה להקטין משמעותית את עוצמת הכאב הנוירופתי וגם להאט את התקדמות המחלה העצבית.

אי האחידות במסקנות המחקרים אשר בדקו יעילות ובטיחות של תכשירים שונים לטיפול בנוירופתיה סוכרתית כואבת, הביאה להמלצות שונות בקשר לדירוגן של חלק מהתרופות המקובלות לטיפול במחלה זו. המלצותינו מהוות שקלול של מכלול הנתונים.

1. קו ראשון: נוגדי דיכאון טריציקלים.
2. קו שני: Lyrica, ‏Gabapentin, ‏Duloxetine. יש לנסות כל אחת מהתרופות לפני מעבר לקו שלישי.
3. קו שלישי: Venlafaxine, ‏Tramadol, ‏אופיואידים חזקים, או שילובים בין תרופות. למרות שהעדויות לגבי Tegretol, ‏Paroxetine, ‏Topiramate, ‏Lamotrigine ומשחת Capsaicin משכנעות פחות, עדיין יש מקום לשקול את השימוש בם בחולים מסוימים אשר לא הגיבו לטיפולים הנ"ל.
4. a-Lipoic Acid מוגדרת כתוסף מזון, אך נמצאה יעילה כטיפול בנוירופתיה סוכרתית, במינון של 600 מ״ג ליממה, עם פרופיל בטיחותי גבוה.

נויראלגיה טריגמינלית

פוגעת ב־1 מתוך 25,000 מהאוכלוסיה. המחלה מופיעה בעיקר בגיל הביניים והמבוגר, יותר בנשים, ובשכיחות גבוהה בטרשת נפוצה. המחלה מתאפיינת בהתקפי כאבים באיזור הפנים, ולעיתים עצמת הכאב קשה עד כדי הגבלה ביכולת הדיבור והאכילה, ודורשת התערבות טיפולית דחופה.

1. תרופת הבחירה לטיפול בנויראלגיה טריגמינלית הינה Tegretol. יש לעלות במינון התרופה בהדרגה, בעיקר בקשישים. במקרים עמידים ניתן לעלות במינון עד 1800 מ"ג ליום או עד הופעת תופעות לוואי בלתי נסבלות.
2. ל-Oxcarbazepine יעילות זהה ל-Tegretol עם פחות תופעות לוואי. עם זאת, הניסיון הקליני עם התרופה מועט.
3. קיימות עדויות מועטות ליעילות Gabapentin, ‏Lyrica, ‏Lamotrigine ‏ו-Baclofen בנויראלגיה טריגמינלית. ניתן לראות בתרופות אלה קו טיפול שני.
4. בארץ הצטבר ניסיון חיובי בשימוש ב-Gabapentin ‏ו-Lyrica, בעיקר בהתקפים קשים, בשל היכולת לטיטרציה מהירה.
5. אין עדויות ליעילותן של תרופות נוגדות דיכאון לסוגיהן השונים ושל אופיואידים חלשים וחזקים ולשילובים בין תרופתיים לשיכוך נויראלגיה טריגמינלית.
6. במקרים קשים שבהם נכשלו ניסיונות תרופתיים יש לשקול התערבויות פולשניות, כולל ניתוח.

כאב נוירופתי אצל חולי סרטן

ההנחיות להלן מוצעות לחולים עם מחלה ממארת פעילה. חולים עם כאב עצבי שנרפאו ממחלתם או מצויים ברמיסיה ארוכה דינם כדין חולה עם כאב עצבי שאינו ממקור ממאיר.

כאב עצבי טהור קיים ב־10%־5 מהחולים עם ממאירות. ברם, כאב עצבי מעורב, דהינו כאב נוציצפטיבי (כאב הנגרם בשל שפעול קולטנים עצביים ברקמה) וכאב עצבי קיים, על פי סדרות שונות, ב־50%־30 מהחולים. מכאן נובע כי במרבית החולים הסובלים מכאב עצבי יהיה גם כאב נוציצפטיבי. עובדה זו צריכה להוות הנחת עבודה בקביעת סוג הטיפול. בשל המצוקה הרבה של חולים עם ממאירות, וקיצור תוחלת החיים, מומלץ שימוש בתכשירים החדשים לכאב עצבי בסרגלי זמנים קצרים יותר מחולים הסובלים מכאב עצבי שלא על רקע של ממאירות.

1. בכאב עצבי בממאירות מומלץ שימוש באופיואידים כבר בתחילת הטיפול בכאב.
2. בניגוד לכאבים נוירופתיים שאינם קשורים לממאירות, יש לאפשר לחולים עם מחלה ממארת פעילה לשלב אופיאואידים עם Gabapentin או Lyrica כבר בתחילת הטיפול.
3. ניתן לשקול הוספת תכשירים כמו Venlafaxine, או Duloxetine לאחר כישלון הטיפול עם Gabapentin ו-Lyrica.
4. הטיפול בסטרואידים בשילוב עם אופיואידים חשוב בכאבים נוירופתיים בהם יש לחץ או הסננה של רקמה עצבית ע"י הגידול.
5. השימוש בנוגדי דיכאון טריציקלים אפשרי. כיון שהטיטרציה שלהם איטית וממושכת, לא מומלץ להשתמש בהם כקו ראשון.
6. ניתן לשקול שילוב התערבות פולשנית במקביל לטיפול התרופתי כבר בשלבים המוקדמים של הטיפול.

כאב נוירופתי מרכזי

כאב מרכזי מוגדר ככאב הנובע מנזק במערכת העצבים המרכזית. (מח וחוט שדרה). בגלל העמידות היחסית של כאב עצבי מרכזי לטיפולים הקיימים, מומלץ להגיע למינון מקסימלי בכל תרופה.

1. הקו הראשון הינו תרופות טריציקליות.
2. הקו השני כולל Lyrica,‏ Gabapentin ‏ו-Lamotrigine. יש לנסות כל אחת מהתרופות במינון המקסימלי לפני מעבר לקו שלישי.
3. קו שלישי: אופיואידים בלבד או בשילוב עם תרופות מקוים קודמים, כאשר מדובר בעצמת כאב גבוהה וכשלון טיפולים תרופתיים אחרים.

הרפס זוסטר חד ונויראלגיה פוסט הרפטית

הרפס חד עשוי להסתיים בהחלמה מלאה והעלמות הכאב או במעבר לנויראלגיה פוסט הרפטית. שכיחות הנויראלגיה עולה עם הגיל, ובקורלציה עם עוצמת הכאב בתקופה החדה. המעבר מהרפס חד לנויראלגיה פוסט הרפטית חל כחודש מתחילת הכאב והופעת הפריחה.

1. בחולים בהם הזוסטר החד מלווה בכאב עז - קו הטיפול הראשון כולל אופיואידים חזקים בשילוב נוגדי דלקת ותרופות אנלגטיות לא אופיואידיות(Paracetamol ו-Dipyrone ‏(Optalgin)).
2. ניתן לשקול הפניית חולים עם זוסטר חד למרפאות כאב לצורך הזרקת סטרואידים אפידורלית.
3. תרופות הקו הראשון בנויראלגיה פוסט הרפטית כוללות תרופות טריציקליות, Lyrica,‏ Gabapentin, ומדבקות Lidocaine {{כ]}5%.
4. תרופות הקו השני: Valproic acid, משחת Capsaicin,‏ Tramadol, אופיואידים.
5. קו שלישי: בהתבסס על יעילותן של ה-Duloxetine וה-Venlafaxine במצבי כאב עצבי אחרים, יש מקום לשקול שימוש בהן בנויראלגיה פוסט הרפטית עמידה.

(Complex Regional Pain Syndrome (CRPS

תסמונת כאב אזורי (CRPS) המוכרת גם בשם RSD מופיעה בעקבות טראומה או קיבוע של גפה. בחלק מן המקרים התסמונת חולפת באופן עצמוני, אולם באחרים היא עלולה להיות קשה ולגרום לאובדן תפקודי מלא של גפה. מאחר ואין לדעת מראש לאיזה כיוון תתפתח התסמונת, מומלץ להתחיל בטיפול מיידית ולהפנות את המטופל בדחיפות למרפאת כאב בכל מקרה בו מועלה חשד לקיומה. על פי ההבנה הקיימת כיום מעורבים בהתפתחות התסמונת גורמים דלקתיים ועצביים ולכן נדרש כבר בשלב מוקדם טיפול משולב הכולל את המרכיבים הבאים:

1. החזרת תפקוד תוך הנעה מבוקרת של הגפה הפגועה. לטיפול הפיסיקלי חשיבות מירבית בתסמונת זו ויש להתחילו מוקדם!
2. שימוש בסטרואידים בשלב מוקדם(פרדניזון 30 מ"ג ליום לחמישה ימים וירידה מבוקרת תוך מספר שבועות בהמשך).
3. מתן תרופות המונעות ספיגת עצם כמו Calcitonin וביספוספונטים.
4. שימוש בתרופות נוגדות דלקת ובתרופות נוגדות חימצון.
5. הוספת משככי כאב על פי עוצמת הכאב: תרופות לא אופיואידיות לכאב חלש, אופיואידים חלשים לכאב בינוני או אופיואידים חזקים לכאב חזק.
6. מתן Lyrica או Gabapentin או Duloxetine. תוך טיטרציה מהירה למעונים מקסימליים. אף שהעדויות ליעילותן בתסמונת זו מועטות, מומלץ לאפשר ניסיון טיפולי ארוך דיו(מספר שבועות לפחות) עם תרופות אלה על מנת לנטרל גם את הגורם העצבי.
7. שימוש באמצעים נוספים במקרים קשים, כולל מתן של מנה סוב־אנסטטית של קטמין, חסימות סימפטטיות, ושימוש בגרייה חשמלית של חוט השדרה.
8. יש צורך בטיפול פסיכולוגי בשלב מוקדם.

נוירופתיות מפושטות (למעט בסוכרת ובמחלות ממאירות)

כאב נוירופתי מפושט הוא סבוך מוכר בנוירופתיות דלקתיות (CIDP, vasculitis, hepatitis, AIDS), מטבוליות (Amyloidosis, thiamine deficiency, Fabry, paraproteinemia), טוקסיות (,cisplatin thalidomide), איסכמיות (collagen vascular disorders), נוירופתיות פארא־ניאופלסטיות, והנוירופתיה הסנסורית של הגיל המבוגר.

רק בחלק ממצבים אלו קיים טיפול ספציפי, שאותו יש לתת בנוסף לטיפול היחודי בכאב הנוירופתי.

1. תרופות קו ראשון כוללות נוגדי דיכאון טריציקליים. Gabapentin ו-Lyrica הן חלופות במידה וטיפול בטריציקליים אינו אפשרי או נכשל.
2. תרופות קו שני כוללות Tramadol, Duloxetine, Venlafaxine, Lamotrigine ו-Tegretol.
3. אופיואידים לבד או בשילוב עם תרופות מקווים קודמים מומלצים כקו טיפול שלישי.

כאב נוירופתי משני לפגיעות עצביות ממוקדות נוספות

כאב נוירופתי ממוקד מתפתח על פי רוב בעקבות ניתוח או חבלה אך עלול להופיע גם במצבים אחרים ולעיתים אפילו באורח עצמוני. בגלל האופי הממוקד של הכאב ניתן לשלב בטיפול התרופתי גם טיפולים מקומיים (טופיקליים).

1. קו ראשון: נוגדי דיכאון טריציקלים.
2. קו שני: Gabapentin, ‏Lyrica, ‏Duloxetine. מומלץ לנסות כל אחת מהתרופות לפני מעבר לקו שלישי.
3. קו שלישי: Venlafaxine, Tramadol, אופיואידים חזקים, או שילובים בין תרופות.
4. בכל קו טיפול ניתן לשקול שילוב של משחת Capsaicin למרות שהעדויות לגבי יעילותה משכנעות פחות. חלופה נוספת הינה שימוש במדבקות Lidocaine‏ 5% אם כי הן אינן רשומות בארץ.
5. יש מקום לשקול טיפול ב-Tegretol,‏ Paroxetine,‏ Topiramate ‏ו-Lamotrigine בחולים אשר לא הגיבו לקווי טיפול קודמים.

טבלה 1: מינונים מומלצים יומיים של תרופות להפחתת כאב נוירופתי

הנחיות לטיפול תרופתי בכאב נוירופתי בישראל - תקציר

להלן תקציר ההנחיות לטיפול תרופתי בכאב נוירופתי בישראל. התקציר מתייחס לבחירת התרופות המומלצת בהתאם לקווי הטיפול על־פי הגורם או מצב החולי האחראי לכאב הנוירופתי.

חלוקה על פי מצב חולי

נוירופתיה סוכרתית (כואבת)

• קו ראשון: נוגדי דיכאון טריציקליים
• קו שני: Gabapentin, ‏Lyrica, ‏Duloxetine.
  יש לנסות את כל התרופות לפני מעבר לקו שלישי.
• קו שלישי: Venlafaxine, Tramadol, אופיואידים חזקים או שילובים בין התרופות.

נויראלגיה טריגמינלית

• קו ראשון: Tegretol, Oxcarbazepine.
• קו שני: Gabapentin, ‏Lyrica.

כאב נוירופתי אצל חולי טרטן

לחולים עם מחלה ממארת פעילה

• קו ראשון: שילוב אופיואידים עם Gabapentin או ‏Lyrica.
• קו שני: שילוב אופיואידים עם Venlafaxine או Duloxetine.

לא מומלץ שימוש בתרופות טריצקליות בקו ראשון כיוון שהטיטרציה שלהם איטית וממושכת.

כאב נוירופתי מרכזי

• קו ראשון: תרופות טריציקליות
• קו שני: Gabapentin, ‏Lyrica,‏ Lamotrigine
  יש לנסות כל אחת מהתרופות במינון מקסימלי לפני מעבר לקו שלישי
• קו שלישי: אופיואידים בלבד או בשילוב תרופות מקווים קודמים.

נויראלגיה פוטט הרפטית

• קו ראשון: תרופות טריצקיליות, Gabapentin, ‏Lyrica ומדבקות Lidocaine.
• קו שני: Valproic acid,‏ Tramadol, אופיואידים קו שלישי: Duloxetine, ‏Venlafaxine

RSD ,CRPS (Complex Regional Pain Syndrome)

• קו ראשון: סטרואידים, Calcitonin, ביספוספונטים, משככי כאב לא אופיואידים או אופיואידים על־פי עוצמת הכאב
• קו שני: Gabapentin, ‏Lyrica, ‏Duloxetine, בטיטרציה מהירה למעונים מקסימליים (מומלץ ניסיון טיפול בן מספר שבועות).

נוירופתיות מפושטות (למעט מוכרת ומחלות ממאירות)

• קו ראשון: תרופות טריציקליות, Gabapentin, ‏Lyrica.
• קו שני: Tramadol,‏ Duloxetine, ‏Venlafaxine, ‏Lamotrigine, ‏Tegretol.
• קו שלישי: אופיואידים בלבד או בשילוב תרופות מקווים קודמים

כאב נוירופתי משני לפגיעות עצב ממוקדות

• קו ראשון: תרופות טריציקליות
• קו שני: Gabapentin, ‏Lyrica, ‏Duloxetine
  יש לנסות כל אחת מהתרופות לפני מעבר לקו שלישי
• קו שלישי: Venlafaxine, Tramadol, אופיואידים או שילובים

חלוקה על פי סוג התרופה

ביבליוגרפיה

קווים מנחים והנחיות קליניות שפורסמו בספרות הישראלית והעולמית

• Argoff CE et al. Consensus guidelines: Assessment diagnosis and treatment of diabetic peripheral neuropathic pain. Mayo Clinic Proceedings 2006; Sl(4)S2-32
• Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T, Sampaio C, Sindrup S, Wiffen P; EFNS Task Force: EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurology 2006; 13: 1153-69.
• Finnerup NB. et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: An evidence based proposal. Pain 2005; 118: 289-305.
• Wolfe GI Trivedi JR: Painful peripheral neuropathy and its nonsurgical treatment. Muscle & Nerve 2004; 30: 3-19.
• Shir Y, Birkahan J, Eisenberg E. Suggested guidelines for the use of opioid drugs in pain of non-malignant origin. Harefuah 138: 681-684; 2000 (Hebrew).

מאמרים בעלי חשיבות קלינית בנושא כאב נוירופתי

1. Alderson P, Green S, Higgins JPT, editors. Cochrane Reviewers' Handbook 4.2.2. 2003.
2. Attal N, Gaude V, Brasseur L, Dupuy M, Guirimand F, Parker F, Bouhassira D. Intravenous lidocaine in central pain: a double-blind, placebo-controlled, psychophysical study. Neurology. 2000 Feb 8; 54(3): 564-74.
3. Attal N, Guirimand F, Brasseur L, Gaude V, Chauvin M, Bouhassira D. Effects of IV morphine in central pain: A randomized placebocontrolled study. Neurology 2002; 58: 554¬63.
4. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, Schwartz SL, Fonseca V, Hes M, LaMoreaux L, Garofalo E. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 280: 1831-6.
5. Berman JS, Symonds C, Birch R. Efficacy of two cannabis based medicinal extracts for relief of central neuropathic pain from brachial plexus avulsion: results of a randomized controlled trial. Pain 2004; 112: 299-306.
6. Bernstein JE, Korman NJ, Bickers DR, Dahl MV, Millikan LE. Topical capsaicin treatment of chronic postherpetic neuralgia. J Am Acad Dermatol 1989; 21: 265-70.
7. Beydoun A, Kutluay E. Oxcarbazepine. Expert Opin Pharmacother 2002; 3: 59-71.
8. Bone M, Critchley P, Buggy DJ. Gabapentin in postamputation phantom limb pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Reg Anesth Pain Med 2002; 27: 481-6.
9. Boureau F, Legallicier P, Kabir-Ahmadi M. Tramadol in post-herpetic neuralgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2003; 104: 323-31.
10. Campbell FG, Graham JG, Zilkha KJ. Clinical trial of carbazepine (tegretol) in trigeminal neuralgia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1966; 29: 265-7.
11. Capsaicin Study Group. Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin. A multicenter, double-blind, vehicle-controlled study. The Capsaicin Study Group. Arch Intern Med 1991; 151: 2225-9.
12. Cardenas DD, Warms CA, Turner JA. Marshall. Brooke, Loeser JD. Efficacy of amitriptyline for relief of pain in spinal cord injury: results of a randomized controlled trial. Pain 2002; 96: 365-73.
13. Carrazana E, Mikoshiba I. Rationale and evidence for the use of oxcarbazepine in neuropathic pain. J Pain Symptom Manag 2003; 25: S31-35.
14. Chabal C, Jacobson L, Mariano A, Chaney E, Britell CW. The use of oral mexiletine for the treatment of pain after peripheral nerve injury. Anesthesiology 1992; 76: 513-7.
15. Chad DA, Aronin N, Lundstrom R, McKeon P, Ross D, Molitch M, Schipper HM, Stall G, Dyess E, Tarsy D. Does capsaicin relieve the pain of diabetic neuropathy? Pain 1990; 42: 387¬8.
16. Chadda VS, Mathur MS. Double blind study of the effects of diphenylhydantoin sodium on diabetic neuropathy. J Assoc Physicians India 1978; 26: 403-6.
17. Chiou-Tan FY, Tuel SM, Johnson JC, Priebe MM, Hirsh DD, Strayer JR. Effect of mexiletine on spinal cord injury dysesthetic pain. Am J Phys Med Rehabil 1996; 75: 84-7.
18. Cook RJ, Sackett DL. The number needed to treat: a clinically useful measure of treatment effect. BMJ 1995; 310: 452-4.
19. DeAngelis CD, Drazen JM, Frizelle FA, Haug C, Hoey J, Horton R, Kotzin S, Laine C, Maruise A, Overbeke AJPM, Schroder TV, Sox HC, Von Der Weyden MB. Clinical Trial Registration. A statement from the International Committee of Medical Journal Editors. JAMA 2004; 292: 1363-4.
20. Dejgard A, Petersen P, Kastrup J. Mexiletine for treatment of chronic painful diabetic neuropathy. Lancet 1988; 1: 9-11.
21. Dellemijn PL, Vanneste JA. Randomised double-blind active-controlled crossover trial of intravenous fentanyl in neuropathic pain. Lancet 1997; 349: 753-8.
22. Detsky AS, Naylor CD, O'Rourke K, McGeer AJ, L'Abbe KA. Incorporating variations in the quality of individual randomized trials into meta-analysis. J Clin Epidemiol 1992; 45: 255¬65.
23. Drewes AM, Andreasen A, Poulsen LH. Valproate for treatment of chronic central pain after spinal cord injury. A double-blind cross-over study. Paraplegia 1994; 32: 565-9.
24. Dworkin RH, Corbin AE, Young JP Jr, Sharma U, LaMoreaux L, Bockbrader H, Garofalo EA, Poole RM. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: A randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2003; 60: 1274-83.
25. Eisenberg E, Kleiser A, Dortort A, Haim T, Yarnitsky D, The NMDA (Nmethyl-D -aspartate) receptor antagonist memantine in the treatment of postherpetic neuralgia: a double-blind, placebo-controlled study. Eur J Pain 1998; 2: 321-7.
26. Eisenberg E, Lurie Y, Braker C, Daoud D, Ishay A. Lamotrigine reduces painful diabetic neuropathy: a randomized, controlled study. Neurology 2001; 57: 505-9.
27. Elbourne DR, Altaian DG, Higgins JPT, Curtin F, Worthingtom HV, Vail A. Meta-analyses involving cross-over trials: methodological issues. Int J Epidemiol 2002; 31: 140-9.
28. Ellison N, Loprinzi CL, Kugler J, Hatfield AK, Miser A, Sloan JA, Wender DB, Rowland KM, Molina R, Cascino TL, Vukov AM, Dhaliwal HS, Ghosh C, Phase III placebo-controlled trial of capsaicin cream in the management of surgical neuropathic pain in cancer patiens. J Clin Oncol 1997; 15: 2974-80.
29. Estanislao L, Carter K, McArthur J, Olney R. Simpson D and the Lidoderm-HIV Neuropathy Group. A randomized controlled trial of 5% lidocaine gel for HIV-associated distal symmetric polyneuropathy. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 37: 1584-6.
30. Finnerup NB, Biering-Sorensen F, Johannesen IL, Terkelsen AJ, Juhl GI, Kristensen AD, Sindrup SH, Bach FW, Jensen TS. Intravenous lidocaine relieves spinal cord injury pain: a randomized controlled trial. Anesthesiology. 2005 May; 102(5): 1023-30.
31. Finnerup NB, Sindrup SH, Bach FW, Johannesen IL, Jensen TS. Lamotrigine in spinal cord injury pain: a randomized controlled trial. Pain 2002; 96: 375-83.
32. Freynhagen R, Strojek K, Griesing T, Whalen E, Balkenohl M. Efficacy of Pregabalin in neuropatnic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain 2005; 115: 254-63.
33. Galer BS, Rowbotham MC, Perander J, Friedman E. Topical lidocaine patch relieves postherpetic neuralgia more effectively than a vehicle topical patch: results of an enriched enrollment study. Pain 1999; 80: 533-8.
34. Galer BS, Twilling LL, Harle J, Cluff RS, Friedman E, Rowbotham MC. Lack of efficacy of riluzole in the treatment of peripheral neuropathic pain conditions. Neurology 2000; 55: 971¬5.
35. Galer BS, Jensen MP, Ma T, Davies PS, Rowbotham MC. The lidocaine patch 5% effectively treats efficacy study with use of the neuropathic pain scale. Clin J Pain 2002; 18: 297-301.
36. Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Weaver DF, Houlden RL. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med 2005; 352: 1324-34.
37. Gimbel JS, Richards P, Portenoy RK. Controlled-release oxycodone for pain in diabetic neuropathy. A randomized controlled trial. Neurology 2003; 60: 927-34.
38. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, Lee TC, Iyengar S. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005; 116: 109-18.
39. Gomez-Perez FJ, Rull JA, Dies H, Rodriguez-Rivera G, Gonzlez-Barranco J, Lozano-Castaneda O. Nortriptyline and fluphenazine in the symptomatic treatment of diabetic neuropathy. A double-blind cross-over study. Pain 1985; 23: 395400.
40. Gorson KC, Schott C, Herman R, Ropper AH, Rand WM. Gabapentin in the treatment of painful diabetic neuropathy: a placebo controlled, double blind, crossover trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 251-2.
41. Hahn K, Arendt G, Braun JS, von Giesen HJ, Husstedt IW, Maschke M, Straube E, Schielke E. A placebo-controlled trial of gabapentin for painful HIV-associated sensory neuropathies. J Neurol 2004; 251: 1260-6.
42. Harati Y, Gooch C, Swenson M, Edelman S, Greene D, Raskin P, Donofria P, Cornblath D, Sachdeo R, Siu CO, Kamin M. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of diabetic neuropathy. Neurology 1998; 50: 1842-6.
43. Harke H, Gretenkort P, Ladleif HU, Rahman S, Harke O. The response of neuropathic pain and pain in complex regional pain syndrome I to carbamazepine and sustained-release morphine in patients pretreated with spinal cord stimulation: a double-blinded randomized study. Anesth Analg 2001; 92: 488-95.
44. Huse E, Larbig W, Flor H, Birbaumer N. The effect of opioids on phantom limb pain and cortical reorganization. Pain 2001; 90: 47-55.
45. ICH Guideline for Good Clinical Practice. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. 1997.
46. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, McQuay HJ. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996; 17: 1-12.
47. Jensen TS, Gottrup H, Sindrup SH, Bach FW. The clinical picture of neuropathic pain. Eur J Pharmacol 2001; 429: 1-11.
48. Jensen TS, Baron R. Translation of symptoms and signs into mechanisms in neuropathic pain. Pain 2003; 102: 1-8.
49. Jorgensen A, Bach KF, Friis K. Good Clinical Practice is now Obligatory in Academic Clinical Drug Research in the European Union. Pharmaco Toxicol 2004; 94: 57-8.
50. Kalso E, Tasmuth T, Neuvonen PJ. Amitriptyline effectively relieves neuropathic pain following treatment of breast cancer. Pain 1996; 64: 293-302.
51. Karst M, Salim K, Burstein S, Conrad I, Hoy L, Schneider U. Analgesic effect of the synthetic cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 1757-62.
52. Kemper CA, Kent G, Burton S, Deresinski SC. Mexiletine for HIV-infected patients with painful peripheral neuropathy: a double-blind, placebocontrolled, crossover treatment trial. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retroviral 1998; 19: 367-72.
53. Kieburtz K, Simpson D, Yiannoutsos C, Max MB, Hall CD, Ellis RJ, Marra CM, McKendall R, Singer E. Dal Pan GJ. Clifford DB, Tucker T, Cohen B and the AIDS Clinical Trial Group 242 Protocol Team. A randomized trial of amitriptyline and mexiletine for painful neuropathy in HIV infection. Neurology 1998; 51: 1682-8.
54. Killian JM, Fromm GH. Carbamazepine in the treatment of neuralgia. Use of side effects. Arch Neurol 1968; 19: 129-36.
55. Kishore-Kumar R, Max MB, Schafer SC, Gaughan AM, Smoller B, Gracely RH, Dubner R. Desipramine relieves postherpetic neuralgia. Clin Pharmacol Ther. 1990; 47: 305-12.
56. Kochar DK, Jain N, Agarwal RP, Srivastava T, Agarwal P, Gupta S. Sodium valproate in the management of painful neuropathy in type 2 diabetes - a randomized placebo controlled study. Acta Neurol Scand 2002; 106: 248-52.
57. Kochar DK, Rawat N, Agrawal RP, Vyas A, Beniwal R, Kochar SK, Garg P. Sodium valproate for painful diabetic neuropathy: a randomized double-blind placebo-controlled study. QJM 2004; 97: 33-8.
58. Kochar DK, Garg P, Bumb RA, Kochar SK, Mehta RD, Beniwal R, Rawat N. Divalproex sodium in the management of post-herpetic neuralgia: a randomized double-blind placebo-controlled study. QJM 2005; 98: 29-34.
59. Kondziolka D, Lemley T, Kestle JR, Lunsford LD, Fromm GH, Jannetta PJ. The effect of single-application topical ophthalmic anesthesia in patients with trigeminal neuralgia. A randomized double-blind placebo-controlled trial. J Neurosurg 1994; 80: 993-7.
60. Kvinesdal B, Molin J, Fr01and A, Gram LF. Imipramine treatment of painful diabetic neuropathy. J Am Med Assoc 1984; 251: 1727-30. L'Abbe KA, Detsky AS, O'Rourke K. Meta-analysis in clinical research. Ann Intern Med 1987; 107: 224-33.
61. Leijon G, Boivie J. Central post-stroke pain - a controlled trial of amitriptyline and carbamazepine. Pain 1989; 36: 27-36.
62. Lesser H, Sharma U, Lamoreaux L, Poole RM. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy. A randomized controlled trial. Neurology 2004; 63: 2104-10.
63. Levendoglu F, Ogun CO, Ozerbil O, Ogun TC, Ugurlu H. Gabapentin is a first line drug for the treatment of neuropathic pain in spinal cord injury. Spine 2004; 29: 743-51.
64. Low PA, Opfer-Gehrking TL, Dyck PJ, Litchy WJ, O'Brien PC. Double blind, placebo-controlled study of the application of capsaicin cream in chronic distal painful polyneuro-pathy. Pain 1995; 62: 163-8.
65. Mackay FJ, Wilton LV, Pearce GL, Freemantle SN, Mann RD. Safety of long-term lamotrigine in epilepsy. Epilepsia 1997; 38: 881-6.
66. Maier C, Dertwinkel R, Mansourian N, Hosbach I, Schwenkreis P, Senne I, Skipka G, Zenz M, Tegenthoff M. Efficacy of the NMDA-receptor antagonist memantine in patients with chronic phantom limb pain - results of a randomized double-blinded, placebo-controlled trial. Pain 2003; 103: 277-83.
67. Max MB, Culnane M, Schafer SC, Gracely RH, Walther DJ, Smoller B, Dubner R. Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood. Neurology 1987; 37: 589-96.
68. Max MB, Schafer SC, Culnane M, Smoller B, Dubner R, Gracely RH. Amitriptyline, but not lorazepam, relieves postherpetic neuralgia. Neurology 1988; 38: 1427-32.
69. Max MB, Kishore-Kumar R, Schafer SC, Meister B, Gracely R, Smoller B, Dubner R. Efficacy of desipramine in painful diabetic neuropathy: a placebo-controlled trial. Pain 1991; 45: 3-9.
70. Max MB, Lynch SA, Muir J, Shoaf SE, Smoller B, Dubner R. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med 1992; 326:1250-6.
71. McCleane G. Intravenous infusion of phenytoin relieves neuropathic pain: a randomized, double-blinded, placebo-controlled, crossover study. Anesth Analg 1999; 89: 985-8.
72. McCleane G. 200 mg daily of lamotrigine has no analgesic effect in neuropathic pain: a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Pain 1999; 83: 105-7.
73. McCleane G. Topical application of doxepin hydrochloride, capsaicin and a combination of both produces analgesia in chronic human neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Br J Clin Pharmacol 2000; 49: 574-9.
74. McQuay HJ, Carroll D, Jadad AR, Glynn CJ, Jack T, Moore RA, Wiffen PJ. Dextromethorphan for the treatment of neuropathic pain: a double-blind randomised controlled crossover trial with intergral n-of-1 design. Pain 1994; 59: 127-33.
75. McQuay H, Moore A. An evidence-based resource for pain relief. Oxford: Oxford University Press; 1998.
76. McQuay HJ, Carroll D, Jadad AR, Wiffen P, Moore A. Anticonvulsant drugs for management of pain: a systematic review. BMJ 1995; 311: 1047-52.
77. McQuay HJ, Tramer M, Nye BA, Carroll D, Wiffen PJ, Moore RA. A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain 1996; 68: 217-27.
78. Meier T, Wasner G, Faust M, Kuntzer T, Ochsner F, Hueppe M, Bogousslavsky J, Baron R. Efficacy of lidocaine patch 5% in the treatment of focal peripheral neuropathic pain syndromes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Pain 2003; 106: 151-8.
79. Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, Stroup DF. Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials: the QUOROM statement. Quality of Reporting of Meta-analyses. Lancet 1999; 354: 1896-900.
80. Moher D, Schulz KF. Altman D: CONSORT Group (Consolidated Standards of Reporting Trials). The CONSORT statement: Revised Recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomized trials. JAMA 2001; 285: 1987-91.
81. Morley JS, Bridson J, Nash TP, Miles JB, White S, Makin MK. Low-dose methadone has an analgesic effect in neuropathic pain: a double-blind randomized controlled crossover trial. Palliative Medicine 2003; 17: 576-87.
82. Moore RA, Gavaghan DJ, Edwards JE, Wiffen P, McQuay HJ. Pooling data for Number Needed to Treat: no problems for apples. BMC Medical Research Methodology; 2002; (2): 2.
83. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med 1999; 159: 1931-7.
84. Nelson KA, Park KM, Robinovitz E, Constantine T, Max MB. High-dose oral dextromethorphan versus placebo in painful diabetic neuropathy and potherpetic neuralgia. Neurology 1997; 48: 1212-8.
85. Nicol CF. A four year double-blind study of tegretol in facial pain. Headache 1969; 9: 54-7.
86. Nikolajsen L, Gottrup H, Kristensen AG, Jensen TS. Memantine (a N-methyl-D-aspartate receptor antagonist) in the treatment of neuropathic pain after amputation or surgery: A randomized, double-blinded, cross-over study. Anesth Analg 2000; 91: 960-6.
87. Oskarsson P, Ljunggren JG, Lins PE. Efficacy and safety of mexiletine in the treatment of painful diabetic neuropathy. The Mexiletine Study Group. Diabetes Care 1997; 20: 1594-7.
88. Otto M, Bach FW, Jensen TS, Sindrup SH. Valproic acid has no effect on pain in polyneuropathy: A randomized controlled trial. Neurology 2004; 62: 285-8.
89. Paice JA, Ferrans CE, Lashley FR, Shott S, Vizgirda V, Pitrak D. Topical capsaicin in the management of HIV-associated peripheral neuropathy. J Pain Symptom Manage 2000; 19: 45-52.
90. Panerai AE, Monza G, Movilia P, Bianchi M, Francucci BM, Tiengo M. A randomized, within-patient, cross-over, placebo-controlled trial on the efficacy and tolerability of the tricyclic antidepressants chlorimipramine and nortriptyline in central pain. Acta Neurol Scand 1990; 82: 34-8.
91. Raja SN, Haythornthwaite JA, Pappagallo M, Clark MR, Travison TG, Sabeen S, Royall RM, Max MB. Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia. A randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2002; 59: 1015-21.
92. Raskin P, Donofrio PD, Rosenthal NR, Hewitt DJ, Jordan DM, Xiang J, Vinik Al. for the CAPSS-141 Study group. Neurology 2004; 63: 865-73.
93. Ray WA, Meredith S, Thapa PB, Hall K, Murray KT. Cyclic antidepressants and the risk of sudden cardiac death. Clin Pharmacol Ther 2004; 75: 234-41.
94. Rice AS, Maton S. Gabapentin in postherpetic neuralgia: a randomised, double blind, placebo controlled study. Pain 2001; 94: 215-24.
95. Richter RW, Portenoy R, Sharma U, Lamoreaux 1, Bockbrader H. Relief of painful diabetic neuropathy with pregabalin: A randomized, placebocontrolled trial. J Pain 2005; 6 (4): 253¬60.
96. Robinson LR, Czerniecki JM, Ehde DM, Edwards WT, Judish DA, Goldberg ML, Campbell KM, Smith DG, Jensen MP. Trial of amitriptyline for relief of pain in amputees: results of a randomized controlled study. Arch Phys Med Rehab 2004; 85: 1-6.
97. Rockliff BW, Davis EH. Controlled sequential trials of carbamazepine in trigeminal neuralgia. Arch Neurol 1966; 15: 129-36.
98. Rogvi-Hansen B, Gram L. Adverse effects of established and new antiepileptic drugs: an attempted comparison. Pharmac Ther 1995; 68: 425-34.
99. Rosenstock J, Tuchmann M, LaMoreaux L, Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004; 110: 628-38.
100. Rowbotham MC, Reisner-Keller LA, Fields HL. Both intravenous lidocaine and morphine reduce pain of postherpetic neuralgia. Neurology 1991; 41: 1024-8.
101. Rowbotham MC, Davies PS, Fields HL. Topical lidocaine gel relieves postherpetic neuralgia. Ann Neurol 1995; 37: 246-53.
102. Rowbotham MC, Davies PS, Verkempinck C, Galer BS. Lidocaine patch: double-blind controlled study of a new treatment method for postherpetic neuralgia. Pain 1996; 65: 39-44.
103. Rowbotham M, Harden N, Stacey B, Bernstein P, Magnus-Miller L. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 280:1837-42.
104. Rowbotham MC, Goli V, Kunz NR, Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic polyneuropathy: a double-blind, placecontrolled study. Pain 2004; 110: 697¬706.
105. Rull JA, Quibrera R, Gonzalez-Millan H, Lozano Castaneda O. Symptomatic treatment of peripheral diabetic neuropathy with carbamazepine (Tegretol): double blind crossover trial. Diabetologia 1969; 5: 215-8.
106. Sabatowski R, Galvez R, Cherry DA, Jacquot F, Vincent E, Maisonobe P, Versavel M. Study Group. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial. Pain 2004; 109: 26-35.
107. Sang CN. NMDA-receptor antagonists in neuropathic pain: experimental methods to clinical trials. J Pain Symptom Manage 2000; 19: S21-5.
108. Sang CN, Booher S, Gilron I, Parada S, Max MB. Dextromethorphan and memantine in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. Efficacy and dose-response trials. Anesthesiology 2002; 96: 1053-61.
109. Saudek CD, Werns S, Reidenberg MM. Phenytoin in the treatment of diabetic symmetrical polyneuropathy. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 196-9.
110. Scheffler NM, Sheitel PL, Lipton MN. Treatment of painful diabetic neuropathy with capsaicin 0.075%. J Am Pediatr Med Assoc 1991; 81: 288-93.
111. Semenchuk MR, Sherman S, Davis B. Double-blind, randomized trial of bupropion SR for the treatment of neuropathic pain. Neurology 2001; 57: 1583-8.
112. Serpell MG. Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2002; 99: 557-66.
113. Shlay JC, Chaloner K, Max MB, Flaws B, Reichelderfer P, Wentworth D, Hillman S, Brizz B, Cohn DL. the Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. Acupuncture and amitriptyline for pain due to HIV-related peripheral neuropathy. JAMA 1998; 280: 1590-5.
114. Simpson DM, Olney R, McArthur JC, Khan A, Godbold J, Ebel-Frommer K. A placebo-controlled trial of lamotrigine for painful HIV-associated neuropathy. Nurology 2000; 54: 2115-9.
115. Simpson DM, McArthur JC, Olney R, Clifford D, So Y, Ross D, Baird BJ, Barrett P, Hammer AE. Lamotrigine for HIV-associated painful sensory neuropathies: A placebo-controlled trial. Neurology 2003; 60: 1508-14.
116. Sindrup SH, Gram LF, Br0sen K, Esh0j O, Mogensen EF. The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. Pain 1990; 42: 13544.
117. Sindrup SH, Gram LF, Skjold T, Grodum E, Br0sen K, Beck-Nielsen H. Clomipramine vs desipramine vs placebo in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. A double-blind cross-over study. Br J Clin Pharmacol 1990; 30: 683-91.
118. Sindrup SH, Tuxen C, Gram LF, Grodum E, Skjold T, Br0sen K, Beck-Nielsen H. Lack of effect of mianserin on the symptoms of diabetic neuropathy. Eur J Clin Pharmacol 1992; 43: 251-5.
119. Sindrup SH, Bjerre U, Dejgaard A, Br0sen K, Aaes־J0rgensen T, Gram LF. The selective serotonin reuptake inhibitor citalopram relieves the symptoms of diabetic neuropathy. Clin Pharmacol Ther 1992; 52: 547-52.
120. Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999; 83: 389-400.
121. Sindrup SH, Andersen G, Madsen C, Smith T, Br0sen K, Jensen TS. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomised, double-blind, controlled trial. Pain 1999; 83: 85-90.
122. Sindrup SH, Jensen TS. Pharmacological treatment of pain in polyneuropathy. Neurology 2000; 55: 915-20.
123. Sindrup SH, Madsen C, Bach FW, Gram LF, Jensen TS. St. John's wort has no effect on pain in polyneuropathy. Pain 2000; 91: 361-5.
124. Sindrup SH, Bach FW, Madsen C, Gram LF, Jensen TS. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy. A randomized, controlled trial. Neurology 2003; 60: 1284-9.
125. Sindrup SH, Otto M, Finnerup NB, Jensen TS. Antidepressants in the treatment of neuropathic pain. Basic and Clinical Pharmacology &Toxicology. 2005; 96: 399-409.
126. Smith LA, Oldman AD, McQuay HJ, Moore RA. Teasing apart quality and validity in systematic reviews: an example from acupuncture trials in chronic neck and back pain. Pain 2000; 86: 119-32.
127. Stracke H, Meyer UE, Schumacher HE, Federlin K. Mexiletine in the treatment of diabetic neuropathy. Diabetes Care 1992; 15: 1550-5.
128. Svendsen KB, Jensen TS, Bach FW. Does the cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis? Randomised double blind placebo controlled crossover trial.. BMJ 2004; 329: 253-57.
129. Tandan R, Lewis GA, Krusinski PB, Badger GB, Fries TJ. Topical capsaicin in painful diabetic neuropathy. Controlled study with longterm follow-up. Diabetes Care 1992; 15:8-14.
130. Tasmuth T, Hartel B, Kalso E. Venlafaxine in neuropathic pain following treatment of breast cancer. Eur J Pain 2002; 6: 17-24.
131. Thienel U, Neto W, Schwabe SK, Vijapurkar U. The Topiramate Diabetic Neuropathic Pain Study Group. Topiramate in painful diabetic polyneuropathy: findings from three double-blind placebo-controlled trials. Acta Neurol Scand 2004; 110: 221-31.
132. Vestergaard K, Andersen G, Gottrup H, Kristensen BT, Jensen TS. Lamotrigine for central poststroke pain: A randomized controlled trial. Neurology 2001; 56: 184-90.
133. Vrethem M, Boivie J, Arnqvist H, Holmgren H, Lindstrom T, Thorell L-H. A comparison of amitriptyline and maprotiline in the treatment of painful polyneuropathy in diabetics and nondiabetics. Clin J Pain 1997; 13: 313-23.
134. Wallace MS, Magnuson S, Ridgeway B. Efficacy of oral mexiletine for neuropathic pain with allodynia: a double-blind, placebo-controlled, crossover study. Reg Anesth Pain Med 2000; 25: 459-67.
135. Wallace MS, Rowbotham M, Bennett GJ, Jensen TS, Pladna R, Quessy S. A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled crossover evaluation of a short course of 4030W92 in patients with chronic neuropathic pain. J Pain 2002; 3: 227-33.
136. Wallace MS, Rowbotham MC, Katz NP, Dworkin RH, Dotson RM, Galer BS, Rauck RL, Backonja MM, Quessy SN, Meisner PD. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of a glycine antagonist in neuropathic pain. Neurology 2002; 59: 1694-700.
137. Watson CP, Evans RJ, Reed K, Merskey H, Goldsmith L, Warsh J. Amitriptyline versus placebo in postherpetic neuralgia. Neurology 1982; 32: 671-3.
138. Watson CP, Evans RJ. The postmastectomy pain syndrome and topical capsaicin: a randomized trial. Pain 1992; 51: 375-9.
139. Watson CP, Tyler KL, Bickers DR, Millikan LE, Smith S, Coleman E. A randomized vehicle-controlled trial of topical capsaicin in the treatment of postherpetic neuralgia. Clin Ther 1993; 15: 510-26.
140. Watson CP, Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain. A randomized trial in postherpetic neuralgia. Neurology 1998; 50: 1837-41.
141. Watson CP, Moulin D, Watt-Watson J, Gordon A, Eisenhoffer J. Controlled-release oxycodone relieves neuropathic pain: a randomized controlled trial in painful diabetic neuropathy. Pain 2003; 105: 71-8.
142. Wilton TD. Tegretol in the treatment of diabetic neuropathy. S Afr Med J 1974; 48: 869-72.
143. Wright JM, Oki JC, Graves III L. Mexiletine in the symptomatic treatment of diabetic peripheral neuropathy. Ann Pharmacother 1997; 31: 29-34.
144. Woolf CJ. Dissecting out mechanisms responsible for peripheral neuropathic pain: implications for diagnosis and therapy. Life Sci 2004; 74: 2605-10.
145. Zakrzewska JM, Chaudhry Z, Nurmikko TJ, Patton DW, Mullens EL. Lamotrigine (lamictal) in refractory trigeminal neuralgia: results from a double-blind placebo controlled crossover trial. Pain 1997; 73: 223-30.