הורמון מעודד הזקיק - Follicle stimulating hormone

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
הורמון מעורר הזקיק
Follicle stimulating hormone
שמות אחרים	Follitropin או FSH
מעבדה	אנדוקרינולוגיה בדם
תחום	מבחן להערכת בעיות בתחום הפוריות, ובעיקר תפקוד השחלות והאשכים כגון חוסר ביוץ, אל-וסת וחסר בייצור תאי זרע
יחידות מדידה	יחידות לליטר, IU/L
טווח ערכים תקין	גברים: בגיל ההתבגרות 3-9 יחידות לליטר, מעל גיל 18 שנה פחות מ-22 יחידות לליטר, ובדרך כלל בתחום שבין 1.5-12.0 יחידות לליטר; נשים: בגיל ההתבגרות המינית-0.8-10, נשים בגיל הפוריות-בשלב הזקיק (follicular phase)-נמדדת רמה של 2-10 יחידות לליטר, בשעת הביוץ (ovulatory peak) הרמה היא 6-30 יחידות לליטר, ובשלב הגופיף הצהוב luteal phase)נמדדות 1-9 יחידות לליטר. בשעת הריון רמת FSH נמוכה ביותר, ובנשים בגיל המעבר רמת FSH בדרך כלל מעל 40 יחידות לליטר ויכולה אף להגיע לערכים של 160 יחידות לליטר. (יש להדגיש שתחומי ייחוס אלה שונים באופן משמעותי במעבדות שונות, וכל מעבדה צריכה להיצמד לערכיה לאחר קביעת תחומי נורמה שלהם בעקבות סריקה של מדגם גדול של תוצאות).
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

בדיקת FSH מתבצעת לעתים כחלק מבירור מקיף של אי-פוריות או הפרעות פוריות בנשים וגברים ביחד עם בדיקת הורמונים אחרים כ-LH, טסטוסטרון, אסטרדיול, ופרוגסטרון. בדיקת FSH נדרשת לבירור אי-סדירות במחזור החודשי או במקרי אל-וסת (amenorrhea), תת פעילות או התפתחות פגומה של השחלות או האשכים (היפוגונאדיזם), כמו גם בירור הסיבות לבשלות מינית מקדימה או מתאחרת. בנשים תתבקש הבדיקה בבירור סטאטוס רזרבת הביציות בשחלות, מחלת שחלות רב-ציסטיות, וכן מצבי ציסטות בשחלה. בגברים מתבצעת בדיקה זו בבירור ספירת זרע נמוכה. רמת FSH עשויה לסייע באבחון מחלות או מפגעים בבלוטת יותרת המוח כגון גידול. מדידה של FSH ו-LH עשויה להבדיל בין מפגעים שפירים חולפים לבין מחלה קבועה של ההיפותאלאמוס.

בסיס פיזיולוגי

הורמון מגרה הזקיק (FSH – Follicle Stimulating Hormone) הוא גונדוטרופין, הורמון המופרש בשני המינים על ידי תאים גונדוטרופיים בקדמת בלוטת יותרת המוח, שאיבר המטרה שלו הן הגונאדות (אשך או שחלה). הפרשתם של גונדוטרופינים, וביניהם FSH, מתחילה בעקבות הפרשתם של הורמון-משחרר-גונאדוטרופין (GnRH) מההיפותאלאמוס והשפעתו של GnRH על בלוטת יותרת המוח. הורמון זה מווסת את ההתפתחות והבשלות המינית, ואת תהליכי הפוריות והרבייה בגוף, והוא פועל באופן סינרגיסטי עם הורמון ההצהבה LH.

ההורמון GnRH המכונה גם LHRH, הוא פפטיד בן 10 חומצות אמיניות המופרש מהנוירונים בהיפותאלאמוס ונקשר לקולטנים על תאי ה-gonadotroph ביותרת המוח. GnRH מעודד הפרשת LH ו-FSH המשמעותית להפרשת סטרואידי-המין טסטוסטרון, אסטרוגן ופרוגסטרון מהשחלות והאשכים. במנגנון משוב קלאסי סטרואידי-מין אלה מעכבים הפרשה נוספת של GnRH, ויש להם אף השפעה מעכבת על תאים מפרישי גונאדוטרופינים. לולאת משוב זו, מביאה להפרשה הבזקית (pulsatile) של LH, ובמידה פחותה של FSH, מספר פעמים ביום או אף בשעה, כאשר בנשים הפרשות הגונאדוטרופינים מוכתבת על ידי השלב של המחזור החודשי. תדירות ה-pulse של הפרשת GnRH, יכולה להיות מושפעת מגורמים שונים כגון מצבי רוח, עקה נפשית ואף תזונה לקויה. הפרשת GnRH מווסתת באופן מורכב יותר בין השאר על ידי ההורמונים inhibin ו-activin, ואלה נוגעים ישירות להפרשת FSH מיותרת המוח.

FSH הוא גליקופרוטאין דימרי המורכב משתי שרשרות פוליפפטידיות, α ו-β, כאשר שרשרת α זהה לזו של LH, TSH ו-hCG ומכילה 92 חומצות אמיניות. שרשרת β היא בעלת 118 חומצות אמיניות והיא נבדלת בהרכבה מההורמונים האחרים, והיא האחראית על פעילותו הביולוגית של ההורמון ועל התקשרותו לקולטן שלו. השרשרת הסוכרית של FSH חיונית ליציבותו בדם, והיא שמכתיבה את תקופת מחצית החיים שלו שהיא 3-4 שעות. הגן המקודד לשרשרת α ממוקם על כרומוזום 6, והוא בא לביטוי בתאים שונים, ולעומתו הגן לשרשרת β ממוקם על כרומוזום 11, והוא מתבטא רק בתאים הגונדוטרופיים ביותרת המוח, והוא מצוי תחת הבקרה של GnRH, כאשר הוא מעוכב על ידי inhibin ומשופעל על ידי activin.

FSH מעודד בשני המינים את ההבשלה של תאי הנבט (germ cells), כאשר בגברים הוא מגרה יצירת תאי זרע וכן מאותת לתאי Sertoli להפריש inhibin. ההורמון FSH מעודד ייצור של androgen-binding protein על ידי תאי Sertoli באשך, על ידי ש-FSH נקשר לקולטניו על פני הממברנה של תאים אלה, וקישור זה קריטי להתחלת ייצור תאי זרע. FSH גורם להופעתם של סימני מין משניים בגבר, וכן הוא מעודד את התפתחותם של צינורירי הזרע באשכים. הפרשת ההורמון מעוכבת על ידי ספירת זרע גבוהה, הגורמת לתאי Sertoli להפריש inhibin.

בנשים, FSH חיוני להתחלת גדילת הזקיק, וכתוצאה מעליה ברמת inhibin B, חלה דעיכה ברמת FSH בסוף הפאזה הפוליקולארית. נתון זה נראה חיוני בתהליך הברירה של הזקיק המפותח ביותר שיגיע לשלב הביוץ ויצירת הגופיף הצהוב. בסוף השלב הלוטאלי חלה שוב עליה קלה ברמת FSH החיונית להתחלת מחזור הביוץ הבא. FSH מגרה את השחלות לגיוס ושגשוג של זקיקים חדשים, אם כי מדי חודש בדרך כלל רק זקיק אחד ממשיך לגדול בקצב של 1-2 מילימטר ליום עד הגיעו לגודל של 20-30 מילימטר בעת הביוץ. כאשר הרזרבה השחלתית נמוכה (מה שמבטא מיעוט ביציות), מתקשה השחלה להגיב לגירוי של FSH, והגוף ייצר הורמון זה בכמות הולכת וגדלה כתגובת-משוב, לפיכך, ערכים מוגברים של FSH בדם (בדרך כלל מעל 20 יחידות לליטר) מצביעים על סיכוי נמוך של התעברות.

בתחילת שלב יצירת הזקיק מביצית משמש FSH כגורם שגשוג חיוני המונע לדוגמה התרחשות אפופטוזיס בתאים סומאטיים בזקיקים המתהווים. בתחילת המחזור או שלב הזקיק, חלה עליה ברמת GnRH ובעקבותיה עליה ברמת LH ו-FSH, וכן עולה רמת ההורמון ממשפחת האסטרוגנים אסטרדיול (E2) המופרש מהזקיק המתפתח ומגיע לממדים של 8-10 מילימטר, והאסטרדיול מגיע לשיא ריכוזו במועד הביוץ, כאשר אחרי שלב זה חלה ירידה ברמת אסטרדיול בהשוואה לערכי הביוץ. העלייה החדה בייצור אסטרדיול על ידי הזקיק המוביל לקראת מועד הביוץ, משפיעה במשוב חיובי על ההיפותאלאמוס ועל בלוטת יותרת המוח, והפרשה מואצת של GnRH מביאה לעלייה ברמת LH, אך לירידה ברמת FSH. כאשר אישה מגיעה לשלב גיל המעבר, מספר הזקיקים הקטנים הניתנים ל"גיוס" בכל תחילת מחזור הולך וקטן, ובהתאם לא מיוצר על ידם די inhibin B שיוכל להשפיע להפחתת יצירת FSH, לכן רמת הורמון זה עולה באופן מובהק בנשים בתקופת חידלון הווסת.

הזקיקים מכילים ממברנה חיצונית של תאי theca וממברנה פנימית של תאי granulosa העוטפים את הביצית. תאי ה-theca מכילים את הקולטנים ל-LH, ותפקידם בייצור אנדרוגנים כגון טסטוסטרון ו-androstenedione בתגובה ל-LH, כאשר אנדרוגנים אלה חוצים את ממברנת הבסיס ומגיעים לתאי הגרנולוזה שם האנזים ארומטאזה מסב אותם לאסטרוגנים (estradiole ו-estrone). האנזים ארומטאזה תלוי ב-FSH, ואמנם הקולטנים של FSH ממוקמים על תאי גרנולוזה.

בסוף המחזור החודשי הקודם, הירידה ברמת פרוגסטרון ואסטרדיול בשל התנוונות הגופיף הצהוב, מביאה להפחתת המשוב השלילי על הפרשת FSH, ואכן רמת ההורמון זה בדם עולה לפני הופעת הווסת. ומגיעה לשיאה בעת הווסת. עליה זו ברמת FSH תפקידה בגיוס זקיקים הרגישים ל-FSH ומתחילים לצמוח. במהלך השבוע הראשון לאחר הווסת (במחזור של 28 יום), רמת FSH ממשיכה לעלות, וההורמון מגביר את התבטאות הקולטנים שלו על פני תאי גרנולוזה. בשלב מוקדם זה של המחזור החודשי הזקיקים המתפתחים מייצרים באופן יחסי כמויות קטנות של אסטרדיול, ורמת אסטרוגן זה בדם יחסית קבועה. במהלך שבוע השני של המחזור, הזקיקים ממשיכים לגדול, כיוון שהם מכילים כעת יותר קולטני-FSH על פני תאי הגרנולוזה, פעילות האנזים ארומטאזה מסבה יותר אנדרוגניים לאסטרוגנים , ורמת האסטרדיול שהם מייצרים גדלה. הנתון האחרון משרה משוב שלילי על ייצור FSH, שמתחיל לדעוך מעט בדם.

הזקיק בעל המספר הגדול ביותר של קולטנים ל-FSH, וכן בעל פעילות ארומטאזה המירבית, הוא גם הזקיק המייצר את ריכוז אסטרדיול הגבוה ביותר, והוא ייחשב לזקיק השולט וישמש לביוץ, כאשר הזקיקים האחרים מתנוונים בהדרגה בתהליך של אטרזיה. רמת האסטרדיול ממשיכה לעלות בקצב ניכר, בעיקר כתוצאה מפעילות הזקיק הדומיננטי, ומגיעה לשיאה כ-72 שעות לפני מועד הביוץ. כאשר רמת LH מגיעה לשיאה. בשלב זה של הביוץ ושחרור הביצית מהזקיק לחצוצרה, נחשפים קולטנים נוספים ל-LH על פני תאי גרנולוזה (זאת בהשפעת FSH) שמגיבים ל-LH. ההורמון האחרון משרה הפרשת אנזימים המעכלים את דופן הזקיק. בנוסף, העליה ברמת LH לקראת הביוץ, מאפשרת לתאי גרנולוזה להפריש כמויות גדולות של פרוגסטרון החיוני התפתחות ועיבוי רירית הרחם, ובמקביל מתחילה דעיכה ברמת אסטרדיול.

פענוח תוצאות הבדיקה

בנשים, רמות FSH ו-LH יכולים לסייע באבחנה בין כשל שחלתי ראשוני לבין כשל משני הנובע מאי תפקוד השחלות הנובע ממפגעים בלוטות יותרת המוח או ההיפותאלאמוס הגורמים לירידה ברמת FSH. עליה ברמת FSH ו-LH בדרך כלל משקפת כשל שחלתי ראשוני (primary gonadal failure), כגון אי-ייצור שחלות (ovarian agenesis) או כריתתן, אי סדירות כרומוזומאלית (כמו בתסמונת Turner עם חסר מלא או חלקי של אחד משני כרומוזומי X, וכשל בייצור זקיקים על ידי השחלות), נזק קרינתי או כימותרפי לשחלות.

רמות גבוהות של FSH בנשים: הסיבה השכיחה ביותר לרמה מוגברת של FSH בנסיוב, היא בעצם ההגעה לגיל המעבר. במצב זה יותרת המוח מייצרת כמויות לא מוגבלות של FSH כיוון שנפסק המשוב השלילי המגביל ייצור זה שהגיע בגיל הפוריות מהשחלות. כאשר רמות גבוהות של FSH מתקבלות בשנות הפוריות, ממצא לא סדיר זה יכול לשקף תסריטים אחדים: כשל כלייתי טרם-עת (premature menopause), אי-ייצור שחלות (ovarian agenesis), עיקור, צורות מסוימות של CAH (שגשוג יתר מולד של יותרת הכליה עם הפרעה בייצור סטרואידים על ידי יותרת הכליה כמו בחסר האנזימים 17-α-hydroxylase או 21-α-hydroxylase). סיבה נוספת לעליה ברמת FSH בנשים היא מה שמוגדר כ-poor ovarian reserve או כאשר יש מיעוט ביציות בשחלות, המשוב השלילי שלהן ירוד, כך גדל ייצור FSH ביותרת המוח. רמה מוגברת של FSH יכולה להיווצר בעקבות שאתות מפרישות גונאדוטרופינים ביותרת המוח.

רמה נמוכה של FSH בנשים יכולה להיגרם מהסיבות הבאות: נשים שאינן מבייצות, בתפקוד לקוי או דיכוי של ההיפותאלאמוס או של יותרת המוח וממילא בחסר של גונאדוטרופין, התבגרות מינית מוקדמת, גידול בשחלות או בבלוטת יותרת הכליה, המוכרומאטוזיס, אנמיה חרמשית, גידול מוחי המונע יצירת FSH, מצבי עקה נפשית מתמשכת. רמה מאוד נמוכה של FSH בנשים עם תסמונת השחלה הפוליציסטית, או עם היפר-פרולקטינמיה, או בתסמונת Kallmann שמקורה כרומוזומי, ומאופיינת בהיעדר התבגרות מינית כתוצאה מחסר מולד של GnRH מההיפותלמוס.

רמה מוגברת של FSH בגברים תבוא לביטוי במצבים כשל אשכים ראשוני, שיכול להיגרם כתוצאה מפגם מולד של ייצור אשכים (anorchia) או כתוצאה מפגיעה משנית הגורמת לנזק באשכים כגון סירוס. נזק התפתחותי לאשכים עלול להיגרם מאי-סדירות כרומוזומאלית כמו בתסמונת קליינפלטר (עם הפרעת XXY וייצור זעום אם בכלל של זרע), או סיבות מולדות אחרות לניוון אשכים. נזק נרכש לאשכים כגון זה הנגרם על ידי נגיף חזרת, חבלה טראומטית, נזקי קרינה, אלכוהוליזם, orchitis, תסמונת Reifenstein (מום מולד הכרוך באי-ייצור זרע), כימותרפיה, מחלה אוטואימונית, שאת מסוג seminoma, ענקוּת (acromegaly).

תרופות שיכולות להעלות רמת FSH הן cimetidine , clomiphen, digitalis ו-levodopa, אסטרוגנים (במינון נמוך) ולעומתן קורטיקוסטרואידים אסטרוגנים (במינון גבוה) גלולות למניעת הריון, megestrol, stanozolol ו-phenothiazine מפחיתים רמת FSH. עישון סיגריות כרוך בהגברת רמת ההורמון.

הוראות לביצוע הבדיקה

FSH נמדד באופן טיפוסי בשלב מוקדם של הפאזה הפוליקולארית של המחזור החודשי, בדרך כלל בימים 3-5, הנמנים מגמר הווסת. במועד זה הרמה של אסטרדיול (E2) ושל פרוגסטרון היא הנמוכה ביותר, ורמת FSH במועד זה נחשבת כרמה הבסיסית של ההורמון בדם. אין צורך בצום, והדם נלקח במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב). בנשים חיוני מועד נטילת הדם במהלך המחזור, ולעתים נדרשות מספר בדיקות בימים עוקבים. במקרים של טיפולים רדיואקטיביים בסמוך לתאריך הבדיקה, או במקרים של בדיקת הדמיה עם חומר ניגוד רדיואקטיבי במועד סמוך, יש ליידע את הרופא, ויש שבדיקת FSH נדחית מסיבה זו. לעתים יש להימנע מצריכת גלולות למניעת הריון, או תרופות כמו cimetidine, clomiphene, דיגיטאליס, levodopa או טסטוסטרון, שעלולות להשפיע על תוצאת הבדיקה. יש להימנע מדם המוליטי בביצוע הבדיקה. הדגימה יציבה לצורך בדיקה זו משך 14 יום בקירור, ולתקופה של חודשים אחדים בהקפאה.

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע