האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6836 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6836 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

בירור גנטי באוטיזם - Genetic testing for autism

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



בירור גנטי באוטיזם
Genetic testing for autism
יוצר הערך ד"ר דורית לב
TopLogoR.jpg
 


אוטיזם היא הפרעה נוירו-התפתחותית שכיחה והטרוגנית עם מרכיב גנטי חשוב. מדובר בתסמונת קלינית המתאפיינת בהפרעה בתחום החברתי, השפתי והתקשורתי, בהתנהגות סטראוטיפית ורפטיטיבית ובהפרעה בכישורים החברתיים המאובחנת לפני גיל 3 שנים. מדובר בשכיחות של 1 ל-150 לידות. הסיבות לאוטיזם אינן ברורות, ויש מחקרים רבים מאוד המנסים למצוא את הגורמים האטיולוגיים. הפרעות תקשורת בספקטרום האוטיסטי מורכבות, ועד כה לא זוהה גן ספציפי האחראי לאוטיזם. יש מספר פקטורים, הן גנטיים והן סביבתיים.

המחקר הגנטי בשנתיים האחרונות מדגיש את ההטרוגניות הגנטית הרבה וכן את העובדה שמדובר במספר רב של שינויים גנטיים שכל אחד אחראי רק על אחוז קטן מהמקרים. כמו כן, בעבודות רבות נמצאו שינויים ברמת הגנום בילדים עם אוטיזם CNVs.

בסקירה נתרכז בחידושים בתחום זה ובהמלצות לבירור הגנטי באוטיזם.

קבוצת הפרעות הספקטרום האוטיסטי ASDs (‏Autism Spectrum Disorders) היא קבוצה שכיחה והטרוגנית של הפרעות נוירו-התפתחותיות. מדובר בתסמונת קלינית המתאפיינת בהפרעה בתחום החברתי, השפתי והתקשורתי, בהתנהגות סטראוטיפית ורפטיטיבית ובהפרעה בכישורים החברתיים המאובחנת לפני גיל 3 שנים. הספקטרום כולל:

  1. אוטיזם קלאסי.
  2. תסמונת אספרגר המוגדרת כהפרעה אוטיסטית פחות חמורה שבה השפה פחות פגועה ואין חסר קוגניטיבי משמעותי.
  3. PDD NOS‏ (Pervasive Developmental Disorder Not Otherwise specified). אבחנה הניתנת לחולים עם הפרעה בתפקוד החברתי שאינם עונים על כל הקריטריונים לאוטיזם בגלל גיל התחלה או סימפטומים לא אופייניים.
  4. אוטיזם עם תפקוד גבוה [1] [2].

תסמונת האוטיזם הקלאסי תוארה לראשונה ע"י ד"ר ליאו קנר לפני 60 שנה. אז דובר על שכיחות נמוכה יחסית של אוטיזם [3]. לאחרונה, יש עלייה מתמדת בשכיחות, וכיום מדובר בשכיחות של 1 ל-150 לידות. נשאלת השאלה אם מדובר בעלייה אמיתית או שמא האבחון השתפר ומאבחנים כיום יותר מקרים בספקטרום האוטיסטי גם בקרב ילדים שבעבר אובחנו כלוקים בפיגור שכלי. חלק מהחוקרים מאמינים שלפחות חלק מהעלייה בשכיחות היא אמיתית. יש לציין שבכ-50% מהחולים ה-IQ הוא גבוה מ-70 [1].

היחס בין בנים לבנות הוא 4:1 והיחס עולה כאשר מדובר במקרים של אוטיזם עם תפקוד גבוה ואפילו מגיע ל-7:1 ו-23:1 במקרים של אוטיזם ללא סימנים דיסמורפיים וללא ממצאים ב-MRI. בתסמונת אספרגר היחס הוא 1:10. יש לזכור שבמקרים של פיגור שכלי היחס הוא 2:1 [4].

הסיבות להפרעות תקשורת בספקטרום האוטיסטי מורכבות, ועד כה לא זוהה גן ספציפי האחראי לאוטיזם למרות מחקר רב בתחום. מדובר במספר גורמים אטיולוגיים: גורמים גנטיים, גורמים ויראליים, קשר לחיסון חצבת, גורמים אוטואימוניים, סיבוכים מיילדותיים.

אין ספק, שהגורמים הגנטיים הם מרכיב בעל משקל רב, אולם כיום לא ניתן לקבוע מה מהחלקים הגנטיים מורש, ואיך נקבע הפנוטיפ. קרוב לוודאי מדובר באטיולוגיה מולטיפקטוריאלית עם פקטורים גנטיים, אפיגנטיים וסביבתיים (תמונה 1).


Autismkid13.JPG


סיכון החזרה במשפחה שבה ילד אחד עם אוטיזם הוא כ-5% בכל היריון. כאשר יש שני ילדים, הסיכון עולה ל-35%-25%. כלומר, יש מרכיב תורשתי ברור. עובדה נוספת המדגימה שלמרכיב התורשתי תפקיד חשוב היא ש-80% -90% מתאומים זהים, כאשר לתאום אחד יש אוטיזם, גם אצל התאום השני מאובחן אוטיזם [2] [4] [5]. עובדה נוספת המעידה על חשיבות המרכיב הגנטי היא שבמשפחות שבהן יש מקרה של אוטיזם, ניתן למצוא קווים אוטיסטיים קלים או הפרעות נפשיות בשכיחות מוגברת אצל קרובי המשפחה [6]. לאחרונה, יש דיווחים על עלייה בשכיחות האוטיזם כאשר גיל האב גבוה [1]. עם זאת, העובדה שאין 100% אוטיזם בתאומים זהים, מדגישה שלגורמים סביבתיים ואפיגנטיים תפקיד חשוב בביטוי האוטיזם. אפיגנטיקה (Epigenetics) היא בשינויים ב-DNA שנוצרים לא בעקבות מוטציה ב-DNA אלא דרך השפעה על תפקוד ושינוי פעילות החלבון. בהבט הנוירופתולוגי אין פנוטיפ דימותי אופייני, אבל יש מספר מאפיינים הראויים לציון, כמו גדילה מואצת של המוח בתחילת החיים וכן שינויים עדינים במבנה האונות הפרונטליות והטמפורליות והאמיגדלה בחלק גדול מהמקרים [1].

מחקרים רבים העוסקים ב-Genome Association וב-Genome Rearrangements מתבצעים במקומות שונים בעולם כדי לזהות גנים/פולימורפיזמים המעלים את הסיכון לפתח אוטיזם [6] [7] [8] [9].

בספרות יש מאמרים ודיונים רבים של נוירולוגים, רופאים התפתחותיים, פסיכיאטרים וגנטיקאים לגבי הבירור הגנטי באוטיזם, במיוחד בשנים האחרונות עם הופעת הטכנולוגיות המולקןלריות החדשות ובעקבותיהן הממצאים הגנטיים החדשים באוטיזם.

בסקירה זו נתרכז במחקרים האחרונים בתחום זה, ונסביר מה הגישה המומלצת לבירור.

תסמונות גנטיות שבהן ניתן לראות סממנים אוטיסטיים Syndromic Autism))

בכ-10% מהמקרים של אוטיזם ניתן למצוא את האטיולוגיה, והיא קשורה בדרך כלל לתסמונת או למום מולד. יש תסמונות רבות שבהן דווח על תסמינים אוטיסטיים (טבלה 1).

הבולטות מביניהן הן תסמונת ה-X השביר, תסמונת RETT ו-Touberous Sclerosis. בתסמונת ה-X השביר בכ-30% מהמקרים ניתן למצוא קווים אוטיסטיים, אולם רק אצל 3%-2% מהילדים עם אוטיזם הסיבה היא מוטציה בגן FMR1 האחראי לתסמונת ה-X השביר. אנו ממליצים על בדיקת הגן בכל מקרה עם אוטיזם. בתסמונת RETT השכיחה יותר בבנות, דווח על אוטיזם באחוז גבוה, לכן מומלץ לבדוק את הגן MECP2 אצל בנות עם אוטיזם, במיוחד כאשר יש ממצאים נוספים, כמו עצירה בגדילת הראש.

אולם, אצל מרבית הילדים עם אוטיזם לא מוצאים קווים דיסמורפיים, ואין ממצאים בעור או במערכות אחרות, ומדובר בהפרעה מבודדת. במקרים אלה הסיכוי למצוא את האטיולוגיה הוא נמוך.

Autismkid14.jpg


לאחרונה דווח על ילדים עם אוטיזם והקף ראש גדול על רקע מוטציה בגן PTEN. גן זה אחראי על מספר תסמונות: Cowden, Bannayan-Riley-Ruvalcaba Syndrome ‏[10].

שינויים כרומוזומליים באוטיזם (CNVs)

מחקרים רבים בשנתיים האחרונות שנעשו על DNA שנלקח מחולים רבים עם אוטיזם בשיטות של Whole Genome DNA Microarray הראו ממצאים משמעותיים הקשורים בשינויים כרומוזומליים בחלק מהחולים. במחקרם של Sebat וחב' נמצאו שינויים כאלה CNV ‏(Copy Number Variation) ב-10% ממקרים ספורדים של אוטיזם, ורק ב-2% ממקרים משפחתיים [7]. Jacquemont וחב' מצאו שינויים כאלה בכ-20% מחולים עם אוטיזם שהיו גם דיסמורפיים והיה להם פיגור [8]. כלומר, נמצאו שינויים כאלה במקרים של אוטיזם עם פיגור וגם ללא פיגור וללא סימנים דיסמורפיים.

יש מספר אזורים כרומוזומליים ששינויים בהם נמצאים בשכיחות רבה יותר בחולים עם אוטיזם - 1.0%-0.5% מהמקרים בכל אחד מהאזורים הבאים: חסרים והכפלות באזור 15q11-13, חסרים בכרומוזום 22q11-13 וחסרים בכרומוזום 16p11 (1). אולם, עדיין במרבית המקרים מדובר בשינויים רבים הייחודיים לכל חולה. נוסף על כך, לא ברור אם שינויים אלה הם הגורמים היחידים לאוטיזם, כי מדובר בשינויים שכיחים יחסית הקיימים אצל שני המינים, עובדה שלא יכולה להסביר את היחס המוטה של זכרים לנקבות.

יכול להיות ששינויים אלה הם Predisposition Factors כגורמי סיכון, ונחוצים גורמים נוספים, סביבתיים ואפיגנטיים שמשפיעים על הופעת האוטיזם.

לאחרונה פורסם בכתב העת Nature מחקר על כ-100 ילדים עם אוטיזם בהשוואה ל-1,200 ילדים בריאים תואמי גיל שבדק CNVs נדירים <1%, בשתי הקבוצות בשיטות מולקולריות חדשות - Dense Genotyping Arrays. אצל החולים נמצא אחוז גבוה יותר של CNVs, במיוחד באתרים שכבר דווחו קודם במקרים של אוטיזם ו/או של פיגור שכלי. חלקם de novo וחלקם משפחתיים. חלקם כללו גנים ספציפיים הקשורים לאוטיזם וכן CNVs שגרמו להפרעה בתפקוד של גנים המעורבים בפרוליפרציה, פרויקציה ותנועתיות וכן של גנים במסלול של GTPase/Ras‏[11].

בניגוד למחקרים העוסקים בשינויים כרומוזומליים מבניים, מחקרי התאחיזה והאסוציאציה לא הוכיחו פריצת דרך בנושא. יכול להיות שהסיבה היא ההטרוגניות הרבה של האוטיזם מבחינה פנוטיפית וגנטית וכן גודל המדגמים. ניתן להשוות זאת למחקרים הגנטיים בסוכרת Type II.

סיבות מונוגנטיות לאוטיזם

יש דיווחים על מספר גנים שמוטציות בהם נמצאו בחולים עם אוטיזם. יש קבוצה של גנים שמתפקדים בסינפסה (תמונה 2) ביניהם: הנוירוליגינים הם מולקולות מסוג Cell Adhesions, הנמצאות באזורים הפוסטסינפטיים הקשורים גם לגלוטמט וגם לרצפטורים של Gama Amino Butiric Acid. הם מעורבים ביצירת מבנים פוסטסינפטיים באקסונים. ידועים חמישה גנים המעורבים ביצירת חלבונים אלה: NLGN1 ,NLGN3 ,NLGN4 ,NLGN4Y הקשורים לרצפטורים של גלוטמט ו-NLGN2 הקשור לגמא בוטיריק אסיד. הגנים נוירוליגין 3 ו-4 נמצאים על כרומוזום X. יש לציין שמוטציות בגנים אלה נמצאו באחוז קטן מאוד של אוטיסטים וגם בחולים עם פיגור ללא אוטיזם, בחולים עם תסמונת אספרגר וכן ב-PDD-NOS. בכולם לא היו סימנים דיסמורפיים. לנוכח השכיחות הנמוכה מאוד של המוטציות והיעדר ממצאים המחשידים למעורבות של גנים אלה, אין המלצה לבדוק גנים אלה בחולים עם אוטיזם לא תסמונתי [2]. גן נוסף שנמצאו בו מוטציות בחולים עם אוטיזם הוא SHANK3. במקרה זה הפנוטיפ התאפיין בהפרעות קשות בדיבור ובעיה סוציאלית [2].

Autismkid15.jpg


הנוירואקסינים הם גנים המתפקדים גם הם בסינפסה באינטראקציה עם הנוירוליגינים, בגן Neuroexin 1 נמצאו מוטציות באוטיסטים עם בעיית שפה וללא בעיית שפה.

גנים ידועים נוספים הם

HOXA1 אשר נמצאו בו מוטציות רצסיביות, ולכן ניתן לחשוב עליו כאשר ההורים קרובי משפחה. MECP2 שתוארו בו מוטציות רבות בחולות RETT וגם במקרים של אוטיזם ובמקרים של X linked MR.‏ PTEN שתואר במקרים של אוטיזם ומקרוצפליה [10].

יש לציין שכל מוטציה ספציפית בגן ספציפי שתוארה עד היום נמצאה בפחות מאחוז אחד מהמקרים. ממצא המעיד שמדובר בהטרוגניות רבה ביותר. ממצאים אלה תומכים במנגנון המדבר על מוטציות נדירות בעשרות גנים שגורמים להופעת האוטיזם. כלומר, אצל כל ילד אוטיסט יש שינוי נדיר אחר, שגרם אצלו לתופעה.

לאחרונה, מדובר גם על התפקיד של מוטציות DNMs ‏(de novo Mutations) באוטיזם ובסכיזופרניה, ובעבודות האחרונות המנצלות את ההתקדמות הטכנולוגית הרבה בתחום הריצוף (Deep Sequencing), בודקים את השכיחות והקצב של הופעת המוטציות האלה לעומת אוכלוסייה בריאה [12].

הבנות חדשות בתפיסת האוטיזם

במשך השנים חלו שינויים בהבנת הספקטרום האוטיסטי. במאמרים האחרונים מדובר בשינוי בתפיסה שמשפיע גם על ייעול המשך המחקרים. בשנתיים האחרונות חלו שינויים משמעותיים במודל הגנטי המקובל עבור אוטיזם בקהילה המדעית. לאחרונה, נשאלת השאלה אם ה-ASD הוא אולי ה"קצה" של תחום הנורמה, ומדובר בעצם באיזה שהוא וריאנט התנהגותי קוגניטיבי, או שמא מדובר בהפרעה נוירוביולוגית מוגדרת. תמיכה בכך שמדובר בהפרעה מוגדרת אפשר לקבל מהמחקרים על מוטציות בגנים בודדים שגורמות לאוטיזם. עם זאת, כל הגנים האלה גורמים גם בדרך כלל לדרגות שונות של פגיעה אינטלקטואלית, ממצא שמעלה את השאלה אם ניתן בכלל להפריד את שני תחומים אלה [1]. מחקרים במשפחות של ASD תומכים בגישה שההפרעה האוטיסטית מורכבת ממספר מרכיבים נפרדים הקיימים בדרגות שונות בבני המשפחה הבריאים של החולים האוטיסטים. הפרעות קלות בתכונות אלה שהן המרכיבים של ההפרעה האוטיסטית, כמו: שפה, תפקוד חברתי והתנהגות, קיימות בשכיחות גדולה יותר אצל הורים ואחאים של אוטיסטים מאשר באוכלוסייה הכללית [13]. הדבר נכון גם לגבי אבחנות פסיכיאטריות, ביניהן ADHD, הנמצאות בשכיחות גבוהה יותר בחולים עם אוטיזם כ-Co-Morbidity. מכאן עולה ההנחה שחלק משמעותי מהנטייה הגנטית לפתח ASD קשור לאותם גורמים המווסתים את התפקוד הקוגניטיבי וההתנהגותי באוכלוסייה הכללית. לכן, ניתן לומר שקומבינציה של פקטורים גנטיים המעורבים בשפה, בכישורים חברתיים והתנהגותיים מהווה נטיית יתר להתפתחות אוטיזם, כמו שמודגם בתמונה 3. מודל זה נתמך ע"י התצפית שמרכיבי הליבה של אוטיזם, דהיינו: הפרעות השפה, כישורים חברתיים וההתנהגות החזרתית, גם הם עוברים בתורשה באוכלוסייה הכללית[1] [14]. במספר מקרים המודל הזה המבוסס על תפיסה פנוטיפית כמותית, הוביל לזיהוי גנים ספציפיים, כמו CNTNAP2, המעורב גם באוטיזם עם פנוטיפ אופייני של פגיעה שפתית ספציפית, ואותו אזור בגנום המכיל גן זה נמצא קשור לאותה הפרעת שפה ללא קווים אוטיסטיים [13]. החוקרים ממליצים לשים את הדגש על הפנוטיפים השונים הן מבחינה קלינית, הן מבחינה אלקטרו-פיזיולוגית והן מבחינה דימותית, ולחקור את הקשר שלהם לביטוי הגנים השונים. באמצעות מחקר כזה נוכל להבין את הבסיס הגנטי לאוטיזם, ולהבין את הפתופיזיולוגיה בהקשר להפרעות אחרות של מערכת העצבים המרכזית.

Autismkid16.jpg

סיכום

  1. אוטיזם הוא תסמונת ולא הפרעה אחת מוגדרת. מכאן המונח ASD ‏ (Autism Spectrum Disorder) הכולל צורות קשות וקלות עם שונות קלינית רבה.
  2. לפחות ל-50% מהילדים האוטיסטים IQ> 70.
  3. כיום, ניתן למצוא שינויים גנטיים בכ-20%-10%. במרבית המקרים מדובר ב-(CNVs Copy Number Variants).
  4. בדרך כלל כל מוטציה ספציפית בגן שתוארה עד היום, נמצאה בפחות מאחוז אחד מהמקרים.
  5. לא נמצאה פתולוגיה מוחית אחידה בחולים, אבל מדובר בשינויים במסלולי המוח ומעורבות של האונות הפרונטלית והטמפורלית.
  6. בעתיד יש צורך באפיון טוב יותר של תת-הקבוצות מבחינה קלינית וביולוגית, כדי ליעל את המחקרים הגנטיים ולהשוות את הממצאים הגנטיים לקבוצות ביקורת, במיוחד לגבי ממצאים של שינויים בגנום CNVs.
  7. כיום עובדים על סמנים ביולוגיים שיאפשרו גילוי מוקדם של ילדים בסיכון לפתח אוטיזם כדי להתחיל לטפל בהם מוקדם. טיפול הוכח כיעיל ככל שמתחילים בו מוקדם יותר.
המלצות לבירור בילדים עם אוטיזם לאחר לקיחת אנמנזה מפורטת
  • בדיקה פיזיקלית ונוירולוגית טובה, כולל בדיקת העור במנורת Woods בשאלה של Tuberous Sclerosis ומדידת היקף הראש.
  • בדיקת X שביר.
  • בדיקת קריוטיפ ובהמשך בדיקת CGH-Microarray (כיום בדיקה זו אינה בסל והיא מתבצעת במספר מקומות בארץ בעלות של כ-3,000 שקלים).
  • בדיקת הגן MECP2 בבנות עם אוטיזם ופיגור.
  • בדיקת הגן PTEN בילדים עם אוטיזם והיקף ראש >3SD.
  • בדיקת הגן HOXA1 במקרים של Consanguinity.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 Geschwind DH. Advances in autism. Annu Rev Med 2009;60:367-380
  2. ↑ 2.0 2.1 2.2 2.3 Muhle R, Trentacoste SV, Rapin I. The genetics of autism. Pediatrics 2004;113(5):472-486
  3. ↑ Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. Nerv Child 1943;2:217–250
  4. ↑ 4.0 4.1 Folstein SE, Rosen-Sheidley B. Genetics of autism: complex aetiology for a heterogeneous disorder. Nat Rev Genet 2001;2(12):943-955
  5. ↑ Lintas C, Persico AM. Autistic phenotypes and genetic testing: state-of-the-art for the clinical geneticist. J Med Genet 2009;46(1):1-8
  6. ↑ 6.0 6.1 Abrahams BS, Geschwind DH. Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology. Nat Rev Genet 2008;9:341–355
  7. ↑ 7.0 7.1 Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D, et al. Strong association of de novo copy number mutations with autism. Science 2007;316:445–449
  8. ↑ 8.0 8.1 Jacquemont ML, Sanlaville D, Redon R, et al. Array-based comparative genomic hybridisation identifies high frequency of cryptic chromosomal rearrangements in patients with syndromic autism spectrum disorders. J Med Genet 2006;43:843–849
  9. ↑ Szatmari P, Paterson AD, Zwaigenbaum L, et al. Autism Genome Project Consortium. Mapping autism risk loci using genetic linkage and chromosomal rearrangements. Nat Genet 2007;39:319–328
  10. ↑ 10.0 10.1 Herman GE, Henninger N, Ratliff-Schaub K, et al. Genetic testing in autism: how much is enough? Genet Med 2007;9(5):268-274
  11. ↑ Pinto D, Pagnamenta AT, Klei L, et al. Functional impact of global rare copy number variation in autism spectrum disorders. Nature 2010;466(7304):368-372
  12. ↑ Awadalla P, Gauthier J, Myers RA, et al. Direct measure of the de novo mutation rate in autism and schizophrenia cohorts. Am J Hum Genet 2010;87(3):316-324
  13. ↑ 13.0 13.1 Constantino JN, Lajonchere C, Lutz M, et al. Autistic social impairment in the siblings of children with pervasive developmental disorders. Am J Psychiatry 2006;163:294–296
  14. ↑ Geschwind DH. Autism: many genes, common pathways? Cell 2008;135(3):391-395

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר דורית לב המכון הגנטי, המרכז הרפואי ע"ש אדית וולפסון, חולון


פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, דצמבר 2010, גיליון מס' 74, מדיקל מדיה