פעילות יתר של בלוטת יותרת התריס - Hyperparathyroidism

הדפס

יתר פעילות יותרת בלוטת התריס ויתר סידן בדם
Hyperparathyroidism and Hypercalcemia
קלציום
שמות נוספים	היפרפאראתירואידיזם, יתר סידן בדם, היפרקלצמיה
ICD-10	Chapter E 21.0 Chapter E 83.5
ICD-9	252.01 275.42
MeSH	D049950 D006934
יוצר הערך

ארבע בלוטות יותרת בלוטת התריס (Parathyroid glands) מפרישות הורמון בשם PTH‏ (Parathyroid hormone) אשר גורם לעלייה ברמת הסידן. בכ-0.1%-0.3% מכלל האוכלוסייה מופיע יתר פעילות ראשוני של יותרת בלוטת התריס Primary hyperparathyroidism, כאשר מצב זה שכיח יותר בנשים, בעיקר בגילאי 30-50. במצב זה יכולה להופיע קליניקה האופיינית למצב של יתר סידן בדם, וכוללת תסמינים כלייתיים, של מערכת העיכול, לבביים, נוירומוסקולרים, של מערכת השלד ועוד. עם זאת חלק גדול מן החולים הינם ללא תסמינים ולכן האבחנה היא במקרים רבים ע"י בדיקות סקר. הטיפול במרבית המקרים הינו טיפול ניתוחי של כריתת בלוטת יותרת התריס (Parathyroidectomy).

יותרת בלוטת התריס

בלוטת התריס ויותרת בלוטת התריס

בגוף האדם קיימות 4 בלוטות יותרת בלוטת התריס. המשקל הנורמאלי של כל הבלוטות הוא 90-200 מ"ג.

הבלוטות הינן ממקור אמבריונלי של הכיסים הפארינגיאלים ה-III וה– IV.

שתי הבלוטות העליונות מוצאן מהכיס הרביעי, והן נמצאות באונות הלטרליות בחלקה העליון של בלוטת התריס, ליד ההצטלבות של ה-Inferior thyroidal artery עם ה-Recurrent laryngeal. הבלוטות העליונות מצויות אחורית ל-Recurrent laryngeal nerve.

שתי הבלוטות התחתונות מוצאן מהכיס השלישי, והן יכולות להימצא במדיאסטינום הקדמי - תימוס. הבלוטות התחתונות מצויות קדמית ל-Recurrent laryngeal nerve.

יש לציין כי ישנם וריאנטים רבים וב–15% מהאוכלוסייה ישנן יותר מ–4 בלוטות. הבלוטות הנוספות יכולות להמצא במדיאסטינום (קדמי – תימוס, אחורי – פאראאזופגיאלי), ובמעטפת עוקר התרדמה (Carotid sheath).

אספקת הדם ליותרת בלוטת התריס הינה בעיקר על ידי ה–Inferior thyroidal artery.

יותרת בלוטת התריס מפרישה הורמון הנקרא PTH. PTH גורם לעלייה ברמת הסידן ע"י הגברה של פירוק עצם ועלייה בספיגה החוזרת של סידן בכליה. ההפרשה של ההורמון הינה מתאי Chief. הרמה הנורמאלית של סידן בדם: 8.5-10.5 mg/dL. מחצית מהסידן בדם מיונן ומחציתו קשור לחלבון. 6% מהסידן קשורים לאניונים שונים (ואז הוא לא מיונן ולא קשור לחלבון).

אפידמיולוגיה

השכיחות של יתר פעילות ראשוני של יותרת בלוטת התריס Primary hyperparathyroidism היא 0.1%-0.3% בכלל האוכלוסייה.

מצב זה שכיח יותר בנשים, כאשר השיא הינו בגילאי 30-50.

אטיולוגיה

אבחנה מבדלת ליתר סידן בדם

• בעיות הקשורות ליותרת בלוטת התריס (40%):
  • יתר פעילות ראשוני של יותרת בלוטת התריס (Primary hyperparathyroidism) - סיבה מס'-1 ליתר סידן בדם בחולים אסימפטומטיים.
  • יתר פעילות שניוני של יותרת בלוטת התריס (Secondary hyperparathyroidism) – על רקע אי ספיקה כלייתית, חוסר תזונתי של סידן. בנוסף יכול להיגרם גם על רקע מחלות אנדוקריניות נוספות כגון יתר פעילות בלוטת התריס, מחלת אדיסון, פיאוכרומוציטומה, VIPoma וכן על רקע מחלת פאג'ט של העצם ורבדומיוליזיס. לא בהכרח מופיע עם יתר סידן בדם.
  • יתר פעילות שלישוני של יותרת בלוטת התריס (Tertiary hyperparathyroidism) – רקמת יותרת בלוטת התריס אוטונומית שאינה רגישה לסידן בעקבות גירוי שניוני קבוע.
  • תסמונת משפחתית של יתר סידן בדם המלווה ברמות סידן נמוכות בשתן [Familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH)] – הקולטן לסידן ביותרת בלוטת התריס ובכלייה אינו רגיש מספיק לסידן ומתנהג כאילו הוא מצוי בסביבה דלת סידן.
• בעיות הקשורות בגידולים (45%) - אלו האטיולוגיות העיקריות בחולי יתר סידן בדם הנמצאים באישפוז:
  • גרורות הורסות עצם (אוסטאוליטיות) בעצמות – מגידולי שד, גידולי ריאות, גידולי ערמונית.
  • גידולים פאראנאופלסטיים המפרישים PTHrP – קרצינומה קשקשית שלSquamous) cell carcinoma) של הריאה, קרצינומה של תאי הכליה (Renal cell carcinoma), קרצינומה של שלפוחית השתן, קרצינומה הפטוצלולארית (Hepatocellular carcinoma), גידולי שחלה, גידולי לבלב, גידולים בבלוטת הפרוטיד.
  • גידולים המטולוגיים - לויקמיה, לימפומה - על רקע ייצור ויטמין D פעיל.
  • מיילומה נפוצה (Multiple myeloma) – על רקע הפרשת פקטורים הורסי עצם (אוסטאוליטיים).
• הרעלת ויטמין D
• מחלה גרנולומטוטית (סרקואידוזיס, שחפת) – המקרופגים מייצרים ויטמין D פעיל בצורה לא מבוקרת.
• יתר פעילות בלוטת התריס (Hyperthyroidism) - בשל מטבוליזם עצם מוגבר עם נטייה למאזן בנייה שלילי.
• חוסר תנועה (אימוביליזציה)
• Milk-alkali Syndrome – מצב נדיר כיום. נגרם בשל ספיגה מוגברת של סידן במעי בנוכחות סביבה בסיסית המעודדת ספיגת סידן. נגרם בעבר בעקבות טיפול בכיב פפטי עם כמויות גדולות של חלב וקלציום ביקרבונט.
• תרופות:
  • תיאזידים – מגבירים ספיגת סידן בכליות.
  • ליתיום – מפריע לפעולת הקולטן לסידן ובכך מחקה FHH.
  • הרעלת אלומיניום.

יתר פעילות ראשוני של יותרת בלוטת התריס – חלוקה

• 87% - אדנומה בודדת.
• 8% - היפרפלזיה ראשונית (Primary hyperplasia): כל 4 הבלוטות מעורבות בשל גירוי מתמיד כדוגמת חסר סידן (Hypocalcemia) כרוני (באי ספיקת כליות או בחוסר תזונתי של סידן).
• 4% - אדנומות מרובות: חלק על רקע תסמונות MEN-I או MEN-IIa (לרוב שתי אדנומות).
• 1% - קרצינומה: מאופיין בעודף קיצוני של סידן בדם ובניתוח נמצאת בלוטה קשה,בלתי סדירה למראה, לבנה או נדבקת לאיברים סמוכים.

קליניקה

תסמינים וסימנים של יתר סידן בדם

• כליות:
  • עודף שתן (Polyuria) ושתיית יתר (Polydipsia) – באופן משני להפרעה לפעולת ADH. כתוצאה מכך קיימת סכנת התייבשות.
  • אבנים בכליות (Nephrolithiasis) או שקיעת סידן בכליות (Nephrocalcinosis) – עד כדי הגעה לאי ספיקת כליות.
• מערכת העיכול:
  • עצירות, הקאות – בשל תנועתיות מופחתת של מערכת העיכול.
  • כיבים פפטיים – על רקע השפעת סידן על הפרשת גסטרין.
  • דלקת לבלב (Pancreatitis) – יתכן ומשני לחסימת דרכי לבלב ע"י אבני סידן.
  • נטייה מוגברת לאבנים בדרכי המרה.
• לב:
  • האטה בקצב הלב (ברדיקרדיה).
  • קיצור מקטע QT.
  • חסם עלייתי חדרי AV block - עד כדי הגעה לדום לב במקרים הקשים.
• שרירים:
  • חולשת שרירים
• נוירולוגי:
  • מצב רוח ירוד, דיכאון, הפרעות חשיבה, שינויי אישיות
  • אובדן הכרה
  • מוות מוחי
• מערכת השלד והשרירים (סימנים אלו קיימים רק באתיולוגיות הפוגעות בשלד ואינם נובעים מיתר סידן בדם לכשעצמו):
  • דלדול עצם (Osteoporosis)
  • כאבי עצמות ושרירים
  • Osteitis fibrosa cystica (או בשם אחר: Brown tumor) – גידול הקיים רק ביתר פעילות בלוטת יותרת התריס.
• אחרים
  • שיגדון (Gout) או שיגדון מדומה (Pseudogout)
  • יתר לחץ דם

אבחנה

חלק גדול מן החולים הינם ללא תסמינים ולכן האבחנה היא במקרים רבים ע"י בדיקות סקר (ע"י מציאת רמות גבוהות של סידן או של PTH). במרבית המקרים המצב מלווה ברמות אשלגן נמוכות בשל פינוי כלייתי מוגבר.

החשד צריך להיות גבוה בחולים עם יתר סידן בדם ותסמינים של אבנים בכליות, יתר לחץ דם, כיב פפטי, שיגדון או דלקת לבלב. בחלק מהחולים ניתן לראות עקשת kyphosis והתאלות Clubbing.

ממצאים מעבדתיים

• רמת סידן בדם – יש צורך ב-3 מדידות עוקבות מעל 10.5 מ"ג אחוז לשם אבחנה (בשל תנודות ברמת הסידן).
• רמת PTH – בדיקה חשובה היות ורמות גבוהות מרמזות ליתר פעילות יותרת בלוטת התריס או FHH, בעוד שרמות נמוכות עד אפסיות קיימות ביתר האטיולוגיות ליתר סידן בדם.
• פוספט – נמוך רק ב-50% מחולי יתר פעילות בלוטת יותרת התריס.
• כלור – גבוה ב-40% מהחולים בשל הפרשת יתר של ביקרבונט באבובית המקורבת, מה שמגביר ספיגה מחדש של כלור עם נטייה לחמצת היפרכלורמית.
• מגנזיום – רמה נמוכה בחולי יתר פעילות יותרת בלוטת התריס בשל הפרשה מוגברת לשתן.
• עלייה באלקליין פוספטאזה (Alkaline phosphatase (ALP))– ב-10% מהחולים. יש לבדוק במקביל גמא-GT (GGT) לשלילת מחלת כבד.
• איסוף שתן ל-24 שעות – בדיקת ההפרשה היומית של סידן. טוב לאבחנת FHH שגם בו רמת PTH גבוהות.
• אלקטרופורזה של חלבוני סרום – לשלילת מיילומה נפוצה.
• תפקודי כליות – לשלילת יתר פעילות שניוני או שלישוני של יותרת בלוטת התריס.
• שקיעת דם – לשלילת מחלות גרנולומטוטיות וממאירויות.
• ספירת דם – לשלילת ממאירות המטולוגית.

מבחן דיכוי באמצעות הידרוקוטיזון

זהו מבחן אבחנתי לאתיולוגיה ליתר סידן בדם במסגרתו נותנים 150 מ"ג הידרוקורטיזון למשך 10 ימים. אם הגורם לעלייה ברמות הסידן הוא סרקואידוזיס, הרעלת ויטמין D, סרטן או מיילומה נפוצה, תהיה ירידה ברמות הסידן ואם ישנו יתר פעילות ראשוני של יותרת בלוטת התריס, לא תהיה ירידה ברמות הסידן.

בחינת השלד

ניתן לבצע בדיקת צפיפות עצם או צילומי רנטגן מכווני שלד היכולים לאתר אוסטאופניה (Osteopenia) או דלדול עצם במקרים רבים. שינויים קשים בדמות ספיגה תת-פריאוסטאלית (Subperiostal resorption) או Osteitis fibrosa cystica מתגלים ברנטגן רק במיעוט המקרים. בנוסף ניתן לבצע איסוף שתן ל-24 שעות לדאוקסיפירידינולין או אוסטאוקלצין.

הדמיית הבלוטה

• מיפוי SPECT עם טכנציום ססטמיבי – בדיקת הבחירה בבירור הראשוני, קיימת קליטה טובה של טכנציום ססטמיבי בבלוטת התריס וביותרת בלוטת התריס, אך הקליטה נשארת לאורך זמן ביותרת בלוטת התריס.
• US – מצריך מיומנות של הבודק. אינו מבדיל לעומת קשרית בבלוטת התריס.
• CT – בד"כ אינו חלק מהבירור הראשוני ומתבצע בעיקר לאחר שבניתוח לא נמצאה בלוטה חשודה או שלאחר הניתוח עם הסרת ממצא יש הופעה מחודשת של יתר סידן בדם.

גורמים הממסכים יתר סידן בדם בנוכחות יתר פעילות יותרת בלוטת התריס

מצב של יתר פעילות יותרת בלוטת התריס עם רמות תקינות של סידן בדם (Normocalcemic hyperparathyroidism) יכול להגרם כתוצאה מ:

• אי ספיקת כליות
• היפואלבומינמיה
• דלקת לבלב Pancreatitis
• חוסר ויטמין D
• חוסר מגנזיום
• עודף צריכה של פוספט

טיפול

הטיפול היעיל ביתר פעילות ראשוני של יותרת בלוטת התריס הינו כריתה של בלוטת פאראתירואיד. ברור כי ניתוח זה צריך להתבצע בכל החולים הסימפטומטיים, אך יש לבצעו גם בחולים אסימפטומטיים היות והוא מאריך חיים ומונע סיבוכים. הדבר חשוב בעיקר בחולים אסימפטומטיים שכבר מגלים סימנים של מחלה מתקדמת כדוגמת – יתר לחץ דם, ירידה בצפיפות העצם, אבני כלייה אסימפטומטיות ועוד.

הגישה הניתוחית

• אדנומה – הגישה כיום הינה של מיקרו-כירורגיה ע"י סימון הבלוטה בטכנציום ססטמיבי ושימוש במונה גייגר לאיתור המוקד הפעיל (וזאת לאחר שבמהלך הבירור האבחנתי כבר בוצע מיפוי ראשוני לאיתור האדנומה ומיקומה בעומק). במידה ולא מצליחים לאתר את האדנומה בניתוח יש למקם את הפתולוגיה ע"י שימוש ב-CT או US.
• היפרפלזיה/FHH/MEN – הגישה היא של כריתה תת-לחלקית (Subtotal parathyroidectomy) או מלאה (Total parathyroidectomy) עם השתלה עצמית של חלק מהרקמה מאחת הבלוטות שנכרתו בזרוע באיזור הגומץ הקוביטאלי (Cubital fossa). שאר הבלוטות שנכרתו נשמרות בהקפאה, למקרה הצורך במידה ומה שהושתל בחזרה לא מספיק.
• קרצינומה – כריתת הגידול, אונת בלוטת התריס מאותו הצד (האיפסילטרלית) כולל האיסטמוס, בלוטות לימפה איפסילטרליות.

במהלך הניתוח – מבצעים חתך רוחבי באזור המשוער (חתך ע"ש Kocher), מפרידים את השרירים ובלוטת התריס מהרקמות מסביב, מזהים את עצבי ה – Recurrent laryngeal ואת בלוטת יותרת בלוטת התריס החשודה. לעתים, מדובר בבלוטה חמישית אותה יש להסיר ולעתים, בעיקר כאשר ישנה זפקת Goiter)), הבלוטה נמצאת בתוך פרנכימת בלוטת התריס ואז אין מוצא אלא לבצע כריתה של אונת בלוטת התריס.

לאחר הניתוח רמות הסידן חוזרות לנורמה כעבור 48-24 שעות (ב – 95% מהמקרים). לאחר הניתוח ישנו קודם כל שיפור באבנים בכלייה, מחלות העצם והסימפטומים הנוירומוסקולרים. אי ספיקה כלייתית, יתר לחץ דם וסימפטומים פסיכיאטרים לעתים אינם משתפרים.

סיבוכי הניתוח

• דימום
• שיתוק של ה-Recurrent laryngeal nerve (חד או דו צדדי)
• ירידה חדה ברמת סידן בדם (היפוקלצמיה חדה) - בשל "עצמות רעבות" (Hungry bones) ואטרופיה זמנית של רקמת יותרת בלוטת תריס תקינה שעברה דיכוי ע"י הממצא הפתולוגי. מצב זה מתבטא בנימולים סביב הפה ובקצות האצבעות, כווצת (Tetany), שלשולים, הפרעות הולכה ופרכוסים. בבדיקה פיזיקלית ניתן להפיק 2 סימנים:
  1. סימן שווסטק (Chvostek sign) - הקשה על עצב הפנים (ה-Facial nerve) מתחת לזיגומה (באזור מוצאו מהגולגולת) גורם להתכווצות זווית הפה באותו צד. יכול להיות מופק בצורה חלשה גם בבריאים.
  2. סימן טרוסו (Trousseau’s sign) – חסימת הזרימה העורקית בזרוע באמצעות מד לחץ-דם למשך 3 דקות גורם להופעת ספאזם בכף היד (Carpal spasm).
     במקרים קשים כדוגמת פרכוסים או הפרעות הולכה יש לטפל ע"י הזלפת קלציום כלוריד לוריד או קלציום גלוקונאט. כמו כן, יש לתקן היפומגנזמיה במידת הצורך, בעיקר כאשר הזלפת סידן לוריד לא מביאה להתאוששות הרצויה. בחולים עם חסר סידן שאינו משמעותי ניתן לטפל בעזרת קלציום קרבונט במן דרך הפה.
• תת-פעילות כרוני של יותרת בלוטת התריס – בשל פגיעה קשה ברקמת יותרת בלוטת התריס מסיבות שונות.

במידה וישנו המשך של יתר פעילות יותרת בלוטת התריס לאחר הניתוח, יש לבדוק האם מדובר ב-FHH. כ-70%-80% מהאנשים הזקוקים לניתוח נוסף הם כאלה שבניתוח הראשון לא הוציאו להם את כל הבלוטות הנגועות. סיבוכי הניתוח הנוסף הם דומים אולם מתרחשים באחוזים גבוהים יותר כיוון שהרקמה היא מצולקת.

גישה לא ניתוחית

במקרים של יתר סידן בדם לפני ניתוח או בכאלו שלא יכולים לעבור ניתוח בטיפול ביתר סידן בדם, הטיפול כולל:

• מתן נוזלים מיטבי.
• הגבלה בצריכת סידן.
• תרופות – פוסיד, ביספוספונט, קלציטונין, אסטרוגנים.
• דיאליזה.
• הפסקת טיפול בתיאזידים וויטמין D, במידה וניתן.
• במקרי סרקואידוזיס, הרעלת ויטמין D וממאירות מפרישת PTHrP מטפלים בסטרואידים.

משבר יותרת בלוטת התריס (Hyperparathyroid crisis)

מצב חירום, בד"כ בקשישים, המתבטא בחולשת שרירים, בחילות, הקאות, סחרחורת ובלבול. במעבדה רואים יתר סידן חמור בדם (16-20 mg/dL) ואזותמיה. לפני הטיפול הכירורגי (שהוא הטיפול האולטימטיבי) יש להוריד את רמת הסידן מתחת ל-12. הטיפול הוא ע"י מתן סליין בקצב של 300-500 mL/H תוך מתן במקביל של פוסיד. הסכנה בטיפול זה היא גרימת היפוקלמיה והיפומגנזמיה ולכן יש לנטר רמות אשלגן ומגנזיום באופן קבוע. במידה והטיפול המשתן אינו יעיל יש לטפל בביספוספונאט, מיטרמיצין או קלציטונין.

פרוגנוזה

לאחר ניתוח לכריתת יותרת בלוטת המגן, אחוז החזרה הוא פחות מ-5%, זאת למעט ב MEN וב–Solitary hereditary.