חיסון לנגיף הפפילומה - Human papillomavirus vaccine

הדפס

חיסון לנגיף הפפילומה
Human papillomavirus vaccine
יוצר הערך	פרופ' אלי סומך, ד"ר מיכל שטיין וד"ר דיאנה טשר

נגיף הפפילומה האנושי ((Human papillomavirus (HPV) הוא הזיהום השכיח ביותר המועבר במגע מיני בעולם המערבי והמחולל הבלעדי לסרטן צוואר הרחם וליבלות באיברי המין. הזנים מסוג 16 ו-18 אחראים לכ-70% ממספר החולות בסרטן צוואר הרחם מסוג תאי קשקש ול-80% מהחולות באדנוקרצינומה של צוואר הרחם. הזנים 6 ו-11 גורמים ל 90% מהיבלות החרוטיות (Condyloma acuminata), לכמעט כל המקרים של יבלות חוזרות בדרכי הנשימה בילדות וכן לנגעים טרום ממאירים בדרגה נמוכה באברי המין.

הנגיף שכיח מאוד באוכלוסיה, כך שהסיכוי המצטבר של אישה להדבק בנגיף במשך החיים הינו כ-80%. על פי נתוני ארגון הבריאות העולמי, כ-300 מיליון איש בעולם נדבקים כל שנה ב-HPV, כ-490,000 נשים חולות בסרטן צוואר הרחם וכ-230,000 מתות בעטיו כל שנה. בנוסף עוד כ-40,000 נשים מפתחות סרטן העריה מדי שנה. בישראל 350-400 נשים מאובחנות כל שנה כסובלות מממאירות תוך אפיתליאלית בדרגה גבוהה ((CIN)‏ Cervical intraepithelial neoplasia III),‏ 160 מאובחנות כחולות בסרטן צוואר הרחם עם היארעות נמוכה יחסית של 5-6 ל-100,000, ו-70 נשים מתות כל שנה מסרטן צוואר הרחם, כלומר שיעור תמותה של 2.3 ל 100,000 הדומה לשיעור התמותה בארצות הברית ויוון, וגבוה מזה של אוסטרליה בה שיעור התמותה הינו 1.7 ל 100,000. כמו כן נרשמות כ-20,000 פניות בשנה בשל יבלות חרוטיות.

החיסונים ל-HPV מיוצרים באמצעות הנדסה גנטית והם "חלקיקים דמויי נגיף" המורכבים מהחלבון העיקרי של קופסית הנגיף, ללא החומר הגנטי שלו. בצורה זו החיסון גורם ליצירת נוגדנים המונעים את היצמדות הנגיף לתאים, אך אינו יכול לגרום להתמרה ממארת.

התרכיבים הקיימים בישראל

שני החיסונים הקיימים כיום הינם:

• החיסון הדו ערכי GSK) Cervarix): מכיל את האנטיגנים של הזנים 16 ו- 18 ואינו כולל את הזנים הגורמים ליבלות החרוטיות. בתרכיב ישנה תוספת מערכת אדג'ובנט חדשה הכוללת מלחי אלומיניום בתוספת (Monophosphoryl lipid A)‏ MPL. האדג'ובנט הזה אמור להשרות רמה גבוהה של נוגדנים לפרקי זמן ממושכים יותר. החיסון הדו ערכי נרשם לשימוש בארץ לבנות ולנשים בגילאים 10-45 למניעת סרטן צוואר הרחם מהזנים הכלולים בחיסון.
• החיסון הארבע ערכי, MSD) Gardasil): מכיל את האנטיגנים של הזנים 6, 11, 16 ו-18 יחד עם מלח אלומיניום המשמש כאדג'ובנט. החיסון רשום לבנות ונשים בגילאים 9-45 שנים וגם לבנים בגיל 9-26 שנים למניעת סרטן צוואר הרחם ויבלות חרוטיות מהזנים הכלולים בחיסון.

המחקרים הקליניים הוכיחו ששני החיסונים משרים תגובה חיסונית מצוינת, ויעילים ביותר במחוסנות. בשני החיסונים הודגמה הגנה טובה מאוד כנגד שינויים ממאירים בצוואר הרחם לאורך תקופת מעקב של שש שנים לפחות. שני החיסונים הראו הגנה, אם כי נמוכה יותר, כנגד זנים עם פוטנציאל סרטני אשר לא כלולים בחיסון, בעיקר זנים 45 ו-31. לחיסון הדו-ערכי יכולת גבוהה יותר ליצירת נוגדנים נגד הזנים הללו עם הגנה טובה יותר כנגד הזן 45, ואילו החיסון הארבע ערכי הדגים הגנה חלקית במניעת זיהום ונגעים טרום ממאירים, בעיקר כאלו הנגרמים עקב HPV מזן 31. על אף שהחיסונים יעילים במניעת זיהום כנגד הזנים של HPV שכלולים בהם, הם אינם משנים את התוצאות לגבי זיהום בזנים אלה אם התרחש לפני מתן החיסון.

האם אחד החיסונים יעיל יותא מהחיסון השני?

בשנתיים האחרונות התפרסמו מחקרי פאזה שלישית של שני החיסונים שכללו עשרות אלפי נשים, ונועדו לבדוק את יעילות החיסון (17,16,14). צריך לזכור כי קיים קושי רב להשוות את המחקרים, שכן במחקרים אלה השתתפו אוכלוסיות שונות. במחקרים של החיסון הארבע-ערכי נכללה רק 4% אוכלוסייה מהאזור של מזרח אסיה בעוד במחקרים של החיסון הדו-ערכי נכללו 34% מאותו אזור. עם הכניסה למחקר, נמצאו פי שניים נשים נושאות את נגיפי הפפילומה 16 ו-18 בקבוצה שנכללה במחקר החיסון הארבע-ערכי מאשר בחיסון הדו-ערכי. כמו כן, במחקרים של החיסון הארבע-ערכי, בקבוצת הביקורת, היו 34% יותר הופעות של CIN 2+ יחסית למחקר של החיסון הדו-ערכי. להבדל זה בתחלואה ובהיארעות של המחלה יש השפעה על חישובי היעילות של החיסונים, כך שהשוואות של מידת יעילות המחקרים אינה אפשרית.

הקניית תנגודת צולבת כנגד זני נגיף שאינם כלולים בחיסון

יצרנית החיסון הדו-ערכי הייתה הראשונה שהוכיחה כי החיסון שפיתחה גורם לייצור נוגדנים לא רק נגד הזנים HPV 16 ו-HPV 18, אלא גם נגד הזנים HPV‏45, 31 ו- 52 הגורמים לכ-10% מגידולי סרטן צוואר הרחם (13). טענה זו אושרה לאחרונה עם פרסום התוצאות הסופיות של מחקר הפאזה השלישית, המכונה מחקר PATRICIA‏ (14). ייתכן שהסיבה לכך היא שמהחלקיק דמוי נגיף (VLP) שהחיסון הדו-ערכי מכיל, נקטעו 35 חומצות אמינו בקצה ה-C. שינוי זה מאפשר היצמדות קרובה של החלקיק לאנטיגנים נוספים. התנגודת הצולבת (Cross Protection) נגד זנים אלה אינה מגיעה ל-100%. כמו כן, רמת ההגנה יורדת עם השנים. בינתיים, נמצא כי גם החיסון הארבע-ערכי מביא לתנגודת צולבת נגד חלק מהזנים הנוספים (15). חשוב לציין כי התנגודת ל-HPV 45 הגורם לכ-5% מהגידולים הממאירים בצוואר הרחם, משמעותית יותר בעקבות החיסון הדו ערכי, והתנגודת ל-HPV 31 גבוהה יותר אחרי מתן החיסון הארבע-ערכי. תנגודות צולבות אלה מסבירות מדוע החיסונים משיגים יעילות של יותר מ-70% לזמן ארוך נגד Cervical Intraepithelial Neoplasia 2-3 שהוא המצב הטרום-ממאיר, הנגרם על ידי כל זני הנגיף, אף שרק חצי מנגעים אלה נגרמים על ידי HPV 16 ו-HPV 18.

אופן ומועד מתן החיסון

ניתן להשתמש באחד משני החיסונים הקיימים בכפוף להתוויות שאושרו בעת רישום התכשירים:

• החיסון הארבע ערכי MSD) Gardasil) ניתן בזריקות לתוך השריר ב-3 מנות בזמן 0, 2 ו-6 חודשים.
• החיסון הדו ערכי GSK) Cervarix) ניתן בזריקות לתוך השריר ב-3 מנות לתוך השריר בזמן 0, 1 ו-6 חודשים.

איגוד רופאי הילדים בישראל המליץ על מתן חיסון שגרתי ל-HPV. הומלץ לחסן באחד משני החיסונים לקראת התחלת הפעילות המינית. בשלב זה אין נסיון בשילוב שני החיסונים הללו. החיסון כנגד נגיף HPV צפוי להכנס לתכנית החיסונים השגרתית וניתן לחסן כנגד הנגיף במקביל לחיסונים המומלצים האחרים. כיום ניתן לרכוש את החיסון באופן פרטי בקופות החולים במחיר מסובסד.

מכיוון שהחיסון ל-HPV אינו כולל את כל הזנים שעלולים לגרום לסרטן צוואר הרחם, יש להמשיך בביצוע ההמלצות האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה לבדיקות סקר לסרטן צוואר הרחם כגון משטח PAP בקרב נערות ונשים צעירות שחוסנו. מתן החיסון ל-HPV אינו מעודד התחלת פעילות מינית מוקדמת וכן אינו משנה את ההמלצות לגבי דרכי ההתגוננות כנגד מחלות המועברות במגע מיני.

יעילות בנשים מעבר לגיל 26

האם יש מקום לחסן נשים מעבר לגיל 26 (18)? הרי הידבקות בנגיפי הפפילומה, כמו במחלות אחרות המועברות במגע מיני, אופיינית למתבגרות ולצעירות. עם זאת, לאחרונה נמצא כי קיימת עלייה בשיעור ההידבקות בנגיפי הפפילומה בגילאי 40 ואילך, וייתכן שהסיבה לכך הוא שיעור הגירושין העולה במספר ארצות (19). אלא שהמחקרים הראשונים שבדקו את יעילות החיסון הארבע-ערכי נערכו בגילאים 9-26 שנים, ועל כן נרשם החיסון הארבע-ערכי לשימוש בטווח גילים זה. מחקרים עדכניים הוכיחו כי שני החיסונים יעילים גם אחרי גיל 26 (20). בינתיים, משרדי הבריאות בישראל ובמספר ארצות נוספות בעולם רשמו את החיסון הדו-ערכי למתן לנשים עד גיל 45, בעוד החיסון הארבע-ערכי רשום רק עד גיל 26. על כן, בטווח הגילים 27 עד 45 ניתן כיום לרשום בישראל את החיסון הדו-ערכי. על סמך מחקרים שהוצגו לפני כשנה, ניתן לצפות כי בקרוב יירשם גם החיסון הארבע-ערכי עד גיל 45.

תופעות לוואי

על פי נתוני המחקרים הקליניים, שני החיסונים נמצאו בטוחים ולא נצפה קשר לתופעות לוואי רציניות. לא נמצא קשר בין מתן החיסון הארבע ערכי לתגובות חמורות מהחיסון כגון תסמונת גיליאן ברה (Gullian Barre), היווצרות קרישים בכלי הדם ומוות מהחיסון.

התוויות נגד

אין הוראות נגד מיוחדות מלבד הוראות נגד כלליות למתן חיסונים

מצבים מיוחדים

ניתן לחסן ל-HPV גם בנסיבות המיוחדות הבאות:

1. כאשר יש תשובה לא תקינה או לא חד משמעית של משטח PAP.
2. נשים מיניקות.
3. במקרים של דיכוי מערכת החיסון עקב מחלה או משנית לתרופה, אך אז לא ניתן להבטיח יעילות מלאה של החיסון מאחר ועדיין אין מידע בספרות על כך.

אמצעי זהירות

מומלץ לא לחסן בזמן מחלת חום חדה. מכיוון שלמתבגרות יש נטייה להתעלף בזמן מתן חיסונים, רצוי להושיב או להשכיב את המתחסנת במשך 15 דקות לאחר מתן החיסון. החיסון ל-HPV אינו מומלץ לשימוש במהלך הריון, אך אין צורך בביצוע בדיקת הריון לפני התחלת סדרת החיסונים. אם במהלך קבלת החיסונים הנערה הרתה, יש לדחות את המשך מתן המנות הבאות עד לאחר ההיריון.

ביבליוגרפיה

1. Bosch F.X (ed). HPV vaccine and screening in the prevention of cervical cancer. Vaccine 2006; 24:sppl-262.
2. Menczer J, Liphshiz I, Barchana M. Incidence trends of gynecological malignancies in Israel. Bull Isr Soc Obstet Gynecology 2003;1:5-7.
3. Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002. Int J Cancer 2006;118:3030--44.
4. Koutsky LA,Ault KA, Wheeler CM & al. A controlled trail of a HPV type 16 vaccine. N Engle J Med 2002;347:1645-51.
5. Mao C, Koutsky LA, Ault KA & al. Efficacy of HPV-16 Vaccine to prevent CIN, a randomized Controlled trial. Obstet Gynecol 2006:6-27-8.
6. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM& al. Sustained efficacy up to 4-5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against HPV types 16 and 18:follow-up from a randomized control trail. The Lancet 2006;367(9518):1247-55.
7. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. FUTURE II Study Group. N Engl J Med. 2007 ;356(19):1915-27.
8. Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) MMWR. 2007; 56:1-2.
9. World Health Organization. HPV IARC monograph summary. Lancet Oncology 2005;6:204.
10. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in males. N Engl J Med. 2011;364:401-11.
11. McKeage K, Romanowski B. AS04-adjuvanted human papillomavirus (HPV) types 16 and 18 vaccine (Cervarix®): a review of its use in the prevention of premalignant cervical lesions and cervical cancer causally related to certain oncogenic HPV types. Drugs. 2011;71:465-88.
12. Labadie J. Postlicensure safety evaluation of human papilloma virus vaccines. Int J Risk Saf Med. 2011;23:103-12.

קישורים חיצוניים

• תדריך החיסונים של משרד הבריאות
• לקוח מתוך האתר: חיסונים - כל מה שחשוב לדעת

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' אלי סומך, ד"ר מיכל שטיין וד"ר דיאנה טשר, היחידה למחלות זיהומיות, בי"ח וולפסון