לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma

הדפס

לימפומה שאינה הודג'קין
Non-hodgkin lymphoma
Micrograph of mantle cell lymphoma, a type of non-Hodgkin lymphoma. Terminal ileum. H&E stain.
שמות נוספים	NHL
ICD-10	Chapter C 82.-Chapter C 85.
ICD-9	200 , 202
MeSH	D008228
יוצר הערך

אפידמיולוגיה ופתוגנזיס

לימפומה הינה קבוצת מחלות ממאירות של המערכת הלימפטית, הלימפומה השכיחה ביותר משתייכת לקבוצת הלימפומות של תאי B ונקראת לימפומה שאינה הודג'קין. לימפומה שאינה הודג'קין הינה בין מחלות הסרטן השכיחות, שכיחותה גבוהה יותר בגברים מאשר בנשים והיא הולכת ועולה עם הגיל.

שיעור ההיארעות ל-00,0001 תושבים בישראל הוערך בשנת 2006 כ-15. גורמי הסיכון כמעט ואינם ידועים מלבד מצבים של חסר חיסוני כמו פגמים מולדים, זיהום בנגיף HIV או טיפולים שמדכאים את מערכת החיסון כמו לאחר השתלות איברים. קיימות מספר עבודות המצביעות על קיום גורם משפחתי. תפקיד הנגיפים השונים בפתוגנזה של לימפומה עדיין נחקר בשלב זה, אך ישנם מספר הוכחות טובות לגבי החשיבות של 4 נגיפים: אפשטיין-בר, 1-HTLV, הרפס קפושי סרקומה (KSHV) והפטיטיס C. ישנם שינויים גנטיים השכיחים בלימפומות ומהווים גורם חשוב בהתפתחותה. טרנסלוקציות כרומוזומליות שכיחות הינם גורם חשוב בהתפתחות הלימפומה. איתור טרנסלוקציות אלה הינו כיום אמצעי מעשי ובעל חשיבות קלינית הן לאבחון מדויק והן לניטור התגובה לטיפול ובמיוחד לקביעת מחלה שארית מינימלית (MRD) והוכחת הפוגה מולקולרית. הבדיקות מבוססות כיום על בדיקה בשיטת FISH ובשיטת PCR.

סוגי המחלה

לימפומה שאינה הודגיקין מתבטאת בשתי צורות עיקריות:

• איטית - מהלך התקדמות איטי לאורך השנים.
• אגרסיבית - מהלך מהיר יותר.

לימפומה איטית (אינדולנטית)

הלימפומה האינדולנטית מאופיינת ע"י מהלך קליני ממושך והתלקחויות חוזרות. השכיחה ביותר מבין הלימפומות האינדולנטיות היא הלימפומה הפוליקולרית המהווה כ-22% מכלל הלימפומות שאינן הודג'קין. המחלה לרוב מתגלה באופן מקרי ללא ביטוי סימפטומטי, בשלב מפושט.

לימפומה אגרסיבית

הלימפומה השכיחה ביותר אשר מהווה כ-33% מכלל הלימפומות שאינן הודג'קין היא הלימפומה של תאים גדולים (Diffuse large B-cell). לימפומה זו הינה לרוב סימפטומטית בגילוי וכוללת מעורבות מחוץ לבלוטות הלימפה. כיום מחלה זו ניתנת לריפוי בקרוב ל-40% מהמקרים בזכות ההתקדמות המדעית בטיפול.

סיווג ודירוג (Classification and staging)

האבחנה של לימפומה תתבצע על סמך ביופסיה של בלוטת לימפה או רקמה נגועה ועיבוד פתולוגי (אימונו-היסטוכמותרפיה). כמו כן רצוי לבדוק את הרקמה בשיטות של ציטומטריה (FISH ,(Flow cytometry ו- PCR על מנת להגדיר את סוג הלימפומה המדויקת. הסיווג של ה- WHO מ- 2008 (2) מחלק את הלימפומות לפי תא המקור (B או T) ולפי מידת ההתמיינות לתאים צעירים בהתמיינות (Precursor cells) או לתאים בשלבי ההתמיינות מתקדמים יותר (Mature cells). רוב הלימפומות מקורם בתאי 80-85%) B). לאחר קביעת סוג הלימפומה מדרגים את מידת התפשטות המחלה (stage) לפי קריטריוני אן ארבור המפורטים בטבלה מסי 1.

קביעת שלב המחלה נעשה עפ"י סיפור המחלה, הבדיקה הגופנית, בדיקות מעבדה, ביופסית מח עצם וטומוגרפיה מחשבית כלל גופית (CT). בחולים רבים יש לבצע PET-CT כחלק מהדירוג האבחנתי.

לאחר קביעת הדירוג יש לקבוע את הדירוג הפרוגנוסטי של החולה. הדירוג בלימפומה אינדולנטית ייקבע לפי ה-4FLIPI כפי שמתואר בטבלה מסי 2, ואילו בלימפומה אגרסיבית הדירוג ייקבע על פי ה- IPI5 המתואר בטבלה מסי 3.

קביעת המדד הפרוגנוסטי היא בעלת חשיבות בתכנון הטיפול והתאמתו לדרגת הסיכון של החולה.

סוגי הטיפולים הקיימים

הגישה הטיפולית נקבעת לפי הסוג הפתולוגי ודירוג המחלה ובמיוחד אם מדובר במחלה ממוקמת (שלב I, II) או מפושטת (שלב III, IV). יש כמובן להתחשב בגיל החולה, בסיווג הפרוגנוסטי שלו ובמצב בריאותו הכללי. ישנם מספר דרכי טיפול אפשריות:

טיפול בקרינה (רדיותרפיה)

טיפול זה משמש בעיקר למחלה הממוקדת לאזור מסוים בגוף כגון מקרים בהם ישנה Bulky Lymphoma אשר גורמת ללחץ או סימפטומים מקומיים. באמצעות הקרנת הגידול בקרניים בעלות אנרגיה גבוהה (כגון קרני X או רדיואיזוטופים) ניתן להשמיד את התאים הסרטניים, תוך גרימת נזק מועט יחסית לתאים הבריאים. קרינה יכולה להינתן כטיפול יחיד או בשילוב עם כמותרפיה. במהלך הטיפול ניתנות מספר הקרנות במשך מספר ימים עד שבועות. תופעות הלוואי העיקריות של טיפול בקרינה כוללות: שינויים בעור (יובש, גרד, קילוף) ועייפות. ייתכנו תופעות לוואי נוספות כתלות באזור המוקרן.

טיפול כמותרפי

הכמותרפיה פוגעת בתהליכים החיוניים להישרדות והתרבות תאים בגוף, ולפיכך פוגעת בעיקר בתאים המתחלקים במהירות כדוגמת תאי הגידול הסרטני. הטיפול ניתן במספר מחזורים במרווחים של מספר שבועות. חלק מכמותרפיות ניתנות בעירוי לוריד וחלקן דרך הפה.

כמותרפיה ניתנת גם לפני ביצוע השתלת מח-עצם או תאי דם היקפי. הפרוטוקולים הנפוצים בלימפומה שאינה הודגיקין הם CHOP (ציקלופוספומיד, דוקסורוביצין, וינקריסטין ופרדניזון) או CVP (ציקלופוספומיד, וינקריסטין ופרדניזון). בקווים מתקדמים ישנו מבחר גדול יותר של פרוטוקולים.

מכיוון שהכמותרפיה אינה תוקפת את תאי הגידול באופן ממוקד היא עלולה לפגוע גם ברקמות בריאות, בעיקר כאלה בהן התאים מתחלקים במהירות יחסית, כדוגמת מח-העצם או תאי דופן המעי.

תופעות הלוואי העיקריות של הכימותרפיות השונות כוללות: בחילות, הקאות, עצירות/ שלשולים, ירידה בתאבון, נשירת שיער, עייפות, וירידה במספר התאים הלבנים, התאים האדומים או הטסיות בדם, שעלולה לחשוף את המטופל לזיהומים ולגרום לאנמיה ודימומים. בנוסף, קיימות תופעות לוואי האופייניות לסוגים ספציפיים של כימותרפיות. במהלך הכמותרפיה ניתנות תרופות מיוחדות אשר מונעות או מקלות על תופעות הלוואי של הטיפול.

טיפול בהשתלת מח עצם

בחולים עם תורם מח עצם תואם ניתן לשקול השתלת מח עצם אלוגנאית בשיטה הקרויה non myeloablative שכן קיים מצב של תקיפת תאי הלימפומה ע׳׳י השתל, אותו ניתן לרתום לחיסול תאי הלימפומה. לעומת זאת המקום והתזמון של השתלה עצמית אינו ברור עד היום ולרוב אינו מקובל בקו טיפולי ראשון.

טיפולים ממוקדים - תרופות ביולוגיות (Targeted Therapy)

התרופות הביולוגיות המתקדמות שנכנסו לשימוש בטיפול בגידולים המטולוגיים בעשור האחרון כגון מבטרה הביאו לפריצת דרך משמעותית בטיפול במחלה. יתרונן של תרופות אלה, המבוססות על נוגדן כנגד לימפוציטים הנו שהן מזהות את התאים הממאירים ומשמידות אותם באופן ממוקד, תוך פגיעה מינימאלית ברקמות הבריאות. התרופות הביולוגיות ניתנות בדרך כלל בשילוב עם כמותרפיה, ומביאות לשיפור יעילות הטיפול תוך שמירה על סבילות טובה ומיעוט תופעות לוואי כתלות בטיפול הספציפי.

מבטרה® (MabThera® (Rituximab בטיפול בלימפומות

מנגנון פעולה

מבטרה הינה תרופה ממוקדת מטרה השייכת לקבוצה של תרופות הנקראות נוגדנים חד-שבטיים. היא ניתנת כטיפול יחידני או בשילוב עם כמותרפיה. תאי B הינם סוג של תאי לימפה, שעל שטח פניהם מצוי ה- CD20. המבטרה נקשרת לחלבון זה המהווה סמן ספציפי על התא הממאיר. תאים אלו מתרבים בצורה בלתי נשלטת ומהווים מטרה לטיפול במבטרה. לאחר ההיקשרות מבטרה מגייסת מנגנוני הגנה טבעיים של הגוף, אשר משמידים את התאים הממאירים המסומנים בעזרת מערכת המשלים, מערכת ההגנה התאית ומנגנונים תוך תאים. בנוסף לתהליכים אלו מבטרה גם מעלה את רגישות התאים למתן הכמותרפיה6.

מנגנון הפעולה של מבטרה

לימפומה איטית (אינדולנטית)

במשך שנים רבות היה מקובל לטפל בלימפומות האינדולנטיות ע"י חומרים מאלקלים דוגמת כלורמבוציל, הניתנים בכדורים דרך הפה. טיפולים אלה השיגו תגובה זמנית ללא הארכת חיים או ריפוי. לפני יותר מעשור נוספו תרופות יעילות יותר בלימפומה אינדולנטית כגון האנלוגים הפורינים (בעיקר פלודרבין) וכן הנוגדן אנטי CD20 - מבטרה.

בעקבות מספר רב של מחקרים אשר הראו הארכת חיים בעזרת טיפול משולב של מבטרה עם כמותרפיה הפך טיפול זה לסטנדרט הטיפולי כיום. טיפול זה מאפשר השגת שיעור גבוה של הפוגה מלאה והפוגה מולקולרית, הארכת משך הזמן עד התקדמות המחלה והארכת תוחלת חיי החולים8.

מחקרו של מרקוס7 בדק את הוספת מבטרה לפרוטוקול CVP בחולי לימפומה פוליקולרית. התוצאות הראו כי חולים שטופלו במבטרה עם כמותרפיה זכו להארכת חיים משמעותית ומובהקת (83% הישרדות לעומת 77% לאחר 4.5 שנים). הארכת ההישרדות החציונית באמצעות הוספת מבטרה למשלבים כמותרפייים מקובלים שונים הודגמה במחקרים נוספים המפורטים בטבלה 4.

בשנים האחרונות נמצא שהמשך מתן מבטרה לחולי לימפומה פוליקולרית כטיפול משמר (maintenance) לאחר השגת הפוגה מאריך את משך הזמן ללא התקדמות המחלה (PFS) הן בחולים בקו טיפול ראשון והן בחולים בקו מתקדם. במחקר 8PRIMAL, אשר בדק את יעילות מתן מבטרה כטיפול משמר מידי חודשיים למשך שנתיים למטופלים שהגיבו לטיפול אינדוקציה בקו ראשון, נמצא כי לאחר שלוש שנות מעקב המחלה לא התקדמה אצל 75% מהמטופלים שקיבלו מבטרה לעומת 58% מהמטופלים שהיו במעקב בלבד. עיכוב התקדמות המחלה דוחה את הצורך בטיפול כמותרפי נוסף תוך שיפור איכות חיי המטופלים. במטה-אנליזה של תשעה מחקרים רנדומליים מבוקרים16 בה היו שותפים גם חוקרים ישראלים, הושוותה היעילות של מתן טיפול משמר עם מבטרה לאי מתן טיפול משמר בקרב מעל 2,500 חולי לימפומה פוליקולרית בקו ראשון או לאחר הישנות המחלה16. מהתוצאות עולה כי מתן טיפול מבטרה כטיפול משמר שיפר באופן מובהק את ההישרדות הכוללת של המטופלים, תוך הפחתת הסיכון לתמותה ב-24% (0.76 = HR).

גרף 1: הארכת הזמן החציוני עד התקדמות המחלה (PFS) בקרב חולי לימפומה אינדולנטית אשר קיבלו טיפול משמר במבטרה בקו ראשון:

לימפומה אגרסיבית

מתן המשלב הכימותרפי המקובל לטיפול בלימפומה אינדולנטית, CHOP, הביא לריפוי של כמחצית מהחולים בלבד9.

במספר מחקרי פאזה III שנערכו בקרב חולי DLBCL (טבלה 5) הוכח כי הוספת מבטרה לטיפול הכמותרפי הביאה לשיפור משמעותי ומובהק בשיעור הישרדות החולים בהשוואה לכמותרפיה לבד,

טבלה מס' 5: שיפור ההישרדות הכוללת עם מבטרה בלימפומה אגרסיבית

על בסיס תוצאות המחקרים הפך הטיפול המשולב של מבטרה וכמותרפיה לסטנדרט הטיפולי המקובל בעולם לחולי לימפומה אגרסיבית בקו ראשון, ללא תלות בגיל החולה או שלב המחלה.