קדחת ים תיכונית משפחתית - Familial mediterranean fever

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

קדחת ים תיכונית משפחתית
Familial Mediterranean Fever
שמות נוספים	FMF
ICD-10	Chapter E 85.0
ICD-9	277.31
MeSH	D010505
יוצר הערך	ד"ר מרינה מיכלסון, ד"ר דורית לב

קדחת ים תיכונית (Familial Mediterranean Fever, FMF) היא מחלה דלקתית תורשתית המאופיינת בהתקפים חוזרים של חום ו-Serositis. זוהי אחת המחלות השכיחות ביותר מקבוצת תסמונות החום המחזוריות (Periodic Fever Disorders). המחלה מועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית, והיא שכיחה ביוצאי עדות אגן הים התיכון, כולל יהודים, בעיקר יוצאי צפון אפריקה, טורקים, ערבים וארמנים (1). המחלה נגרמת בעקבות מוטציות בגן MEFV‏(3,2). טיפול קבוע בColchicine גורם להפסקת ההתקפים או לירידה ניכרת בחומרת המחלה ביותר מ-95% מהמקרים. הטיפול יעיל במניעת סיבוכים כלייתיים.

אפידמיולוגיה

המחלה שכיחה בעדות שונות מהאזור המזרחי של אגן הים התיכון, אצל יהודים בעיקר ממוצא לא אשכנזי, ארמנים, טורקים וערבים. המחלה נדירה בקבוצות אחרות אך תוארה גם אצל יוונים, איטלקים, קובנים ובלגים (20-18,5) ואף אצל יפנים (21).

שכיחות המחלה בקרב יהודים בישראל היא 1:250 עד 1:500. שכיחות הנשאות - 1:3-1:7 בקרב יהודים יוצאי צפון אפריקה, עירק ותורכיה, 1:7 בקרב הארמנים ו-1:11 בקרב יהודים אשכנזים (18). המחלה שכיחה בשני המינים. יש דיווחים בספרות על שכיחות מוגברת אצל זכרים (1).

אטיולוגיה ופתוגנזה

המחלה נגרמת ממוטציות סלף(Missense Mutations) בגן MEFV הממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 16 (16p13.3). גן זה מקודד חלבון הנקרא Pyrin או Marenostrin ‏(Mare Nostrum - הים שלנו) (22). החלבון מורכב מ-781 חומצות אמינו. הוא נמצא עם צינורונים (Microtubules) ואקטין (Actin) בציטופלזמה של התא, ומכיל 4 תחומים (Domains) ‏(24,23). זיהוי הגן והחלבון שאליו הוא מקודד בשנת 1997 הובילו להתקדמות משמעותית בחקר המחלה. החלבון משתתף בתהליכי ויסות אפופטוזיס, בתהליך דלקתי ובעיבוד ציטוקינים. הוא מתפקד כמדכא של דלקת בתאים פולימורפונוקלריים (23). תפקידו המרכזי הוא במערכת דלקתית בסיסית הנקראת Inflammasome. במערכת זאת מרכיבים שונים שבאינטראקציה גורמים לתהליך דלקתי ע"י הפעלת ציטוקינים דלקתיים Caspase1 Interleukin 1b) Il1b) ומפל NF Kappa B ‏(24). החלבון Pyrin מונע את האינטראקציה בין שני מרכיבים ASC‏ (Apoptosis-Associated Speck-Like Protein) ו-Caspase1 וכך מדכא עיבוד של Il1b ‏ (Interleukin 1b) ומדכא פעילות של NF Kappa B ‏(25,24,22). מוטציה בגן MEFV מובילה ליצירת חלבון לא תקין שגורם להתחלת התהליך הדלקתי שאין חזרה ממנו, דרך הפעלה של Interleukin 1b (תמונה 1). המחקרים האחרונים עוסקים במסלולים הפתוגניים המוכיחים את תפקידו של החלבון Pyrin במערכת החיסון המולדת ובמנגנון התהליך הדלקתי.

עד היום דווח בספרות על 152 מוטציות ושינוים פולימורפיים בגן MEFV‏(22).

רוב המוטציות נמצאות באקסון 2 או 10, אך יש דיווחים בספרות גם על מוטציות באקסונים 3, 5 ו-9 (26,23). לפחות 35 מוטציות מסוג סלף (Missense) נתגלו כגורמות למחלה. השכיחות ביניהן כוללות: E148Q ,M694V, M680I, V726A, K695R, R761H,E148V‏(26,23).

מאפיינים קליניים

קדחת ים תיכונית (FMF) מאופיינת באירועים חוזרים של חום, דלקת סטרילית של הצפק (Peritonitis), דלקת סטרילית של הצדר (Pleuritis) ודלקות מפרקים חוזרות. מערכות אחרות המעורבות במחלה כוללות עור, קרום הלב (Pericardium) ו-Tunica Vaginalis.

אצל מרבית החולים (כ-90%) ההתקף הראשון מופיע לפני גיל 20 שנה (1). ההתקפים מופיעים באופן פתאומי, נמשכים זמן קצר, מ-6 שעות עד 96 שעות, וחולפים באופן ספונטני. ההתקפים מתבטאים בחום גבוה, כאבים בלתי נסבלים, משביתים תפקוד יום-יומי וגורמים לסבל עד כדי ריתוק למיטה. בין ההתקפים החריפים והדרמטיים אין תסמינים כלל.

התקפי כאבי בטן הם השכיחים ביותר ומתרחשים בכ-95% מהחולים (5,4,1). מבחינה קלינית, הממצאים מתאימים לאבחנה של פריטוניטיס חריפה. עצירות במהלך ההתקפים היא טיפוסית, אולם שלשולים מופיעים ב-20%-120% מהחולים. צילום רנטגן עשוי להדגים רמות נוזל-גז חשודות לכרכת (Ileus). התסמינים הקליניים נמשכים 3-1 ימים וחולפים באופן ספונטני. תמונה קלינית דומה לבטן חריפה עלולה להוביל לפיום בטן (Laparotomy) וכריתת תוספתן. לאחר הניתוחים אין הטבה במצב וההתקפים חוזרים.

דלקת מפרקים היא תופעה נפוצה ב-FMF, ומוצאים אותה בכ-75% מהחולים, במיוחד ביהודים יוצאי צפון אפריקה וספרד. ב-16% מהחולים דלקת מפרקים מופיעה כסימפטום המייצג (6). שכיחות של דלקת מפרקים בטורקים, בערבים ובארמנים נמוכה משמעותית מזו שדווח אצל יהודים (9-7). התמונה הקלינית בדרך כלל מתבטאת בדלקת של מפרק גדול, בד"כ בודד (Mono-arthritis) בגפה תחתונה. ההתקפים מתאפיינים בחום גבוה מלווה באודם, נפיחות, כאב וחום מקומי של המפרק עם הגבלה בתנועה. מונוארתריטיס חריפה מופיעה בדרך כלל באופן פתאומי, אך יכולה לפרוץ בעקבות טראומה מינימלית. הסימנים נמשכים עד שבוע ימים וחולפים. ב-5% מהחולים דלקת המפרקים ממושכת, עד יותר מחודש ימים. בדרך כלל מדובר במעורבות של ברך, קרסול וירך ולעתים נדירות יש מעורבות של מפרק הלסת (Temporomandibular Joint). ברוב המקרים דלקת המפרקים חולפת באופן פתאומי ללא סיבוכים.

במקרים נדירים דלקת חריפה גורמת לפגיעה קשה ולנכות ואף להחלפת מפרק במיוחד כשמדובר במעורבות ירך (10). ארתריטיס מופיעה בדרך כלל אצל חולים צעירים שסובלים גם מכאבי שרירים ומפריחות מסוג שושנה (Erysipelas), אריתמה ודלקת דפנות כלי דם (Vasculitis)‏(5). חלק מהחולים הסובלים מ- Sacro Ileitis מאובחנים בהמשך כלוקים ב-Spondyloarthritis עם HLA-B27 שלילי (11).

התקפים חריפים של כאבי חזה וקשיי נשימה מלווים בחום גבוה בשל דלקת צדר (Pleuritis) חד-צדדי יכולים להופיע כסימן מבודד או עם כאבי בטן או כאבי מפרקים. דלקת קרום הלב (Pericarditis) מופיעה אצל 2.4% מהחולים. במקרים נדירים פריקרדיטיס חוזרת כתופעה יחידה יכולה לאפיין את מחלת FMF.

אחד הממצאים האופייניים ב-FMF היא "שושנה" (Erysipelas]] – Like Erythema]]) הממוקמת בגפה תחתונה, במיוחד באזור הקרסול או כף הרגל. הנגע לעתים קרובות מלווה חום ולפעמים עם דלקת מפרקים. התסמינים נמשכים עד 48 שעות.

מיאלגיה המערבת את שרירי השוק והירך, היא סימן שכיח במחלה ובדרך כלל מופיעה ללא חום. מיאלגיה המלווה בחום או מיאלגיה ממושכת עם חום (Protracted Febrile Myalgia) מתבטאת בדרך כלל בכאבי שרירים חזקים בשתי הגפיים התחתונות. פרדניזון במינון גבוה למשך 6 שבועות יכול לשפר את המצב (12).

טחול מוגדל מופיע אצל 30% מהחולים, בדרך כלל אינו קשור לעמילואידוזיס. דלקת אשכים(Acute Orchitis) תוארה במקרים נדירים. סוגים מסוימים של וסקוליטיס שכיחים יותר אצל חולי FMF כולל HSP‏ (Henoch Schonlein Purpura) ו-PAN‏ (Polyarteritis Nodosa)‏ (14,13). הסימנים הקליניים של מחלות אלה עשויים לחקות את אלה של FMF.

HSP היא אחת התופעות השכיחות המופיעה אצל ילדים עם FMF. האבחנה מתבססת על תסמינים קליניים שכוללים פורפורה עם התפלגות טיפוסית, דימום במערכת העיכול וגלומרולונפריטיס עם וסקוליטיס של רגישות יתר (Leukocytoclastic Vasculitis) ועם משקעי נוגדני IgA ‏ (IgA Immune Deposits) בביופסיית עור.

PAN מתאפיינת במחלה מתמשכת עם מעורבות של מערכת העצבים המרכזית והפריפרית, ואנאוריזמות בכלי דם כלייתים, כבד ומערכת העיכול. אצל חולי FMF ה-PAN מתאפיין במהלך קשה למרות טיפול אימונוסופרסיבי.

סיבוכים

הסיבוך הקשה וההרסני ביותר של FMF הוא עמילואידוזיס, הפוגע בדרך כלל בכליות ועלול לגרום לאי ספיקת כליות כרונית. העמילואיד הוא מסוג AA הטיפוסי לעמילואידוזיס משנית.

שכיחות העמילואידוזיס שונה בקבוצות האתניות השונות ובסוג המוטציה בגן MEFV‏(15). מצב הומוזיגוטי והטרוזיגוטי מורכב למוטציה M694V במיוחד אצל יהודים, ערבים וארמנים קשור למחלה קשה יותר ולנטייה לפתח עמילואידוזיס. בין כל הקבוצות מאגן הים התיכון, שכיחות העמילואידוזיס הגבוהה ביותר נמצאת אצל טורקים (12.9%)(5).

מחלת עמילואידוזיס מסוג AA אצל חולה עם היסטוריה משפחתית חיובית של FMF ללא סימנים קליניים של FMF, מאפיינת פנוטיפ FMF Type II. שכיחות הפנוטיפ השני יחסית נמוכה (17,16).

גלומרולונפריטיס מופיעה לעתים רחוקות אצל חולי FMF‏ (6). חלק מהחולים עם פרוטאינוריה קבועה וגלומרולונפריטיס יכולים להיות מאובחנים בטעות כעמילואידוזיס.

ההתאמה בין סוג המוטציות לקליניקה (Genotype-Phenotype Correlations)

זוהו מוטציות רבות בגן MEFV ופותחו מבחנים פשוטים וזולים לזיהוי המוטציות כדי לבסס את האבחנה הגנטית. מחקרים רבים מנסים למצוא קשר בין מוטציות מסוימות לתופעות קליניות (Genotype-Phenotype Correlations) וכן גורמי סיכון אחרים להתפתחות עמילואידוזיס משנית.

המוטציה השכיחה ביותר, M694V, אחראית ל-67%-20% מכל המקרים. בין החולים היהודים יוצאי צפון אפריקה מוטציה זאת אחראית על יותר מ-90% מהמקרים (27). שינוי זה גורם להחלפת חומצה אמינית מתיונין (Methionine) לואלין (Valine) בקודון 694. המוטציה M694V קשורה למהלך מחלה קשה יותר עם סיכון גבוה לעמילואידוזיס, בעיקר במצב הומוזיגוטי (28). עמילואידוזיס מופיעה בשכיחות נמוכה יותר אם מדובר במוטציות אחרות (29,28). אצל חולים הומוזיגוטים למוטציה M694V גיל הופעת הסימנים הראשונים מוקדם יותר, תדירות ההתקפים גבוהה ומעורבות מפרקים שכיחה יותר לעומת קבוצות אחרות(5).

מוטציה V726A אחראית ל-35%-7% מהמקרים בכל האוכלוסיות.

ככלל, חומרת המחלה, הביטויים הקליניים, עמילואידוזיס ותסמינים אחרים מושפעים על ידי אופי המוטציות בגן MEFV. עם זאת, בהתבסס על הבדלים בין המשפחות ובתוך המשפחה, יש גורמים גנטיים נוספים (מחוץ ללוקוס MEFV) ו/או גורמים סביבתיים המשפיעים על הביטוי הקליני. מחקרים מראים כי עמילואיד A בסרום, גנים הקשורים לנטייה לדלקת מפרקים ופקטורים נוספים יכולים לתפקד כגורמים שמשנים פנוטיפ(Modifiers) ‏(30,31).

אבחון

האבחנה של FMF מתבססת על קריטריונים קליניים, היסטוריה משפחתית, היעדר מחלות תסמונות תורשתיות מחזוריות אחרות ותגובה לטיפול בColchicine. כמו כן, בדיקות מעבדה בזמן התקפים שמצביעות על תהליך דלקתי: רמת לויקוציטים מוגברת, שקיעת דם מוחשת, CRP ‏ ( C-Reactive Protein) וממצאי דלקת חריפה אחרים (32). ההחלמה הספונטנית זמן קצר לאחר ההתקפים היא נקודה אבחנתית חשובה. בדיקת מוטציות בגן MEFV חשובה במקרים חשודים קלינית כדי להגדיר אבחנה. יש פרטים שהם הומוזיגוטים או הטרזיגוטים מורכבים (Compound Heterozygotes) ללא סימנים של המחלה. מצד שני, יש חולים עם תמונה קלינית של המחלה המגיבים היטב לColchicine , עם מוטציה באלל אחד של הגן ויש גם חולים ללא אף אחת מהמוטציות הנבדקות.

בשנים האחרונות חלה התקדמות בשיטות המעבדה המהירות לגילוי מוטציות בגן MEFV‏(34,33).

אבחנה מבדלת

תסמונות תורשתיות אחרות המתאפיינות בהתקפי חום מחזוריים (Hereditary Periodic Fevers) למעט FMF כוללות:

• TRAPS‏ (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome)
• HIDS‏ (Hyperimmunoglobulinemia D Syndrome)
• MWS‏ (Muckle–Wells Syndrome)
• FCU‏ (Familial Cold Urticaria)
• CINCA‏ (Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular Syndrome)
• PFAPA‏ (Periodic Fever-Adenopathy-Pharyngitis-Aphtosis)‏(37-35).

TRAPS

תסמונת שמועברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית, ונגרמת בעקבות מוטציות בגן TNFRS1A ‏(38). בעקבות המוטציה רמת הקולטן ל TNF ‏(Tumor necrosis factor) יורדת, ועקב כך נגרמים מאורעות חוזרים של דלקות בשל פעילות יתר של TNF-α. המחלה מתבטאת באיררעים חוזרים של חום ממושך, כאבי שרירים, כאבי פרקים, דלקת צפק סטרילית, פריחות בעור, דלקות עיניים חוזרות וסימנים נוספים. חלק מהחולים מפתחים עמילואידוזיס. המחלה יכולה להופיע בכל האוכלוסיות כולל עדות יוצאי אגן הים התיכון - יהודים בעיקר ספרדים, ארמנים, ערבים (39). המחלה מזכירה FMF, אולם ההתקפים הם ארוכים יותר ויכולים להימשך משבוע עד 3 שבועות. כאבי שרירים, בצקת סביב ארובת העין (Periorbital Edema) ופריחות בגוף אופייניים ל-TRAPS. טיפול בסטרואידים בתחילת הסימנים יכול לעצור את ההתקף. טיפול ממושך בחוסמי TNF ‏ כמו Enbrel ‏ (Etanercept) מונע עמילואידוזיס ומשפר את מהלך המחלה.

HIDS

היא תסמונת אוטוזומלית-רצסיבית המתאפיינת בהתקפים של כאבי בטן, חום, ארתריטיס ופריחות בגוף. המחלה נגרמת בשל מוטציות בגן MVK ושכיחה יותר באוכלוסיות יוצאי מערב אירופה (40). לרוב החולים רמת IgD גבוהה והפרשה מוגברת של MVA (Mevalonic Acid) בשתן. היעדר של פריטוניטיס, הגדלת בלוטות לימפה ופריחה בכל הגוף אופייניים לתסמונת HIDS ואינם אופייניים ל-FMF.

קבוצת התסמונות MWS, FCU ו-CINCA

נגרמת בעקבות מוטציות שונות בגן CIAS1 (Cold-Induced Autoinflammatory Syndrome)‏(41). כל המחלות מתאפיינות בהופעת אורטיקריה תקופתית. בתוך הקבוצה, מחלת CINCA היא חמורה ביותר, מופיעה בתקופה הנאונטלית ומתבטאת באורטיקריה ממושכת, מעורבות מפרקים קשה, חירשות, עיוורון ופיגור שכלי בהמשך. לרוב החולים סימנים דיסמורפיים ייחודיים.

מחלת MWS

אירועים חוזרים של ארתריטיס וחום מלווים באורטיקריה, המופיעים בדרך כלל בילדות. אצל חלק מהחולים יכולים להופיע עמילואדוזיס וחירשות כסיבוכים.

תסמונת FCU

מתאפיינת באירועים חוזרים של אורטיקריה בחשיפה לקור.

תסמונת PFAPA

מתבטאת בעליות חום חוזרות שנמשכות 2-1 ימים. הסימנים הייחודיים מתאפיינים בדלקת גרון סטרילית חוזרת (Tonsillitis) ו/או Pharyngitis, פצעים בפה, הגדלת בלוטות לימפה צוואריות ולעתים גם כאבי בטן (42). טיפול בסטרואידים בתחילת הסימפטומים בדרך כלל מפסיק את ההתקף.

לעתים קשה להבדיל בין התקפים של PFAPA לבין התקפים של FMF במיוחד באוכלוסיות מתאימות. במקרים אלה גילוי מוטציות בגן MEFV ו/אן מעקב עם ניסיון טיפולי בסטרואידים יכולים לסייע לאבחנה.

טיפול

בשנות ה-70 התגלה שקולחיצין במתן יום-יומי הוא טיפול יעיל במחלת FMF‏(43).

הטיפול מוביל להפסקת ההתקפים או להפחתה ניכרת בתדירותם וגם לירידה בחומרת המחלה (6). קולחיצין מניעתי במינון 2-1 מ"ג ליום מספק הפוגה מלאה או שיפור אצל כ-85% מהחולים, ועוצר או מבטל את הופעת העמילואידוזיס (44). חלק מהחולים מגיבים היטב למינון היומי, ואצל חלק מהחולים יש צורך בהעלאת המינון עד ארבע מנות ליום.

כ-10%-5% מהחולים אינם מגיבים לטיפול בקולחיצין. חוסר התגובה יכול להיות קשור לירידה בריכוז התרופה בתאים מונונוקליאריים עקב הפגם הגנטי אצל חולי FMF‏(45).

אצל חולים שלא מגיבים לטיפול פומי, תוספת טיפול דרך הווריד פעם בשבוע יכולה להפחית את התדירות ואת חומרת ההתקפים למעט בעיות במפרקים (6). חשוב להמשיך טיפול בקולחיצין בכל מקרה כדי למנוע סיבוכים כלייתיים. קולחיצין דרך הפה לטווח ארוך הוא טיפול בטוח יחסית. תופעות הלוואי השכיחות הן שלשולים וכאבי בטן במיוחד במינון גבוה. תופעות לוואי אחרות נדירות והן והפיכות בהורדת המינון. התופעות הנדירות כוללות לויקופניה, טרומבוציטופניה, נוירופתיה, פריחות, נשירת שיער והפרעה בתפקודי כבד.

תרופות אחרות נחקרו אצל חולים עמידים לטיפול בקולחיצין. בספרות יש דיווחים על יעילות הטיפול ב- Thalidomide(46) ותרופות מקבוצת Anticytokine Therapy: Recombinant Interleukin 1 Receptor Antagonist (Anakinra)‏(49,47) ו-Tumor Necrosis Factor Blockade-Etanercept‏(48).

סיכום

בשנים האחרונות המידע על מחלת FMF התקדם באופן משמעותי. כיום ידוע שזאת הפרעה גנטית המאופיינת במוטציות מסוג Missene בגן MEFV ובשל כך ייצור חלבון Pyrin פגום. חלבון Pyrin לקוי גורם לחוסר ויסות של Il1 Processing שגורם להתקפים של דלקות חוזרות של המשטחים הסרוטיים.

בדיקת מוטציות בגן MEFV יכולה לסייע באבחנת המחלה במיוחד במקרים הלא טיפוסיים.

לטיפול יום-יומי בקולחיצין חשיבות רבה במניעת ההתקפים החלשת חומרת ההתקפים ומניעת עמילואידוזיס. טיפולים חדשניים אנטי דלקתיים פותחו לאחרונה על בסיס מידע מולקולרי של מנגנון המחלה. מחקרים עתידיים יעזרו להבנה המדויקת של תפקידו של Pyrin, לזיהוי גורמים גנטיים וסביבתיים נוספים המעורבים בתהליך המחלה ומניעת עמילואידוזיס.

קישורים חיצוניים

• קדחת ים תיכונית (Familial Mediterranean Fever): מאבחון לטיפול, מדיקל מדיה
• למידע המיועד לציבור הרחב: אנציקלופדיה גנטית לייעוץ גנטי, מחלות גנטיות ובדיקות גנטיות בשפה העברית ובצורה המתאימה גם למידע עבור המשפחות: [1]
• מידע נוסף ומפורט לפי מוטציות, פרופ' מוטי שוחט

ביבליוגרפיה

1. Sohar E, Gafni J, Pras M, et al. Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med 1967;43:227–253
2. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familia Mediterranean fever.; The international FMF consortium. Cell 1997;90:797–807
3. A candidate gene for familial Mediterranean fever. 1997 The French FMF consortium. Nat Genet 17:25–31
4. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. The changing face of familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum 1996;26:612–627
5. Tunca M, Akar S, Onen F, et al. Familial Mediterranean fever (FMF) in Turkey: results of a nationwide multicenter study. Medicine (Baltimore) 2005;84:1–11
6. Onen F. Familial Mediterranean Fever. Rheumatol Int 2006;26:489–496
7. Rogers DB, Shohat M, Petersen GM, et al. Familial Mediterranean fever in Armenians: autosomal recessive inheritance with high gene frequency. Am J Med Genet 1989;34:168–172
8. Ozen S, Karaaslan Y, Ozdemir O, et al. 1998; Prevalence of juvenile chronic arthritis and familial Mediterranean fever in Turkey: a field study. J Rheumatol 25:2445–2449
9. Majeed HA, Rawashdeh M. The clinical patterns of arthritis in children with familial Mediterranean fever. QJM 1997;90:37–43
10. Sneh E, Pras M, Michaeli D, et al. Protracted arthritis in familial Mediterranean fever. Rheumatol Rehabil X 1997;16:102–106
11. Besbas N, Ozdemir S, Saatci I, et al. Sacroiliitis in familial Mediterranean fever: an unusual presentation in childhood. Turk J Pediatr 1999;41:387–390
12. Langevitz P, Zemer D, Livneh A, et al. Protracted febrile myalgia in patients with familial Mediterranean fever. J Rheumatol 1994;21:1708–1709
13. Gershoni-Baruch R, Broza Y, Brik R. Prevalence and significance of mutations in the familial Mediterranean fever gene in Henoch-Schonlein purpura. J Pediatr 2003;143:658–661
14. Ozen S, Ben-Chetrit E, Bakkaloglu A, et al. Polyarteritis nodosa in patients with familial Mediterranean fever (FMF): A concomitant disease or a feature of FMF? Semin Arthritis Rheum 2001;30:281–287
15. Mimouni A, Magal N, Stoffman N, et al. Familial Mediterranean fever: effects of genotype and ethnicity on inflammatory attacks and amyloidosis. Pediatrics 2000;105(5):70
16. Kutlay S, Yilmaz E, Koytak ES, et al. A case of familial Mediterranean fever with amyloidosis as the first manifestation. Am J Kidney Dis 2001;38:34
17. Melikoglu M, Ozdogan H, Korkmaz C, et al. A survey of phenotype II in familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 2000;59:910–913
18. Daniels M, Shohat T, Brenner-Ullman A, et al. Familial Mediterranean fever: high gene frequency among the non-Ashkenazic and Ashkenazic Jewish populations in Israel. Am J Med Genet 1995;55:311–314
19. Onen F, Sumer H, Turkay S, et al. Increased frequency of familial Mediterranean fever in Central Anatolia, Turkey. Clin Exp Rheumatol 2004;22:31–33
20. Rogers DB, Shohat M, Petersen GM, et al. Familial Mediterranean fever in Armenians: autosomal recessive inheritance with high gene frequency. Am J Med Genet 1989;34:168–172
21. Kawabata H, Murakami M, Nishikomori R, et al. Japanese case of familial Mediterranean fever with a MEFV gene mutation. Hokkaido Igaku Zasshi. 2009;84:419-422
22. Guz G, Kanbay M, Ozturk MA. Current perspectives on familial Mediterranean fever. Curr Opin Infect Dis 2009;22:309-315
23. Bhat A, Naguwa SM, Gershwin ME. Genetics and new treatment modalities for familial Mediterranean fever. Ann N Y Acad Sci. 2007;1110:201-208
24. Martinon F, Burns K, Tschopp J. The inflammasome: A molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol Cell 10:417–426
25. Srinivasula SM, Poyet JL, Razmara M, et al. The PYRIN-CARD protein ASC is an activating adaptor for caspase-1. J Biol Chem 2002;277:21119–21122
26. Touitou I, Lesage S, McDermott M, et al. Infevers: An evolving mutation

database for auto-inflammatory syndromes. Hum Mutat 2004;24:194–198

1. Shinar Y, Livneh A, Langevitz P, et al. Genotype-phenotype assessment of common genotypes among patients with familial Mediterranean fever. J Rheumatol 2000;27:1703–1707
2. Ben-Chetrit E, Backenroth R. Amyloidosis induced, end stage renal disease in patients with familial Mediterranean fever is highly associated with point mutations in the MEFV gene. Ann Rheum Dis 2001;60:146–149
3. Ben-Chetrit E. Familial Mediterranean fever (FMF) and renal AA amyloidosis--phenotype-genotype correlation, treatment and prognosis. J Nephrol 2003;16:431–434
4. Akar N, Hasipek M, Akar E, et al. Serum amyloid A1 and tumor necrosis factor-alpha alleles in Turkish familial Mediterranean fever patients with and without amyloidosis. Amyloid 2003;10:12–16
5. Yilmaz E, Balci B, Kutlay S, et al. Analysis of the modifying effects of SAA1, SAA2 and TNF-alpha gene polymorphisms on development of amyloidosis in FMF patients. Turk J Pediatr 2003;45:198–202
6. Gang N, Drenth JP, Langevitz P, et al. Activation of the cytokine network in familial Mediterranean fever. J Rheumatol 1999;26:890–897
7. Moutereau S, Narwa R, Matheron C, et al. An improved electronic microarray-based diagnostic assay for identification of MEFV mutations. Hum Mutat 2004;23:621–628
8. Delague V, Kriegshauser G, Oberkanins C, et al. Reverse hybridization vs. DNA sequencing in the molecular diagnosis of Familial Mediterranean fever. Genet Test 2004;8:65–68
9. Drenth JP, van der Meer JW. Hereditary periodic fever. NEJM 2001;345:1748–1757
10. Fietta P. Autoinflammatory diseases: the hereditary periodic fever syndromes. Acta Biomed 2004;75:92-99
11. Padeh S. Periodic fever syndromes. Pediatr Clin North Am 2005;52:577–609
12. Aksentijevich I, Galon J, Soares M, et al. The tumor-necrosis-factor receptor-associated periodic syndrome: new mutations in TNFRSF1A, ancestral origins, genotype–phenotype studies, and evidence for further genetic heterogeneity of periodic fevers. Am J Hum Genet 2001;69:301–314
13. Dodé C, André M, Bienvenu T, et al. The enlarging clinical, genetic, and population spectrum of tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Arthritis Rheum 2002;46: 2181-2188
14. Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, et al. Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-IgD and periodic fever syndrome. International Hyper-IgD Study Group. Nat Genet 1999;22:178–181
15. Goldfinger S. The inherited autoinflammatory syndrome: a decade of discovery. Trans Am Clin Climatol Assoc 2009;120:413-418
16. Feder HM, Salazar JC. A clinical review of 105 patients with PFAPA (a periodic fever syndrome). Acta Paediatr 2010;99:178-184
17. Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterranean fever. NEJM 1972;287:1302
18. Livneh A, Zemer D, Langevitz P, et al. Colchicine treatment of AA amyloidosis of familial Mediterranean fever. An analysis of factors affecting outcome. Arthritis Rheum 1994;37:1804–1811
19. Lidar M, Scherrmann JM, Shinar Y, et al. Colchicine nonresponsiveness in familial Mediterranean fever: clinical, genetic, pharmacokinetic, and socioeconomic characterization. Semin Arthritis Rheum 2004;33:273–282
20. Seyahi E, Ozdogan H, Masatlioglu S, et al. Successful treatment of familial Mediterranean fever attacks with thalidomide in a colchicine resistant patient. Clin Exp Rheumatol 2002;20:43–44
21. Roldan R, Ruiz AM, Miranda MD, et al. Anakinra: new therapeutic approach in children with Familial Mediterranean Fever resistant to colchicine. Joint Bone Spine 2008;504-505
22. Mor A, Pillinger MH, Kishimoto M, et al. Familial Mediterranean fever successfully treated with etanercept. J Clin Rheumatol 2007;13:38-40
23. Ozen S, Bilginer Y, Ayaz NA, et al. Anti-Interleukin 1 Treatment for Patients with Familial Mediterranean Fever Resistant to Colchicine 2010. J Rheumatol 15. (Epub ahead of print)

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מרינה מיכלסון, המכון לגנטיקה קלינית, מרפאה מטבולית-גנטית-נוירולוגית, המרכז הרפואי ע"ש אדית וולפסון, חולון; ד"ר דורית לב, מנהלת המכון לגנטיקה רפואית ומנהלת שותפה, מרפאה מטבולית-גנטית-נירולוגית, המרכז הרפואי ע"ש אדית וולפסון, חולון

פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, פברואר 2011, גיליון 75, מדיקל מדיה