כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק דלקת נגיפית מסוג C - טיפול במעכבי פרוטאז נגיפי Hepatitis C infection - treatment with NS3/4A protease inhibitors - NS3/4A
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| דלקת נגיפית מסוג C - טיפולים תרופתיים חדשים | ||
|---|---|---|
| Hepatitis C infection - new medical treatments | ||
| יוצר הערך | ד"ר יורם מנחם וד"ר אורן שיבולת | |
נגיף דלקת כבד מסוג C (HCV) גורם למחלת כבד כרונית, כולל שחמת הכבד וסרטן ראשוני של הכבד [1][2]. ההערכה היא, שישנם כ-130-180 מיליון חולים הנגועים בנגיף ברחבי העולם. רוב המקרים של הזיהום הכרוני הם א-תסמיניים, כך שהאבחנה נעשית במקרים רבים בשלבי דלקת כבד מתקדמת, שחמת או סיבוך כגון סרטן כבד ראשוני. לנגיף מספר תתי-סוגים הנקראים גנוטיפים. הגנוטיפ השכיח בעולם המערבי, כולל בישראל, הוא גנוטיפ 1. הטיפול המקובל עד כה לגנוטיפ זה הינו שילוב של פגאינטרפרון אלפא-2 (A או B) וריבווירין, שילוב שאחוזי ההצלחה שלו בהכחדת הנגיף היו פחות מ-50%.
לאחרונה פותחו תרופות אנטי-וירליות חדשות להפטיטיס C, אשר פועלות במנגנון-פעולה שונה מאלו הקיימות כיום, ובמשלב טיפולי בהן מצליח להעלות מאד את שיעור הכחדת הנגיף.
נגיף ה-HCV
נגיף ההפטיטיס C הוא נגיף RNA ממשפחת ה-Flaviviridae. מחזור הרפליקציה שלו מתחיל בכניסתו אל תא הכבד (ההפטוציט), כאשר תהליך השעתוק והתרגום יוצר חלבון המבוקע ע"י פרוטיאזות ל-10 חלבונים שונים. חלק מהחלבונים שנוצרים הינם מרכיבים חשובים במבנה הנגיפי (חלבוני E1, E2), וישנם חלבונים נוספים שאינם קשורים למבנה (nonstructural, NS).
שתי התרופות שאושרו עד כה לשימוש כנגד הפטיטיס C מנצלות את הידע שנצבר אודות המבנה הנגיפי, ומעכבות את הפרוטיאזה NS3/4A. הן הראשונות מבין קבוצה גדולה של תרופות הנקראות תרופות אנטי-נגיפיות ישירות– DAAs=Direct Acting Antiviral drugs. התרופות החדשות פעילות נגד נגיף מגנוטיפ 1 בלבד.
טלפרוויר (Incivo)
התרופה הינה מעכב חזק של הפרוטיאז הנגיפי NS3/4A. השימוש בטלפרוויר מתבסס על מספר מחקרים חשובים. מחקר ADVANCE היה מחקר פאזה III לטיפול החולים שלא טופלו בעבר (נאיביים) מגנוטיפ 1[3][4]. המחקר היה כפול-סמיות ואקראי עם קבוצת ביקורת אינבו לטלפרוויר. במחקר היו 3 זרועות, והוא בדק יעילות ובטיחות של טלפרוויר ב-2 קורסים טיפוליים, 8 ו-12 שבועות מול טיפול סטנדרטי, ואת מידת תופעות הלוואי והשפעתן על משך הטיפול. השתתפו 1088 חולים, לחמישית מהם הייתה דרגת פיברוזיס כבדית מתקדמת. הטיפול בזרועות הטלפרוויר היה במשלב עם פגאינטרפרון וריבווירין למשך 8 או 12 שבועות, והוא הושווה לטיפול הסטנדרטי. התגובה הרצויה, של ריפוי מהזיהום (SVR=Sustained Virological Response) הופיעה ב-75% מהמטופלים ב-12 השבועות עם טלפרוויר, 69% בטיפול הקצר יותר, לעומת 44% בטיפול הסטנדרטי ב-PR. שיעורי החזרה (relapse) היו 9% בזרועות הטלפרוויר לעומת 28% בטיפול הסטנדרטי. שיעור הפסקת הטיפול עקב תופעות לוואי (יידונו בהמשך) היה 10% בקבוצות הטלפרוויר ו-7% בקבוצת ה-PR.
מחקר REALIZE בדק חולי הפטיטיס C שנכשלו בטיפול-קודם ב-PR וטופלו בשנית, הפעם במשלב עם טלפרוויר [5]. למחקר היו 3 זרועות –טיפול משולש ל-12 שבועות עם PR וטלפרוויר, והשלמת PR ל-48 שבועות. משך דומה של טיפול אולם עם תקופת lead-in של 4 שבועות בטיפול ב-PR, וטיפול סטנדרטי ב-PR. תגובת SVR הופיעה ב-65% ממטופלי טלפרוויר וב-17% מקבוצת הביקורת. לטיפול בטלפרוויר היה יתרון בכל קבוצות החולים, כולל לקבוצה הקשה מכולן, של null responders. אפילו בקבוצה קשה-לטיפול זו, ה-SVR היה גבוה יחסית – 41% - לעומת 10% בטיפול הסטנדרטי ב-PR.
הטיפול בטלפרוויר צריך להינתן במשלב עם פגאינטרפרון וריבווירין, (פגאינטרפרון כזריקה חד-שבועית, ו-2 התרופות הפומיות במתן יום-יומי). המינון היומי של טלפרוויר הינו 750 מ"ג (2 טבליות של 375 מ"ג כל אחת) בכל 7-9 שעות ( 3 פעמים ליממה). התרופה צריכה להינתן עם מזון המכיל 20 גרם שומן. לעולם אין לתת טיפול בטלפרוויר בלבד, משום שטיפול כזה יוצר זנים עמידים של הנגיף באופן מהיר [6].
יש לבדוק נגיף בדם בשבועות 4 ו-12 לטיפול, ובמידה והעומס הנגיפי מעל 1000 יחב"ל/מ"ל, יש להפסיק את הטיפול. לעומת זאת, במידה ורמת הנגיף בדם תהיה שלילית בשבועות אלו (תגובת extended RVR), ומדובר בחולים נאיביים-לטיפול או relapsers מטיפול קודם, הרי שניתן לקצר את משך הטיפול ל-24 שבועות כטיפול משולש ועוד 12 שבועות בפגאינטרפרון-ריבווירין בלבד (סה"כ 36 שבועות במקום 48 כצפוי).
תופעות הלוואי העיקריות של טלפרוויר הן אנמיה (שמצטרפת ומגבירה את האנמיה הצפויה-ממילא בעקבות הטיפול בריבווירין) ופריחה. ניתן לטפל באנמיה ע"י הורדת מינון הריבווירין, מתן אריתרופואטין או מתן מנות-דם. הפריחה הינה קלה-בינונית ברוב המקרים (מערבת פחות מ-50% שטח גוף), ובמידה ומחמירה יש להפסיק את הטיפול בתרופה ולערב יעוץ ע"י רופא עור ואף אשפוז. ברוב המקרים הקלים-בינוניים ניתן להתגבר על הפריחה בעזרת סטרואידים מקומיים ואנטי-אלרגיים פומיים. (ראו בהמשך פיסקה הדנה בתופעות העוריות).
תגובות בינ-תרופתיות הינן משמעותיות ביותר עם טלפרוויר. התרופה הינה מעכבת של CYP3A4, ולכן מתן של תרופות התלויות באנזים זה צפוי לגרום לעליה או ירידה ברמתן ולתופעות לוואי. לדוגמה: סטטינים, אלפוזוסין, תכשירי ארגוט ועוד. מתן תרופות נוספות עשוי לגרום לתגובה בינתרופתית גם במנגנונים נוספים, כגון אתינילאסטרדיול (גלולה למניעת היריון).
בוצפרוויר (Victrelis)
דגלים אדומים
ביבליוגרפיה
- ↑ Levrero M. Viral hepatitis and liver cancer: the case of hepatitis C. Oncogene 2006; 25: 3834-47.
- ↑ Marcellin P, Asselah T, Boyer N. Fibrosis and disease progression in hepatitis C. Hepatology 2002; 36: s47-56.
- ↑ Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364: 2405-16.
- ↑ Kieffer TL, Bartels D, Sullivan J et al. Clinical virology results from telaprevir phase 3 study ADVANCE. AASLD meeting 2010, abstract LB-11.
- ↑ Zeuzem S, Andreone P, Pol S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: 2417-28.
- ↑ Liapakis AM, Jacobson I. Telaprevir user's guide. Liver International 2012; 32 (suppl 1): 17-26.
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר יורם מנחם - מנהל יחידת הכבד, ד"ר אורן שבולת - מומחה בגסטרואנטרולוגיה, מ"מ מנהל יחידת הכבד, היחידה למחלות כבד, המכון לגסטרואנטרולוגיה, המרכז הרפואי תל-אביב